Mitoxantrone accord 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon (verre) de 5 ml

Mitoxantrone accord 2 mg/ml est un médicament générique mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv à base de Mitoxantrone (10 mg/5 mL).
Mis en vente le 04/08/2015 par ACCORD HEALTHCARE FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Mitoxantrone

Excipients

• Sodium chlorure
• Sodium acétate
• Acétique acide (E260)
• Eau pour préparations injectables
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • antibiotiques cytotoxiques et apparentés

      • anthracyclines et apparentés

        • mitoxantrone

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 04/08/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer du sein métastatique
• Leucémie aiguë myéloïde
• Lymphome non hodgkinien
• Cancer de la prostate hormonorésistant avancé

Indications thérapeutiques

MITOXANTRONE ACCORD est indiqué pour le traitement du cancer du sein métastatique, du lymphome non hodgkinien et  de la leucémie aiguë non lymphoblastique chez l'adulte, seul, ou en combinaison avec d'autres agents antinéoplasiques.

MITOXANTRONE ACCORD est indiqué dans le traitement palliatif (diminution de la douleur) du cancer avancé de la prostate hormonorésistant, en association avec de faibles doses de corticostéroïdes si le traitement standard avec des analgésiques est inefficace ou inappropriée.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

·         Patients immunodéprimés.

·         Hypersensibilité à la mitoxantrone ou à l'un des excipients.

·          Allaitement(voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Ne pas utiliser par voie intrathécale ni par voie intra-artérielle.

 

Posologie et mode d'administration

Adultes et patients âgés

Cancer du sein métastatique, lymphome non hodgkinien:

Monothérapie: La dose initiale recommandée de mitoxantrone en monothérapie est de 14 mg/m², administrée en une dose intraveineuse unique. Cette dose complète peut être administrée 21 jours après l'administration précédente si les leucocytes et les plaquettes ont atteint un niveau acceptable. Chez les patients ayant une dépression médullaire, par exemple à la suite d'une chimiothérapie antérieure ou en cas de mauvais état de santé général, une dose de départ plus faible (12 mg/m² ou moins) est recommandée.

Les ajustements de doses et le calendrier des administrations suivantes doivent être déterminés sur la base de l'évaluation clinique, en fonction de la gravité et de la durée de la myelosuppression. La mitoxantrone ne doit pas être administrée aux patients dont le taux de neutrophiles est <1500/mm³ et/ou de plaquettes est < 25000/mm³.

Le tableau qui suit est un guide pour l'ajustement de la dose dans le traitement du cancer du sein avancé et du lymphome non-hodgkinien, par rapport au nadir hématologique (habituellement dix jours après l'administration).

Nadir après la dose précédente
Leucocytes* (par mm3)	Plaquettes* (par mm3)	Délai de récupération	Administration suivante après récupération hématologique
> 1 500	Et > 50 000	£ 21 jours	Après la récupération, administrer la même dose que la précédente.
> 1 500	Et > 50 000	> 21 jours	Attendre la récupération puis administrer la même dose que la précédente.
< 1 500	Ou < 50 000	Indéterminé	Réduire la dose précédente de 2 mg/m2 après récupération
< 1 000	Ou < 25 000	Indéterminé	Réduire la dose précédente de 4 mg/m2 après récupération

 

Traitement en combinaison: dans les cas de cancer du sein métastatique, l'association de la mitoxantrone avec d'autres agents cytotoxiques, y compris le cyclophosphamide et le 5-fluoro-uracile ou le méthotrexate et la mitomycine C, s'est avérée efficace. Pour plus d'informations sur les ajustements de dose et le mode d'administration, il convient de se référer à la littérature publiée.

A titre indicatif, en chimiothérapie lorsque la mitoxantrone est utilisée en association avec un autre myelosuppresseur, la dose de départ de la mitoxantrone doit être réduite de 2 à 4 mg/m² par rapport à la dose recommandée en monothérapie. Comme indiqué dans le tableau ci-dessus, l'administration suivante dépend de la sévérité et de la durée de la myélosuppression.

La leucémie aiguë non lymphoblastique (LANL):

Traitement en monothérapie des cas de récidive: la dose recommandée pour une induction de la rémission est de 12 mg/m² administrée en une dose intraveineuse unique par jour pendant 5 jours consécutifs (un total de 60 mg/m²). Dans les études cliniques avec une dose de 12 mg/m² par jour pendant 5 jours, les patients ayant obtenu une rémission complète l'ont l'eu à la suite du premier traitement d'induction.

Traitement en combinaison: la mitoxantrone est utilisée en combinaison pour le traitement de la LANL. L'expérience clinique a été obtenue majoritairement avec la mitoxantrone en combinaison avec la cytarabine. Cette combinaison a été utilisée avec succès pour le traitement initial des LANL ainsi que pour le traitement des récidives.

Un traitement d'induction efficace chez les patients non traités précédemment était composé de mitoxantrone 10-12 mg/m² en IV pendant 3 jours en combinaison avec la cytarabine 100 mg/m² en IV pendant 7 jours (en perfusion continue). Cela a été suivi par un second cycle d'induction et de consolidation à la discrétion du médecin traitant. Dans les études cliniques, la durée des cycles d'induction et de consolidation avec la mitoxantrone peut être réduite à 2 jours et celle de la cytarabine à 5 jours. Le régime de traitement ci-dessus doit également être ajusté par le médecin traitant en fonction des caractéristiques individuelles du patient.

L'efficacité de la mitoxantrone en combinaison avec l'étoposide a également été démontrée chez les patients ayant montré des signes de récidive ou réfractaires à la chimiothérapie conventionnelle de première ligne. L'utilisation de la mitoxantrone en combinaison avec l'étoposide, comme avec d'autres agents cytotoxiques, peut conduire à une plus grande myélosuppression qu'avec la mitoxantrone seule.

Les ajustements de dose doivent être effectués si nécessaire par le médecin traitant, en tenant compte de la toxicité, de la réponse et des caractéristiques individuelles du patient.

 

Cancer de la prostate hormono-réfractaire avancé:

Soulagement de la douleur dans le cancer de la prostate hormono-réfractaire: 12 mg/m² administré en perfusion intraveineuse courte à des intervalles de 21 jours en combinaison avec l'administration orale préalable de 10 mg de prednisone.

Le tableau ci-dessous est proposé comme guide pour l'ajustement de dose pour soulager la douleur du cancer de la prostate hormono-réfractaire.

Numération de la formule sanguine immédiatement avant la prochaine administration :

Leucocytes	Granulocytes	Plaquettes	Ajustement de la dose au cycle suivant:
> 3 x 109/l et	> 1,5 x 109/l et	> 150 x 109/l	Pas d'ajustement de dose
< 3 x 109/l ou	< 1,5 x 109/l ou	< 150 x 109/l	Retarder le cycle suivant d'une semaine jusqu'à un retour à la normale de la NFS

           

Numération de la formule sanguine au nadir (10-14 jours après l'administration

Granulocytes	Plaquettes	Ajustement de la dose au cycle suivant:
< 0,5 x 109/l et	< 50 x 109/l	Diminuer la dose de 2 mg/m²
> 1,0 x 109/l ou	> 100 x 109/l	Toxicité non hématologique minimale: augmenter la dose de 2 mg/m²

 

Insuffisance hépatique:

Un ajustement de la dose peut être nécessaire chez les patients ayant une fonction hépatique anormale. Il faut être prudent chez les patients présentant une maladie hépatique.

Insuffisance rénale:

Il convient d'être prudent chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Pour des informations sur les schémas posologiques spécifiques, se référer à la littérature publiée.

Enfants et adolescents

L'expérience du traitement par la mitoxantrone de la leucémie chez les enfants est limitée, aucune recommandation posologique ne peut actuellement être donnée pour cette population de patients.

Mode d'administration

Administration intraveineuse uniquement.

Le médicament doit être dilué avant utilisation (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.).

Il est essentiel d'éviter tout contact de la mitoxantrone avec la peau, les muqueuses ou les yeux.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et reprise dans une autre veine. La mitoxantrone à la propriété de ne pas former de cloques ce qui minimise le risque de réactions locales graves à la suite d'une extravasation. Voir rubrique Incompatibilités.

Solution à diluer pour perfusion, bleu foncé, pH compris entre 3,0 et 4,5 et osmolalité comprise entre 250 et 300 mOsmol/kg.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

La mitoxantrone est un médicament cytotoxique actif qui doit être utilisé sous la supervision d'un oncologue avec un accès à des installations adaptées au suivi des paramètres cliniques et biologiques pendant et après le traitement. Comme avec d'autres agents cytotoxiques, la prudence est requise lors de la manipulation de la mitoxantrone.

Pendant le traitement, une surveillance régulière des paramètres cliniques, hématologiques et biochimiques est nécessaire. Une numération de la formule sanguine complète doit être effectuée régulièrement au cours du traitement. Sur la base des valeurs obtenues, des ajustements de dose peut être nécessaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration.).

Il n'est pas indiqué d'administrer MITOXANTRONE ACCORD par voie sous-cutanée, intramusculaire, intrathécale ou intra-artérielle. Il n'y a pas d'expérience sur l'administration de la mitoxantrone par une voie autre que par la voie intraveineuse.

Des cas de neuropathie locale/régionale ont été rapportés, dont certains irréversibles, après une administration intra-artérielle.

MITOXANTRONE ACCORD ne doit pas être administré en injection intrathécale. Des cas de neuropathie et de neurotoxicité, à la fois centrale et périphérique, ont été rapportés après une administration intrathécale. Ces cas incluent des cas conduisant à un coma et à des conséquences neurologiques graves, à une paralysie avec un dysfonctionnement intestinal et vésical.

En cas de pancytopénie et d'infections graves des plaies, la prudence est recommandée si la mitoxantrone est utilisée.

Les infections doivent être traitées avant le début du traitement par mitoxantrone.

La mitoxantrone doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'une dépression médullaire ou dans un mauvais état général. Des numérations de la formule sanguine plus fréquentes sont recommandées, en accordant une attention particulière à la numération des neutrophiles. La myélosuppression peut être plus grave et durer plus longtemps chez les patients qui ont déjà subi une chimiothérapie ou une radiothérapie étendue ou chez les patients affaiblis.

Des cas de troubles cardiaques fonctionnels ont été décrits, notamment une insuffisance cardiaque congestive et une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. La plupart de ces troubles cardiaques sont survenus chez des patients qui avaient déjà été traités par des dérivés d'anthracycline, après une radiothérapie antérieure du médiastin ou du thorax, ou avec une affection cardiaque préexistante. Il est recommandé de traiter ce type de patients avec les doses et le schéma posologique complet de mitoxantrone. Chez ces patients, une plus grande prudence est de mise et des évaluations approfondies et régulières des fonctions cardiaques sont recommandées dès le début du traitement. Une attention particulière doit être exercée chez les patients qui ont déjà été traités avec une dose cumulative maximale d'anthracyclines (par exemple la doxorubicine et la daunorubicine).

Étant donné que l'expérience du traitement à long terme avec la mitoxantrone est actuellement limitée, il est recommandé d'effectuer des évaluations cardiaques pendant le traitement chez les patients recevant une dose cumulée de plus de 160 mg/m², même chez les patients sans facteur de risque identifiable.

Une surveillance attentive est recommandée lors du traitement de patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, d'un oedème, d'une ascite ou d'un épanchement pleural.

Il convient d'être prudent chez les patients ayant une insuffisance hépatique, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Teneur en sodium par injection:

10 mg / 5 ml: 0,739 mmol de sodium et 20 mg / 10 ml: 1,478 mmol de sodium.

Ces teneurs doivent être prises en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

Il convient d'informer les patients que la mitoxantrone peut provoquer une coloration bleu-vert des urines dans les 24 heures après l'administration.

Une décoloration bleue de la peau et des ongles a rarement été rapportée. Dans de très rares cas, une coloration bleue réversible de la sclérotique peut se produire.

Lors du traitement de la leucémie, une hyperuricémie peut survenir à la suite de la lyse rapide des cellules tumorales par la mitoxantrone. Il convient de surveiller les taux d'acide urique et d'initier un traitement pour réduire l'acide urique avant de commencer le traitement de la leucémie. Les infections systémiques doivent être traitées en même temps ou immédiatement avant le début de l'administration de la mitoxantrone.

La vaccination peut être inefficace si elle est administrée pendant le traitement par la mitoxantrone. Évitez la vaccination avec des vaccins à virus vivants.

Il convient d'informer les femmes en âge de procréer et leurs partenaires d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études pertinentes et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Les données issues des études précliniques (toxicité sur la reproduction, pouvoir mutagène et cancérogène (voir rubrique Données de sécurité précliniques)) indiquent un risque potentiel chez l'homme. Les études animales de tératogénicité sont insuffisantes et le risque potentiel chez l'homme est inconnu. La mitoxantrone ne doit pas être utilisée chez les patientes enceintes, en particulier au cours du premier trimestre de la grossesse. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse est déclarée  au cours du traitement, la patiente doit être informée sur le risque potentiel pour le foetus. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires doivent être avisés d'éviter une grossesse et d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

Fertilité

La mitoxantrone peut être génotoxique. Chez les hommes traités par mitoxantrone, il est donc conseillé d'utiliser une méthode de contraception pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après. En outre, il est souhaitable d'obtenir des conseils sur la congélation du sperme avant le traitement en raison de la possibilité d'infertilité irréversible à la suite du traitement avec de la mitoxantrone.

Allaitement

La mitoxantrone est excrétée dans le lait maternel, des concentrations importantes (18 ng/ml) ont été rapportées jusqu'à 28 jours après la dernière administration. En raison du risque potentiel d'effets secondaires graves chez le nourrisson, la mitoxantrone est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). L'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

L'allaitement est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'association de la mitoxantrone avec d'autres médicaments myélosuppresseurs est susceptible d'accroître la myélotoxicité de la mitoxantrone et/ou des médicaments administrés de façon concomitante.

La combinaison de la mitoxantrone avec des agents potentiellement cardiotoxiques (par exemple d'autres anthracyclines) augmente la toxicité cardiaque.

L'association d'inhibiteurs de la topoisomérase II, y compris la mitoxantrone, avec d'autres agents antinéoplasiques et/ou une radiothérapie, a été associée à l'apparition d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS) (voir également la rubrique Effets indésirables).

La vaccination peut être inefficace si elle est réalisée pendant le traitement par mitoxantrone.

 

Effets indésirables

Les fréquences sont déterminées comme suit:

Très fréquent (³ 1/10), fréquent (³  1/100 et <1/10), peu fréquent (³ 1/1000 et <1/100), rare (³1/10 000 et ≤ 1/1000), très rare (≤1 / 10 000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Plus de 10% des patients peuvent présenter des effets indésirables.

La myélosuppression est un effet indésirable limitant la dose de mitoxantrone.

La myélosuppression peut être plus prononcée et plus durable chez les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie.

Si la mitoxantrone est utilisée dans le cancer de la prostate hormono-résistant un certain nombre d'autres effets indésirables hématologiques peut se produire (voir le paragraphe « Affections hématologiques et du système lymphatique »).

En cas de cancer de la prostate hormono-résistant:

Dans une étude de phase II randomisée dans laquelle la dose de mitoxantrone était augmentée à partir d'un nombre de neutrophiles > 1000/mm³, une neutropénie de grade 4 (OMS) (ANC <500 / mm³) a été observée chez 54% des patients qui ont reçu de la mitoxantrone et une faible la dose de prednisone. La dose moyenne était de 12 mg/m² de mitoxantrone; 36 des 84 patients ont reçu plus de 12 mg/m² mitoxantrone.

Au cours d'une autre étude randomisée dans laquelle les patients ont été traités avec 14 mg/m² de mitoxantrone, une neutropénie de grade 4 a été observée chez 23% des patients qui ont reçu de la mitoxantrone et de l'hydrocortisone. Une fièvre et des infections neutropéniques ont été observées dans les deux études chez les patients traités par de la mitoxantrone et de l'hydrocortisone. Dans l'une des études, l'incidence des infections était de 17%, l'incidence de la fièvre sans infection était de 14%; dans l'autre étude des infections systémiques sont survenues dans 10% des cas, des infections des voies urinaires dans 9% des cas, des infections de la peau dans 5% des cas et de la fièvre dans 6% des cas. Dans ces études, une numération plaquettaire < 50 000 / m³ a été observée respectivement chez 4% et 3% des patients ayant reçu la mitoxantrone et des corticostéroïdes.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: neutropénie. Une augmentation de la dose due à une éruption hématologique autour du nadir (voir rubrique Posologie et mode d'administration) a conduit à une neutropénie de grade 4 chez 54% des patients. Une fièvre neutropénique est apparue chez 14% des patients. Myélosuppression, hypoplasie de la moelle osseuse. Leucopénie transitoire avec un nadir entre 10 à 13 jours après le traitement (sévère dans 6% des cas), anémie, granulocytopénie, numération leucocytaire anormale.

Fréquent: une thrombocytopénie (< 50x10⁹/L) est apparue chez 4% des patients.

Affections cardiaques:

Très fréquent: modifications transitoires de l'ECG après le traitement à long terme. Arythmies.

Fréquent: réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche asymptomatique (2,6% à une dose cumulée de 140 mg/m²), insuffisance cardiaque, douleurs de poitrine, insuffisance cardiaque congestive après traitement à long terme (2,6% à une dose cumulée de 140 mg/m²). Bradycardie sinusale.

La fonction cardiaque doit être surveillée chez les patients qui reçoivent une dose cumulative > 160 mg/m² de mitoxantrone.

Les patients qui reçoivent d'autres anthracyclines ou cardiotoxiques oncolytiques et/ou une irradiation médiastinale et qui souffrent également d'une maladie cardiovasculaire sous-jacente ont un risque plus élevé de problèmes cardiaques.

Des cas de cardiotoxicité post-commercialisation ont été observés suite au traitement par mitoxantrone à une dose cumulée de moins de 100 mg/m².

Inconnue: cardiomyopathie et infarctus du myocarde.

Affections oculaires

Peu fréquent: coloration bleue réversible de la sclérotique.

Inconnue: conjonctivite.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées et vomissements chez environ 50% des patients (sévères dans 1% des cas), stomatite, diarrhée, douleurs abdominales, constipation, mucite, altération du goût.

Peu fréquent: saignement gastro-intestinal.

Inconnue: pancréatite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: fièvre

Fréquent: fatigue, oedème.

Peu fréquent: réactions allergiques (par exemple exanthème, dyspnée, hypotension)

Inconnue: phlébite au site d'administration. Faiblesse.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: hépatotoxicité, élévation des enzymes hépatiques (ALAT)

Affections du système immunitaire

Inconnue: réactions anaphylactiques (y compris choc anaphylactique).

Infections et infestations

Très fréquent: infections, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires.

Fréquent: pneumonie, septicémie, rhinite

Inconnue: infections opportunistes

Lésions, intoxications et complications opératoires

Inconnue: ecchymose.

Un syndrome de lyse tumorale (caractérisée par l'hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie et hyperphosphatémie) a rarement été observé lors de chimiothérapies avec la mitoxantrone, à la fois en monothérapie et en combinaison.

Chez les patients atteints de leucémie, le profil d'effets secondaires est généralement comparable, bien que la fréquence et la gravité soient plus prononcées, en particulier pour les stomatites et les mucites.

Deux cas de mort subite ont été décrits chez des patients atteints de sclérose traités par mitoxantrone. On ne connait pas l'existence d'un lien de causalité avec l'utilisation de la mitoxantrone.

Investigations

Très rare: modifications du poids corporel.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Fréquent: anorexie (perte d'appétit).

Inconnue: hyperuricémie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Inconnue: leucémie aiguë

Les inhibiteurs de la topo-isomérase II, y compris la mitoxantrone, en combinaison avec d'autres agents antinéoplasiques et / ou radiothérapie peuvent être associé au développement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS) (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Affections du système nerveux

Fréquent: des effets neurologiques non spécifiques et secondaires ont été rapportés tels que : étourdissements, somnolence, névrite, convulsions et paresthésies légères. Maux de tête.

Affections psychiatriques

Peu fréquent: anxiété, confusion

Affections du rein et des voies urinaires:

Très fréquent: élévation de la concentration d'urée dans le sang

Fréquent: décoloration de l'urine dans les 24 heures suivant l'administration. Néphrotoxicité, élévation des taux de créatinine sérique et d'azote plasmatique.

Affections des organes reproducteurs et du sein

Fréquent: aménorrhée (peut durer un certain temps et ressembler à une ménopause précoce)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: rhinite

Peu fréquent: dyspnée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: alopécie de grade I-II chez environ 50% des patients (rarement sévère).

Peu fréquent: rash, érythème.

Rare: coloration bleue de la peau et des ongles.

Inconnue: anomalies des ongles (par ex. onycholyse, une dystrophie des ongles), des extravasations au niveau du site de perfusion ont été rapportées, ce qui peut conduire à un érythème, un gonflement, une douleur, une sensation de brûlure et / ou une décoloration bleue de la peau. L'extravasation peut conduire à une nécrose des tissus, à la suite de laquelle un débridement et une greffe de peau peuvent être nécessaires.

Affections vasculaires

Très fréquent: hémorragies.

Fréquent: hypotension.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Une toxicité hématopoïétique, gastro-intestinale, hépatique ou rénale peut se produire en fonction de la dose administrée et de la condition physique du patient.

Des cas exceptionnels de décès sont survenus suite à des leucopénies sévères avec infections chez des patients ayant accidentellement reçu en bolus en une injection unique des doses de mitoxantrone plus de 10 fois supérieures à la dose recommandée.

Il n'y a pas d'antidote spécifique à la mitoxantrone.

En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit être symptomatique et de soutien.

La liaison tissulaire de la mitoxantrone est importante et il est peu probable que l'effet thérapeutique ou la toxicité soit atténué par une dialyse péritonéale ou une hémodialyse.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En raison des effets secondaires possibles, la mitoxantrone peut influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

ANTHRACYCLINES ET APPARENTES, Code ATC: L01DB07

La mitoxantrone est un dérivé d'anthracènedione qui se lie à l'ADN nucléaire. Le mécanisme d'action exact n'a pas été entièrement élucidé. In vitro, son action cytotoxique s'exerce sur les cellules tant en phase de prolifération qu'en phase de repos, ce qui indique que la mitoxantrone n'est pas spécifique du cycle cellulaire.

La mitoxantrone peut être administrée conjointement avec un certain nombre d'autres agents cytostatiques et des glucocorticoïdes. Un effet accru sur la fonction de la moelle osseuse et la muqueuse gastro-intestinale a été observé, mais est de nature réversible. Ceci peut être évité par ajustement adéquate de la dose.

Aucun effet indésirable inattendu ou grave n'a été signalé suite à l'administration concomitante d'autres médicaments.

Les études pharmacocinétiques chez les patients recevant de la mitoxantrone par voie intraveineuse indiquent une cinétique plasmatique selon un modèle à 3 compartiments.

La liaison aux protéines plasmatiques de la mitoxantrone est de 78 %.

La mitoxantrone est excrétée par les reins et le système hépatobiliaire. Seulement 20 à 32% de la dose administrée a été excrétée dans les 5 premiers jours après l'administration (urine : 6-11%, matières fécales : 13-25%). 65% de la substance récupérée dans les urines était de la mitoxantrone inchangée, les 35% restants se composaient principalement de deux métabolites inactifs et de leurs glucuroconjugués. Les deux tiers environ étaient excrétés le premier jour.

L'élimination du médicament est lente avec une demi-vie moyenne de 12 jours (5-18 jours) et des concentrations tissulaires persistantes. Des estimations comparables de la demi-vie ont été observées chez des patients traités avec une dose unique de mitoxantrone tous les 21 jours et chez des patients traités par mitoxantrone pendant 5 jours consécutifs, tous les 21 jours.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Avant ouverture : 18 mois.

La stabilité physico-chimique du produit dilué a été démontrée durant une période de 7 jours à 15-25°C et 14 jours à 2-8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement sauf en cas d'ouverture/dilution réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

Flacon non ouvert et solution diluée :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments et ne doit être dilué que dans les diluants mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Mitoxantrone Accord 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être diluée dans au moins 50 ml de l'une des perfusions intraveineuses à écoulement libre suivantes: chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%.

La mitoxantrone ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments dans la même perfusion. Après dilution, la solution pour perfusion doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seules les solutions limpides pratiquement exemptes de particules visibles peuvent être utilisées.

Mitoxantrone Accord 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être diluée dans au moins 50 ml de l'une des perfusions intraveineuses à écoulement libre suivantes: chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%.

La mitoxantrone ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments dans la même perfusion.

Après dilution, la solution pour perfusion doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seules les solutions limpides pratiquement exemptes de particules visibles peuvent être utilisées.

Des précautions doivent être prises pour éviter tout contact de Mitoxantrone Accord avec la peau, les muqueuses ou les yeux. Le port de lunettes, gants et vêtements de protection est recommandé lors de la préparation et de l'administration. Mitoxantrone Accord peut tacher. Si la peau entre accidentellement en contact avec Mitoxantrone Accord, elle doit être rincée abondamment à l'eau tiède. Les techniques d'irrigation standard s'appliquent pour les yeux.

La procédure de nettoyage suivante est recommandée si la mitoxantrone est renversée sur l'équipement ou les surfaces environnantes. Préparer une solution à 50% d'eau de Javel concentrée (environ 10 à 13% de chlore actif) (toute marque reconnue contenant soit de l'hypochlorite de sodium soit du calcium est appropriée) dans l'eau. Tremper du tissu absorbant dans la solution d'eau de Javel et l'appliquer sur la zone exposée à la mitoxantrone. La zone est correctement nettoyée lorsque la couleur bleue a complètement disparu. Laver ensuite la zone avec de l'eau et essuyer/éponger la avec du tissu sec. Des vêtements de protection appropriés doivent être portés lors de la procédure de nettoyage. Tous les éléments contaminés par la mitoxantrone (par exemple seringues, aiguilles, tissus, etc.) doivent être traités comme les déchets toxiques et les lignes directrices appropriées doivent être respectées. L'incinération est recommandée. L'équipement de sécurité doit être respecté.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon de 5 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle) contenant 10 mg/5 ml de MITOXANTRONE ACCORD.

Boîtes de 1flacon.