Iclusig 15 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

Iclusig est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (30) à base de Ponatinib (15 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 01/07/2013 par ARIAD PHARMA au prix de 5 611,64€.

 

À propos

Principes actifs

• Ponatinib

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Lactose
• Cellulose microcristalline (E460)
• Carboxyméthylamidon
• Silice (E551)
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage du comprimé :
• Talc (E553b)
• Macrogol 4000
• Poly(alcool vinylique)
• Titane dioxyde (E171)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • ponatinib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 01/07/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Leucémie myéloïde chronique en phase chronique
• Leucémie myéloïde chronique en phase accélérée ou blastique
• Leucémie aiguë lymphoblastique à Chromosome Philadelphie

Indications thérapeutiques

Iclusig est indiqué chez les patients adultes atteints de

 

•   leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I

•   ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent une résistance au dasatinib; une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I.

 

Voir les rubriques Posologie et mode d'administration sur l'évaluation de l'état cardiovasculaire avant le début du traitement et Mises en garde et précautions d'emploi sur les situations pour lesquelles un traitement de remplacement peut être envisagé.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de leucémie. Si cela est indiqué sur le plan clinique, un support hématologique tel que la transfusion de plaquettes ainsi que des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés durant le traitement.

Avant l'initiation du traitement par ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardiovasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.

Posologie

La posologie initiale recommandée est de 45 mg de ponatinib une fois par jour. Pour la dose standard de 45 mg une fois par jour, un comprimé pelliculé de 45 mg est disponible. Le traitement doit se poursuivre tant qu'aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient.

La réponse des patients au traitement doit être surveillée conformément aux recommandations standards.

Envisager l'arrêt de ponatinib si une réponse hématologique complète n'est pas obtenue à 3 mois de traitement (90 jours).

Il est probable que le risque d'événements vasculaires occlusifs soit dose-dépendant. Les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations formelles sur une réduction de dose (en l'absence d'événements indésirables) chez les patients atteints de LMC en phase chronique (PC) qui ont obtenu une réponse cytogénétique majeure. Si une réduction de la posologie est envisagée, les facteurs suivants doivent être pris en compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice-risque du patient : risque cardiovasculaire, effets indésirables du traitement par ponatinib, délai d'obtention d'une réponse cytogénétique et taux de transcrits BCR-ABL (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée.

Prise en charge des toxicités :

Des ajustements de la posologie ou une interruption du traitement doivent être envisagés pour la prise en charge de la toxicité hématologique et extra-hématologique. En cas d'effets indésirables sévères, le traitement doit être suspendu.

Chez les patients dont les effets indésirables se sont résolus, le traitement par Iclusig peut être ré­introduit et une augmentation de la dose, jusqu'à la dose journalière utilisée avant la survenue de l'effet indésirable, peut être envisagée si cela est cliniquement indiqué.

Pour une dose de 30 mg ou de 15 mg une fois par jour, il existe des comprimés pelliculés à 15 mg ou 30 mg.

Myélosuppression

Les ajustements de la posologie en cas de neutropénie (PNN* < 1,0 x 10⁹/l) et de thrombocytopénie (plaquettes sanguines < 50 x 10⁹/l) non associées à la leucémie sont résumés dans le Tableau 1.

Tableau 1  Ajustements de la posologie en cas de myélosuppression

PNN* < 1,0 x 109/l ou plaquettes sanguines < 50 x 109/l	Première apparition : •   Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose initiale de     45 mg dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines     ≥ 75 x 109/l
Seconde apparition : •   Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg     dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l
Troisième apparition : •   Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg     dès que le PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines     ≥ 75 x 109/l
*PNN = Nombre absolu de Polynucléaires Neutrophiles

 

Occlusion vasculaire

En cas de suspicion d'un évènement occlusif artériel ou veineux chez un patient, le traitement par Iclusig doit être immédiatement interrompu. L'évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par Iclusig (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables) après la résolution de l'événement occlusif artériel ou veineux.

L'hypertension peut favoriser le risque d'événements thrombotiques artériels. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l'hypertension n'est pas contrôlée.

Pancréatite

Les modifications recommandées en cas de survenue d'effets indésirables affectant le pancréas sont résumées dans le Tableau 2.

Tableau 2  Ajustements de la posologie en cas de pancréatite et d'augmentation des taux de

            lipase/amylase

Pancréatite de grade 2 et/ou augmentation asymptomatique du taux de lipase/amylase	Continuer de prendre Iclusig à la même dose.
Augmentation asymptomatique du taux de lipase/amylase de grade 3 ou 4 (> 2,0 x LSN*) uniquement	Survenue avec 45 mg : • Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg   dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN) Survenue avec 30 mg : • Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg   dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 1,5 x LSN) Survenue avec 15 mg : • Envisager l'interruption définitive du traitement par Iclusig
Pancréatite de grade 3	Survenue avec 45 mg : • Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg   dès le retour à un grade < grade 2 Survenue avec 30 mg : • Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg   dès le retour à un grade < grade 2 Survenue avec 15 mg : • Envisager l'interruption définitive du traitement par Iclusig
Pancréatite de grade 4	Interrompre définitivement le traitement par Iclusig.
*LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d'analyses

 

Patients âgés

Sur les 449 patients ayant participé à l'étude clinique d'enregistrement d'Iclusig, 155 (35%) avaient ≥ 65 ans. Par comparaison aux patients < 65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles d'être affectés par des effets indésirables.

Insuffisants hépatiques

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants rénaux

L'excrétion rénale n'est pas une voie importante d'élimination du ponatinib. Iclusig n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine estimée est ≥ 50 ml/min devraient pouvoir recevoir Iclusig en toute sécurité sans avoir à en ajuster la dose. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, ou dont l'insuffisance rénale est terminale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Iclusig chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Avaler les comprimés entiers. Ne pas écraser ou dissoudre les comprimés. Prendre Iclusig au moment ou en dehors des repas.

Les patients devront être avertis de ne pas avaler la capsule de deshydratant située dans le flacon.

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe et rond, d'un diamètre de 6 mm environ et portant l'inscription gravée « A5 » sur une face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Effets indésirables importants

 

Myélosuppression

Iclusig est associé à des thrombocytopénies, neutropénies et anémies sévères (grade 3 ou 4 selon les Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI)). La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA) ou de LMC en phase blastique (LMC-PB)/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d'effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite, ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste généralement à suspendre temporairement l'administration d'Iclusig, ou à en réduire la dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Occlusion vasculaire

Des thromboses et des occlusions artérielles et veineuses, incluant infarctus du myocarde d'évolution fatale, accident vasculaire cérébral, occlusions vasculaires rétiniennes associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, sténose des grosses artères cérébrales, maladie vasculaire périphérique sévère, sténose de l'artère rénale (associée à une aggravation de l'hypertension artérielle, une hypertension labile ou une hypertension résistante) et nécessité d'instaurer en urgence des procédures de revascularisation, sont survenues chez des patients traités par Iclusig. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins.

Les évènements indésirables vasculaires occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie.

Il est probable que le risque d'événements vasculaires occlusifs soit dose-dépendant (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Dans l'essai de phase 2, des effets indésirables occlusifs artériels et veineux (graves et non graves) ont été observés chez 23% des patients (fréquence des effets apparus sous traitement). Certains patients ont présenté plus d'un événement. Des effets indésirables occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 9,6%, 7,3% et 6,9% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables occlusifs veineux (fréquence des effets apparus sous traitement) sont apparus chez 5,0% des patients.

 

Dans l'essai de phase 2, des effets indésirables occlusifs artériels et veineux graves ont été observés chez 18% des patients (fréquence des effets apparus sous traitement). Des effets indésirables occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 6,7%, 5,6% et 5,1% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables occlusifs veineux graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont apparus chez 4,5% des patients (voir rubrique Effets indésirables).

 

Iclusig ne doit pas être prescrit chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, de revascularisation ou d'accident vasculaire cérébral, à moins que le bénéfice attendu du traitement soit supérieur aux risques potentiels (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Chez ces patients, il convient d'envisager d'autres options de traitement avant l'instauration du traitement par le ponatinib.

 

Avant l'instauration du traitement par le ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardio-vasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.

 

Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d'une thromboembolie ou d'une occlusion vasculaire, et en présence d'une baisse de la vision ou d'un trouble de la vue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l'oeil) doit être pratiqué. Iclusig doit être immédiatement interrompu en cas d'occlusion vasculaire. L'évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par Iclusig (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

 

Hypertension

L'hypertension peut majorer le risque de survenue d'événements thrombotiques artériels, y compris une sténose de l'artère rénale. Au cours du traitement par Iclusig, la tension artérielle doit être surveillée et prise en charge lors de chaque consultation. L'hypertension doit être traitée jusqu'à normalisation. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l'hypertension n'est pas contrôlée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

En cas d'aggravation significative de l'hypertension artérielle, d'une hypertension labile ou d'une hypertension résistante, interrompre le traitement et envisager la recherche d'une sténose de l'artère rénale.

 

Une hypertension (notamment une crise hypertensive) est apparue en cours de traitement chez des patients traités par Iclusig. Les patients peuvent nécessiter une prise en charge en cas d'hypertension associée à une confusion, des céphalées, des douleurs thoraciques ou une dyspnée.

 

Insuffisance cardiaque congestive

Une insuffisance cardiaque grave et fatale ou une dysfonction ventriculaire gauche sont survenues chez des patients traités par Iclusig, incluant des événements liés à des événements vasculaires occlusifs antérieurs. Surveiller les patients afin de déceler d'éventuels signes ou symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque et traiter selon le tableau clinique, y compris en interrompant Iclusig. Envisager l'arrêt du ponatinib chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque grave (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

 

Pancréatite et lipase sérique

L'administration d'Iclusig a été associée à la survenue de pancréatites. La fréquence des pancréatites est plus élevée durant les deux premiers mois d'utilisation. Contrôler le taux de la lipase sérique toutes les 2 semaines durant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Il sera parfois nécessaire de suspendre ou de réduire la dose. Si l'augmentation du taux de la lipase sérique s'accompagne de symptômes abdominaux, il convient d'arrêter l'administration d'Iclusig et d'évaluer le patient pour détecter tout signe de pancréatite (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère devront être pris en charge de façon appropriée afin de diminuer le risque de pancréatite.

 

Hépatotoxicité

Iclusig peut provoquer une élévation des taux d'ALAT, d'ASAT, de bilirubine et de phosphatase alcaline. Des cas d'insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale) ont été observés. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant l'initiation de traitement et surveillés périodiquement si cela est indiqué sur le plan clinique.

 

Hémorragie

Des saignements et hémorragies graves, pouvant être fatales, sont survenus chez des patients traités par Iclusig. L'incidence des événements hémorragiques graves était supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+. Les hémorragies cérébrales et les hémorragies gastro-intestinales étaient les événements hémorragiques graves les plus fréquemment rapportés. La majorité des événements hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients atteints de thrombopénie de grade 3/4. En cas d'hémorragie grave ou sévère, interrompre Iclusig et évaluer la situation.

 

Interactions médicamenteuses

La prudence s'impose lors de l'utilisation concomitante d'Iclusig et d'inhibiteurs du CYP3A puissants et modérément puissants et d'inducteurs du CYP3A puissants et modérément puissants (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

L'usage concomitant du ponatinib avec des anticoagulants doit être évalué avec précaution chez les patients susceptibles de présenter un risque hémorragique (voir « Myélosuppression » et « Hémorragie »). Aucune étude formelle étudiant l'association du ponatinib avec les anticoagulants n'a été menée.

 

Allongement de l'intervalle QT

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par Iclusig a été évalué chez 39 patients leucémiques : aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Toutefois, aucune étude plus approfondie n'a été réalisée sur l'intervalle QT ; on ne peut donc pas exclure un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT.

 

Populations particulières

 

Insuffisants hépatiques

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisants rénaux

La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients présentant une clairance de la créatinine estimée < 50 ml/min ou en insuffisance rénale terminale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Lactose

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares, tels qu'une intolérance au galactose, une carence en lactase Lapp ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Alerte ANSM du 07/04/2016 :

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du VHB et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (ITK BCR-ABL). Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante ayant conduit à une transplantation hépatique ou d’issue fatale.

Les recommandations sont les suivantes :

• Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par un ITK BCR-ABL.

• Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients présentant une sérologie positive pour l’hépatite B (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez ceux dont la sérologie est devenue positive au cours du traitement.

• Les patients porteurs du VHB et traités par un ITK BCR-ABL doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement et plusieurs mois après son arrêt.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. On ne sait pas si le ponatinib modifie l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée.

Grossesse

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation d'Iclusig chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Iclusig ne doit être utilisé durant la grossesse uniquement lorsque cela est absolument nécessaire. S'il est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque auquel le foetus pourrait être exposé.

Allaitement

On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l'excrétion potentielle dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Iclusig.

Fécondité

L'effet d'Iclusig sur la fécondité masculine et féminine n'est pas connu.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Substances pouvant augmenter la concentration sérique du ponatinib

 

Inhibiteurs du CYP3A

Le ponatinib est métabolisé par le CYP3A4.

L'administration concomitante d'une dose orale unique de 15 mg d'Iclusig et de kétoconazole (400 mg par jour), qui est un inhibiteur puissant du CYP3A, a provoqué une modeste augmentation de l'exposition systémique au ponatinib, les valeurs d'ASC_0-∞ et de C_max du ponatinib étant respectivement plus élevées de 78% et 47% que celles relevées quand le ponatinib était administré seul.

 

La prudence s'impose et une réduction de la posologie initiale d'Iclusig à 30 mg doit être envisagée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A puissants comme la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole et le jus de pamplemousse.

 

Substances pouvant réduire la concentration sérique du ponatinib

 

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'une dose unique de 45 mg d'Iclusig en présence de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A, à 19 volontaires sains, a entraîné une réduction de l'ASC_0-∞ et de la C_max du ponatinib de 62% et 42%, respectivement, par rapport à l'administration du ponatinib seul.

 

L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis perforé avec le ponatinib doit être évitée, et il convient de rechercher des alternatives à l'inducteur du CYP3A4, à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques d'une sous-exposition au ponatinib.

 

Substances actives dont la concentration sérique peut être modifiée par le ponatinib

 

Substrats de transporteurs

In vitro, le ponatinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). De ce fait, le ponatinib pourrait avoir le potentiel d'augmenter la concentration plasmatique de substrats co-administrés de la P-gp (par exemple digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) ou de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine), et pourrait amplifier leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le ponatinib est administré avec ces médicaments.

 

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés durant un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique ayant porté sur 449 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ présentant une résistance ou une intolérance au traitement antérieur par ITK, dont certains exprimaient la mutation T315I de BCR-ABL. Tous les patients ont reçu la dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour. Des ajustements de la dose jusqu'à 30 mg une fois par jour ou 15 mg une fois par jour étaient autorisées en cas de toxicité liée au traitement. Au moment de la soumission du rapport d'étude, tous les patients encore inclus dans l'étude bénéficiaient d'un suivi minimum de 27 mois. La durée médiane du traitement par Iclusig était respectivement de 866 jours chez les patients atteints de LMC-PC, de 590 jours chez ceux atteints LMC-PA et de 86 jours chez ceux atteints de LMC-PB/LAL Ph+. L'intensité médiane de la dose reçue était de 36 mg, soit 80% de la dose de 45 mg prévue.

Les effets indésirables graves les plus fréquents > 1% (fréquences des effets apparus sous traitement) étaient les suivants : pneumonie (6,5%), pancréatite (5,6%), pyrexie (4,2%), douleurs abdominales (4,0%), infarctus du myocarde (3,6%), fibrillation auriculaire (3,3%), anémie (3,3%), diminution du nombre de plaquettes sanguines (3,1%), neutropénie fébrile (2,9%), insuffisance cardiaque (2,0%), augmentation du taux de lipase (1,8%), dyspnée (1,6%), diarrhée (1,6%), diminution du nombre de neutrophiles (1,3%), pancytopénie (1,3%) et épanchement péricardique (1,3%).

Des effets indésirables occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 6,7%, 5,6% et 5,1% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables occlusifs veineux graves (fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 4,5% des patients.

Dans l'ensemble, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20%) observés ont été : une diminution du nombre de plaquettes, une éruption cutanée transitoire, une sécheresse cutanée et des douleurs abdominales.

Des effets indésirables occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 9,6%, 7,3% et 6,9% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables occlusifs veineux (fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 5,0% des patients. Des effets indésirables occlusifs artériels et veineux (graves et non graves) ont été observés chez 23% des patients traités par Iclusig dans l'essai de phase 2, parmi lesquels des effets indésirables graves chez 18% des patients. Certains patients avaient présenté plus d'un événement.

L'incidence des événements indésirables associés au traitement et ayant entraîné son interruption était de 14% dans le groupe LMC-PC, de 7% dans le groupe LMC-PA et de 4% dans celui des LMC-PB/LAL Ph+.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables rapportés chez tous les patients atteints de LMC et de LAL Ph+ sont présentés dans le Tableau 3. Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 3  Effets indésirables observés chez les patients atteints de LMC et de LAL Ph+; fréquence rapportée selon l'incidence des événements apparus sous traitement

Système classe-organe	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Très fréquent	Infection des voies respiratoires hautes
	Fréquent	Pneumonie, septicémie, folliculite
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Anémie, thrombopénie, neutropénie
Fréquent	Pancytopénie, neutropénie fébrile, leucopénie
Affections endocriniennes	Fréquent	Hypothyroïdie
	Très fréquent	Perte de l'appétit
Affections du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Déshydratation, rétention hydrique, hypocalcémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypophosphatémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie, perte de poids
Peu fréquent	Syndrome de lyse tumorale
Affections psychiatriques	Très fréquent	Insomnie
Affections du système nerveux	Très fréquent	Céphalées étourdissements
Fréquent	Accident vasculaire cérébral, infarctus cérébral, neuropathie périphérique, léthargie, migraine, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, accident ischémique transitoire
Peu fréquent	Sténose de l'artère cérébrale
Affections oculaires	Fréquent	Vue trouble sécheresse oculaire, oedème périorbitaire, oedème palpébral
Peu fréquent	Thrombose de la veine rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, occlusion de l'artère rétinienne, troubles visuels
Affections cardiaques	Fréquent	Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, coronaropathie, angor, épanchement péricardique, fibrillation auriculaire, fraction d'éjection diminuée
Peu fréquent	Ischémie myocardique, syndrome coronarien aigu, gêne cardiaque, cardiomyopathie ischémique, spasme artériel coronarien, dysfonctionnement du ventricule gauche, flutter auriculaire
Affections vasculaires	Très fréquent	Hypertension
Fréquent	Artériopathie oblitérante périphérique, ischémie périphérique, sténose des artères périphériques, claudication intermittente, thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices
Peu fréquent	Altération de la circulation périphérique, infarctus splénique, embolie veineuse, thrombose veineuse, crise hypertensive, sténose de l’artère rénale
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Dyspnée, toux
Fréquent	Embolie pulmonaire, épanchement pleural, épistaxis, dysphonie, hypertension pulmonaire
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Douleur abdominale, diarrhée, vomissement, constipation, nausée, taux de lipase augmenté
Fréquent	Pancréatite, amylasémie augmentée, reflux gastro-eosophagien, stomatite, dyspepsie, ballonnement abdominal, gêne abdominale, sécheresse buccale
Peu fréquent	Hémorragie gastrique
Affections hépato-biliaires	Très fréquent	Alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée
Fréquent	Bilirubinémie augmentée, phosphate alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée
Peu fréquent	Hépatotoxicité, insuffisance hépatique, jaunisse
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Eruption cutanée transitoire, sécheresse cutanée
Fréquent	Prurit transitoire, éruption cutanée exfoliative, érythème, alopécie, prurit, exfoliation cutanée, sueurs nocturnes, hyperhidrose, pétéchies, ecchymoses, peau douloureuse, dermatite exfoliative
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Très fréquent	Douleurs osseuses, arthralgie, myalgie, douleurs des extrémités, douleur dorsale, spasmes musculaires
Fréquent	Douleur musculo-squelettique, douleur cervicale, douleur thoracique musculo-squelettique
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquent	Dysfonctionnement érectile
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Fatigue, asthénie, oedème périphérique, pyrexie, douleur
Fréquent	Frissons, syndrome pseudo-grippal, douleur thoracique autre que cardiaque, masse, oedème du visage

Description d'effets indésirables sélectionnés

Occlusion vasculaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi)

Des cas graves d'occlusion vasculaire sont survenus chez des patients traités par Iclusig, comprenant des évènements cardiovasculaires, cérébrovasculaires, vasculaires périphériques et des évènements thrombotiques veineux. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteurs de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins. Les évènements vasculaires occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie.

Myélosuppression

Une myélosuppression a été fréquemment rapportée dans toutes les populations de patients. La fréquence des thrombocytopénies, neutropénies et anémies de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC-PC (voir Tableau 4). Une myélosuppression a été rapportée chez les patients dont les constantes biologiques initiales étaient normales, ainsi que chez ceux ayant des anomalies biologiques préexistantes.

L'interruption du traitement due à une myélosuppression n'était pas fréquente (thrombocytopénie 4,5%, neutropénie et anémie < 1% pour chacune).

Tableau 4  Fréquence des anomalies biologiques de grade 3/4* et cliniquement pertinentes chez ≥ 2% des patients, tous groupes pathologiques confondus

Analyse de laboratoire	Tous patients confondus (N = 449) (%)	LMC-PC (N = 270) (%)	LMC-PA (N = 85) (%)	LMC-PB/LAL Ph+ (N = 94) (%)
Hématologie
Thrombocytopénie (diminution du   nombre de plaquettes sanguines)	40	35	49	46
Neutropénie (diminution du nombre de   PNN)	34	23	52	52
Leucopénie (diminution du nombre de   leucocytes)	25	12	37	53
Anémie (diminution du taux d'Hb)	20	8	31	46
Lymphopénie	17	10	25	28
Biochimie
Augmentation du taux de lipase	13	12	13	14
Diminution du taux de phosphore	9	9	12	9
Augmentation du taux de glucose	7	7	12	1
Augmentation du taux d'ALT	6	4	8	7
Diminution du taux de sodium	5	5	6	2
Augmentation du taux d'AST	4	3	6	3
Augmentation du taux de potassium	2	2	1	3
Augmentation du taux de   phosphatase alcaline	2	1	4	2
Bilirubine	1	< 1	2	1
Diminution du taux de potassium	2	< 1	5	2
Augmentation du taux d'amylase	3	3	2	3
Diminution du taux de calcium	1	< 1	2	1
ALT = alanine aminotransférase, PNN = nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, AST = aspartate aminotransférase, Hb = hémoglobine. *Selon les Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute, version 4.0.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.

 

Surdosage

Des cas isolés de surdosage accidentel par Iclusig ont été rapportés durant les essais cliniques. Des doses uniques de 165 mg et une dose estimée de 540 mg chez deux patients n'ont provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont causé une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu, les effets indésirables se sont dissipés et Iclusig a été réinstauré à la dose de 45 mg une fois par jour. En cas de surdosage par Iclusig, il convient de surveiller le patient et d'administrer un traitement symptomatique approprié.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'influence d'Iclusig sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines est mineure. Des effets indésirables comme une léthargie, des étourdissements et une vue trouble ont été associés à Iclusig. De ce fait, il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Groupe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine-kinase, code ATC : L01XE24

Le ponatinib est un pan-inhibiteur puissant de la protéine BCR-ABL. Il possède des éléments structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confèrent une forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR-ABL native et aux formes mutantes de l'ABL-kinase. Le ponatinib inhibe l'activité tyrosine-kinase d'ABL et du mutant ABL T315I aux concentrations inhibitrices CI₅₀ de 0,4 et 2,0 nM, respectivement. Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l'imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de BCR-ABL. Dans les études de mutagenèse précliniques, il a été déterminé que 40 nM est la concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50% la viabilité des cellules exprimant toutes les mutations BCR-ABL testées (y compris T315I), et permet de supprimer l'émergence de clones mutants. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation de BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n'a été détectée.

Le ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL T315I.

Aux doses de 30 mg ou plus, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l'état d'équilibre étaient classiquement supérieures à 21 ng/ml (40 nM). Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94%) ont démontré une réduction ≥ 50% de l'activité de phosphorylation CRK-like (CRKL), un biomarqueur de l'inhibition de BCR-ABL, au niveau des cellules mononucléées du sang périphérique.

Le ponatinib inhibe l'activité d'autres kinases ayant un rôle clinique notable avec des valeurs de CI₅₀ < 20 nM et a montré une activité inhibitrice dans les modèles cellulaires, sur les kinases RET, FLT3 et KIT ainsi que sur les membres des familles de kinases FGFR, PDGFR et VEGFR.

Efficacité et tolérance clinique

La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d'un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l'augmenter. Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC, LMC-PA ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l'intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I. L'essai est toujours en cours.

Dans le cas de la LMC-PC, la résistance était définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique complète (dans les 3 mois), d'une réponse cytogénétique mineure (dans les 6 mois), ou d'une réponse cytogénétique majeure (dans les 12 mois) lorsque traité par le dasatinib ou le nilotinib. Les patients atteints de LMC-PC en perte de réponse, ou ayant développé une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse cytogénétique complète, ou dont la maladie a progressé vers une LMC-PA ou une LMC-PB, à tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib, ont aussi été considérés comme résistants. Dans le cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, la résistance était définie soit comme la non-obtention d'une réponse hématologique majeure (LMC-PA dans les 3 mois, LMC-PB/LAL Ph+ dans le mois), la perte d'une réponse hématologique majeure (quel qu'en soit le moment), ou le développement d'une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse hématologique majeure lorsque sous traitement par le dasatinib ou le nilotinib.

L'intolérance était définie comme l'interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicités, malgré une prise en charge optimale, et ce en l'absence d'une réponse cytogénétique complète pour les patients LMC-PC, ou d'une réponse hématologique majeure pour les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB ou de LAL Ph+.

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité, dans le cas de LMC-PC, était la réponse cytogénétique majeure (MCyR), soit le total des réponses cytogénétiques complète et partielle (CCyR et PCyR). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient, dans le cas de la LMC-PC, la réponse hématologique complète (CHR) et la réponse moléculaire majeure (MMR).

Dans les cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la réponse hématologique majeure (MaHR), définie par une réponse hématologique complète (CHR) ou par l'absence de signes de leucémie (NEL). Dans ces mêmes pathologies, les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient la MCyR et la MMR.

Pour tous les patients, les critères secondaires additionnels d'évaluation de l'efficacité incluaient : la MCyR confirmée, le délai d'obtention d'une réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression de la maladie et la survie globale.

L'essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour l'analyse : 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I : n = 203, cohorte T315I : n = 64), 83 patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I : n = 65, cohorte T315I : n = 18), 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I : n = 38, cohorte T315I : n = 24), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I : n = 10, cohorte T315I : n = 22). Une MCyR antérieure au minimum (MCyR, MMR ou CMR) au dasatinib ou au nilotinib n'a été obtenue que chez 26% des patients atteints de LMC-PC et une MaHR antérieure au minimum (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n'a été obtenue que chez 21% et 24% des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement. Les caractéristiques démographiques initiales sont décrites dans le Tableau 5 ci-dessous.

Tableau 5 Caractéristiques démographiques et pathologiques

Caractéristiques des patients à l'inclusion	Population totale pour la tolérance N = 449
Âge
Médiane, en années (intervalle)	59 (18 - 94)
Sexe, n (%)
Masculin	238 (53%)
Race, n (%)
Asiatique	59 (13%)
Noire/Afro-américaine	25 (6%)
Caucasienne	352 (78%)
Autre	13 (3%)
Indice fonctionnel ECOG, n (%)
ECOG = 0 ou 1	414 (92%)
Antécédents pathologiques
Délai médian écoulé entre le diagnostic et l'administration de la première dose, en années (intervalle)	6,09 (0,33 - 28,47)
Résistance à un ITK antérieur a*, n (%)	374 (88%)
Thérapie antérieure par ITK - nombre de lignes de traitement, n (%)
1	32 (7%)
2	155 (35%)
≥ 3	262 (58%)
Mutation de BCR-ABL détectée à l'inclusion, n (%)b
Aucune	198 (44%)
1	192 (43%)
≥ 2	54 (12%)
a* des 427 patients ayant rapporté avoir déjà été traités par un ITK (casatinib ou nilotinib). b Parmi les patients présentant une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL détectée(s) à l'inclusion, 37 mutations uniques ont été détectées.

 

Dans l'ensemble, 55% des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL à l'inclusion, les plus fréquentes étant : T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) et E359V (4%). Chez 67% des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n'avait été détectée lors de l'inclusion.

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 6, le Tableau 7 et le Tableau 8.

 

Tableau 6 Efficacité d'Iclusig chez les patients résistants ou intolérants atteints de LMC en phase chronique

	Globale	Résistants ou Intolérants
(N = 267)	Cohorte R/I	Cohorte T315I
	(N = 203)	(N = 64)
Réponse cytogénétique
Majeure (MCyR) a %	56%	51%	70%
(IC à 95%)	(50-62)	(44-58)	(58-81)
Complète (CCyR) %	46%	40%	66%
(IC à 95%)	(40-53)	(34-48)	(53-77)
Réponse moléculaire majeure b %	38%	32%	58%
(IC à 95%)	(32-44)	(26-39)	(45-70)
a Le critère principal d'évaluation pour les cohortes atteintes de LMC-PC était la MCyR, qui associe à la fois les réponses cytogénétiques complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35% de cellules Ph+). b Mesurée dans le sang périphérique. Définie comme un rapport ≤ 0,1% des transcrits BCR-ABL/ABL sur l'échelle internationale (IS) (soit ≤ 0,1% BCR-ABLIS ; les patients doivent avoir le transcrit b2a2/b3a2 (p210)), dans le sang périphérique, mesuré par PCR quantitative reverse (qRT PCR). Gel de la base au 6 janvier 2014

 

Les patients atteints de LMC-PC qui avaient reçu moins d'ITK antérieurs ont obtenu de meilleures réponses cytogénétique, hématologique et moléculaire. Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux, trois ou quatre ITK, 75% (12/16), 67% (66/98), 45% (64/141) et 58% (7/12) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement.

Parmi les patients atteints de LMC-PC chez qui aucune mutation n'avait été détectée à l'inclusion, 49% (66/136) ont obtenu une MCyR.

Pour chacune des mutations de BCR-ABL détectées chez plus d'un patient atteint de LMC-PC à l'inclusion, une MCyR a été obtenue suite au traitement par Iclusig.

Chez les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR, le délai médian d'obtention de la réponse était de 84 jours (intervalle : 49 à 334 jours) et chez ceux ayant obtenu une MMR, le délai médian d'obtention de la réponse était de 168 jours (intervalle : 55 à 965 jours). Au moment de la soumission du rapport d'étude actualisé avec un suivi minimum de 27 mois pour tous les patients encore inclus dans l'étude, les durées médianes de MCyR et de MMR n'avaient pas encore été atteintes. D'après les estimations selon la méthode de Kaplan-Meier, 87% (IC à 95% : [78% - 92%]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement : 866 jours) qui ont obtenu une MCyR et 66% (IC à 95% : [55% - 75%]) des patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une MMR devraient maintenir cette réponse à 24 mois.

Tableau 7             Efficacité d'Iclusig chez les patients atteints de LMC en phase avancée

résistants ou intolérants

	LMC en phase accélérée			LMC en phase blastique
Globale (N = 83)	Résistants ou Intolérants		Globale (N = 62)	Résistants ou Intolérants
Cohorte R/I (N = 65)	Cohorte T315I (N = 18)	Cohorte R/I (N = 38)	Cohorte T315I (N = 24)
Taux de réponse hématologique
Majeurea (MaHR) % (IC à 95%)	57% (45-68)	57% (44-69)	56% (31-79)	31% (20-44)	32% (18-49)	29% (13-51)
Complèteb (CHR) % (IC à 95%)	49% (38-61)	48% (35-61)	33% (13-59)	21% (12-33)	24% (11-40)	17% (5-37)
Réponse cytogénétique majeurec % (IC à 95%)	39% (28-50)	34% (23-47)	56% (31-79)	23% (13-35)	18% (8-34)	29% (13-51)
a Le critère principal d'évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la MaHR, qui associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie. b CHR : GB (nombre de leucocytes) ≤ LSN adoptée par l'établissement, PNN (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) ≥ 1000/mm3, nombre de plaquettes sanguines ≥100 000/mm3, absence de cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, ≤ 5% de cellules blastiques dans la moelle osseuse, < 5% de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5% de basophiles dans le sang périphérique, aucune atteinte extra-médullaire (y compris absence d'hépatomégalie ou de splénomégalie). c La MCyR associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35% de cellules Ph+). Gel de la base au 6 janvier 2014

 

Tableau 8 Efficacité d'Iclusig chez les patients atteints LAL Ph+ résistants ou intolérants

	Globale (N = 32)	Résistants ou Intolérants
Cohorte R/I (N = 10)	Cohorte T315I (N = 22)
Taux de réponse hématologique
Majeurea (MaHR) %	41%	50%	36%
(IC à 95%)	(24-59)	(19-81)	(17-59)
Complèteb (CHR) %	34%	40%	32%
(IC à 95%)	(19-53)	(12-73)	(14-55)
Réponse cytogénétique majeurec %	47%	60%	41%
(IC à 95%)	(29-65)	(26-88)	(21-64)
a Le critère principal d'évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la MaHR, qui associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie. b CHR : GB (nombre de leucocytes) ≤ LSN adoptée par l'établissement, PNN (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) ≥ 1000/mm3, nombre de plaquettes sanguines ≥100 000/mm3, absence de cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, ≤ 5% de cellules blastiques dans la moelle osseuse, < 5% de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5% basophiles dans le sang périphérique, aucune atteinte extramédullaire (y compris absence d'hépatomégalie ou de splénomégalie). c La MCyR associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35% de cellules Ph+). Gel de la base au 6 janvier 2014

 

Le délai médian d'obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+ était respectivement de 21 jours (intervalle : 12 à 176 jours), 29 jours (intervalle : 12 à 113 jours), et 20 jours (intervalle : 11 à 168 jours). Au moment de la soumission du rapport d'étude actualisé avec un suivi minimum de 27 mois pour tous les patients encore inclus dans l'étude, la durée médiane de la MaHR, dans le cas des patients atteints de LMC-PA (durée médiane du traitement :

590 jours), de LMC-PB (durée médiane du traitement : 89 jours) et de LAL Ph+ (durée médiane du traitement : 81 jours), a été estimée respectivement à 13,1 mois (intervalle : 1,2 à 35,8+ mois), 6,1 mois (intervalle : 1,8 à 31,8+ mois), et 3,3 mois (intervalle : 1,8 à 13,0 mois).

Pour tous les patients inclus dans l'essai de phase 2, la relation entre l'intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥ 3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression) sur l'intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.

L'analyse du rapport entre l'intensité de la dose et la tolérance dans l'essai de phase 2 a conclu, après ajustement sur les covariables, à une association significative entre l'intensité globale de la dose et un risque accru d'occlusion vasculaire, avec un odds ratio d'environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistiques portant sur les données relatives aux patients inclus dans l'essai de phase 1 suggèrent l'existence d'une relation entre l'exposition systémique (AUC) et la survenue d'événements thrombotiques artériels. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d'événements occlusifs vasculaires. Cependant, l'analyse a révélé l'existence possible d'un « effet de report » aux doses les plus élevées, de sorte qu'un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu'une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d'événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d'ischémie et l'âge.

Réduction de la dose chez les patients atteints de LMC-PC

Dans l'essai de phase 2, les réductions de doses étaient recommandées après la survenue d'événement; indésirables. Par ailleurs, en octobre 2013, de nouvelles recommandations concernant une réduction dt dose prospective chez tous les patients atteints de LMC-PC en l'absence d'événements indésirables ont été introduites dans cet essai en vue de réduire le risque d'événements vasculaires occlusifs.

Tolérance

Dans l'essai de phase 2, 87 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une MCyR à une dose de 45 mg, 45 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une MCyR après réduction de la dose à 30 mg, principalement en raison d'événements indésirables.

Des événements vasculaires occlusifs se sont produits chez 44 de ces 132 patients. La plupart de ces événements se sont produits à la dose à laquelle le patient a obtenu une MCyR; moins d'événements se sont produits après une réduction de dose.

Tableau 9 Premiers événements indésirables vasculaires occlusifs chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une MCyR à 45 mg ou 30 mg (extraction des données le 7 avril 2014)

	Dose la plus récente à l'apparition du premier événement vasculaire occlusif
	45 mg	30 mg	15 mg
Patients ayant obtenu une MCyR à 45 mg (N = 87)	19	6	0
Patients ayant obtenu une MCyR à 30 mg (N = 45)	1	13	5

 

Efficacité

Des données préliminaires issues de l'essai de phase 2 sont disponibles concernant le maintien de la réponse (MCyR et MMR) chez les patients atteints de LMC-PC pour lesquels une réduction de dose a été mise en oeuvre, quelqu'en soit le motif. Le tableau 10 présente ces données pour les patients ayant obtenu une MCyR et une MMR à 45 mg ; des données similaires sont disponibles pour les patients ayant obtenu une MCyR et une MMR à 30 mg.

La majorité des patients pour lesquels une réduction de dose a été mise en oeuvre a maintenu sa réponse (MCyR et MMR) pendant la durée du suivi actuellement disponible. La plupart des patients dont la dose a été réduite jusqu'à 15 mg avaient initialement vu leur dose réduite à 30 mg pendant une période de temps. Une partie des patients n'a pas eu de réduction de dose, conformément à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.

D'autres données relatives au maintien de la réponse sont nécessaires pour pouvoir faire une recommandation formelle concernant les modifications de dose en l'absence d'événements indésirables en tant que stratégie de minimisation du risque (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau 10 Maintien de la réponse chez les patients atteints de CML-PC ayant obtenu une MCyR ou une MMR à la dose de 45 mg (extraction des données le 7 avril 2014)

	Patients ayant obtenu une MCyR à 45 mg (N = 87)		Patients ayant obtenu une MMR à 45 mg (N = 63)
	Nombre de patients	MCyR maintenue	Nombre de patients	MMR maintenue
Aucune réduction de dose	23	18 (78%)	18	11 (61%)
Réduction de dose à 30 mg uniquement	25	24 (96%)	13	11 (85%)
Réduction à 30 mg ≥ 90 jours	21	20 (95%)	11	10 (91%)
Réduction à 30 mg ≥ 180 jours	11	10 (89%)	5	4 (80%)
Réduction à 30 mg ≥ 360 jours	5	4 (80%)	2	1 (50%)
Toute réduction de dose à 15 mg	39	39 (100%)	32	30 (94%)
Réduction à 15 mg ≥ 90 jours	32	32 (100%)	27	26 (96%)
Réduction à 15 mg ≥ 180 jours	10	10 (100%)	6	6 (100%)
Réduction à 15 mg ≥ 360 jours	6	6 (100%)	3	3 (100%)

 

L'activité anti-leucémique d'Iclusig a également été évaluée dans le cadre d'une étude de phase I avec escalade de dose, dans laquelle 65 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ ont été inclus ; l'étude est toujours en cours. Sur les 43 patients atteints de LMC-PC, 31 ont obtenu une MCyR avec une durée médiane du suivi de 25,3 mois (intervalle : 1,7 à 38,4 mois). Au moment de la soumission du rapport d'étude, 25 patients atteints de LMC-PC avaient obtenu une MCyR (la durée médiane de la MCyR n'avait pas été atteinte).

Électrophysiologie cardiaque

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par Iclusig a été étudié chez 39 patients leucémiques qui ont reçu 30 mg, 45 mg ou 60 mg d'Iclusig une fois par jour. Des ECG en série, en trois exemplaires, ont été recueillis en début d'étude et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ponatinib sur les intervalles QT. Aucun changement cliniquement significatif n'a été détecté au niveau de l'intervalle QTc moyen durant l'étude, par rapport à la valeur initiale (soit > 20 ms). En outre, les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques n'ont mis aucun lien exposition-effet en évidence, avec un changement QTcF moyen estimé de -6,4 ms (intervalle de confiance supérieur -0,9 ms) à la C_max dans le cas du groupe recevant 60 mg.

Population pédiatrique

L'Agence européenne du médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Iclusig chez les enfants de la naissance à moins d' 1 an, dans le cas de la LMC et de la LAL Ph+. L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Iclusig chez les patients pédiatriques de 1 an à moins de 18 ans dans le cas de la LMC et de la LAL Ph+ (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations relatives à l'usage en pédiatrie).

Absorption

Les concentrations maximales de ponatinib sont obtenues approximativement 4 heures après son administration par voie orale. Entre les limites de doses pertinentes sur le plan clinique évaluées chez les patients (15 mg à 60 mg), le ponatinib a provoqué des augmentations proportionnelles à la dose administrée de la C_max et de l'ASC. Les moyennes géométriques (CV%) de la C_max et des expositions ASC (_0-Ʈ) atteintes avec 45 mg de ponatinib par jour, étaient à l'équilibre respectivement de 77 ng/ml (50%) et de 1296 ng●h/ml (48%). Après un repas riche en matières grasses et un repas pauvre en matières grasses, les expositions au ponatinib plasmatique (C_max et ASC) n'étaient pas différentes de celles obtenues à jeun. Iclusig peut être administré au moment ou en dehors des repas.

L'administration concomitante d'Iclusig avec un inhibiteur puissant de la sécrétion d'acide gastrique a entraîné une légère diminution de la C_max du ponatinib sans diminution de l'ASC_0-∞.

Distribution

In vitro, la liaison du ponatinib aux protéines plasmatiques est très importante (> 99%). Le rapport sang/plasma du ponatinib est de 0,96. Le ponatinib n'est pas déplacé par l'administration concomitante d'ibuprofène, de nifédipine, de propranolol, d'acide salicylique ou de warfarine. À la dose quotidienne de 45 mg, la moyenne géométrique (CV%) du volume apparent de distribution à l'équilibre est de 1101 l (94%), ce qui suggère que le ponatinib est largement distribué dans l'espace extravasculaire. Les études in vitro ont suggéré que le ponatinib n'est pas un substrat, ou qu'il est un faible substrat pour la glycoprotéine (P-gp) et pour la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Le ponatinib n'est pas un substrat pour les polypeptides transporteurs d'anions organiques humains OATP1B1, OATP1B3 et le transporteur de cations organiques OCT-1.

Biotransformation

Le ponatinib est métabolisé par des estérases et/ou amidases en un acide carboxylique inactif, et par le CYP3A4 en un métabolite N-desméthyle qui est 4 fois moins actif que le ponatinib. L'acide carboxylique et le métabolite N-desméthyle représentent respectivement 58% et 2% des taux de ponatinib en circulation.

Aux concentrations sériques thérapeutiques, le ponatinib n'a pas inhibé OATP1B1 ou OATP1B3, OCT1 ou OCT2, les transporteurs d'anions organiques OAT1 ou OAT3 ou la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) in vitro. De ce fait, des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'inhibition des substrats de ces transporteurs médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire. Les études in vitro indiquent que des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'inhibition du métabolisme des substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ou CYP2D6 médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire.

Une étude in vitro réalisée sur des hépatocytes humains a indiqué que des interactions médicamenteuses cliniques liées à l'induction du métabolisme des substrats du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A médiée par le ponatinib sont également peu susceptibles de se produire.

Élimination

Après des doses uniques ou répétées de 45 mg d'Iclusig, la demi-vie d'élimination terminale du ponatinib est de 22 heures, et l'état d'équilibre est normalement atteint en 1 semaine après une administration continue. A la posologie d'un comprimé par jour, les expositions plasmatiques (ASC) du ponatinib sont environ 1,5 fois plus importantes entre la première dose et l'état d'équilibre. Bien que les expositions plasmatiques du ponatinib aient augmenté jusqu'à l'état d'équilibre avec une administration continue des doses, une analyse pharmacocinétique de population prédit une augmentation limitée de la clairance orale apparente dans les deux premières semaines de l'administration continue, ce qui n'est pas considéré comme pertinent sur le plan clinique. Le ponatinib est principalement éliminé par voie fécale. Après une seule dose orale de ponatinib marqué au [¹⁴C], approximativement 87% de la dose radioactive sont retrouvés dans les selles et environ 5% dans les urines. Le ponatinib sous forme inchangée représente respectivement 24% et < 1% de la dose administrée dans les selles et les urines, le reste de la dose étant composé des métabolites.

Insuffisants rénaux

Iclusig n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l'excrétion rénale ne soit pas une voie importante d'élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l'élimination hépatique n'ont pas été déterminées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisants hépatiques

Une dose unique de 30 mg de ponatinib a été administrée à des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et à des volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La C_max du ponatinib était comparable chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et chez les volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La C_max et l'ASC₀._∞ du ponatinib étaient inférieures chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et la demi-vie d'élimination plasmatique du ponatinib était plus importante chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère mais la différence n'était pas cliniquement significative par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale.

Les données in vitro n'ont révélé aucune différence au niveau du taux de liaison aux protéines plasmatiques entre les échantillons plasmatiques des sujets en bonne santé et ceux des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée et grave). Par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale, aucune différence majeure dans la pharmacocinétique du ponatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, quel que soit son grade. Une réduction de la posologie initiale d'Iclusig chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Facteurs intrinsèques influant sur la pharmacocinétique du ponatinib

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer les effets du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel sur la pharmacocinétique du ponatinib. Une analyse pharmacocinétique intégrée de population réalisée pour le ponatinib semble indiquer que l'âge permettrait de prévoir la variabilité de la clairance orale apparente du ponatinib (CL/F). Le sexe, la race et le poids corporel ne permettaient pas d'expliquer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle du ponatinib.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

À conserver dans le récipient d'origine à l'abri de la lumière.

Le flacon contient une capsule scellée qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant. Conserver la capsule dans le flacon.

Elimination

 

Pas d'exigence particulière.

 

Manipulation

 

Les patients devront être avertis de ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.

Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'un bouchon à vis, contenant 30 comprimés pelliculés et une capsule en plastique, qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant.