Cosentyx 150 mg, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 2 seringues préremplies (+ 1 aiguille) de 1 ml

Cosentyx est un médicament sous forme de solution injectable (2) à base de Sécukinumab (150 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 15/01/2015 par NOVARTIS PHARMA SA au prix de 1 139,74€.

 

À propos

Principes actifs

• Sécukinumab

Excipients

• Tréhalose
• L-histidine
• L-histidine chlorhydrate
• L-méthionine
• Polysorbate 80 (E433)
• Eau pour préparations injectables
• Capuchon de la seringue :
• Latex

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunosuppresseurs

    • immunosuppresseurs

      • inhibiteurs de l'interleukine

        • sécukinumab

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 15/01/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Psoriasis en plaques
• Rhumatisme psoriasique
• Spondylarthrite ankylosante

Indications thérapeutiques

Psoriasis en plaques

 

Cosentyx est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l'adulte qui nécessite un traitement systémique.

 

Rhumatisme psoriasique

 

Cosentyx, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) antérieurs a été inadéquate (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Spondylarthrite ankylosante

 

Cosentyx est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active chez l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Réactions d'hypersensibilité sévères au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Infection évolutive et cliniquement grave (par exemple une tuberculose active ; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Posologie et mode d'administration

Cosentyx est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles Cosentyx est indiqué.

 

Posologie

Psoriasis en plaques

La dose recommandée est de 300 mg de sécukinumab, en injection sous-cutanée, administrée aux semaines 0, 1, 2 et 3 en traitement d'initiation, puis tous les mois à partir de la 4^ième semaine en traitement d'entretien. Chaque dose de 300 mg est administrée en deux injections sous-cutanées de 150 mg.

 

Rhumatisme psoriasique

Pour les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère concomitant ou qui répondent de façon inadéquate aux anti-TNFα (anti-TNFα-IR), la dose recommandée est de 300 mg en injection sous-cutanée, administrée aux Semaines 0, 1, 2 et 3 en traitement d'initiation, puis tous les mois à partir de la 4^ième semaine en traitement d'entretien. Chaque dose de 300 mg est administrée en deux injections sous-cutanées de 150 mg.

 

Pour les autres patients, la dose recommandée est de 150 mg en injection sous-cutanée, administrée aux Semaines 0, 1, 2 et 3 en traitement d'initiation, puis tous les mois à partir de la 4^ième semaine en traitement d'entretien.

 

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 150 mg par injection sous-cutanée avec une dose initiale aux Semaines 0, 1, 2 et 3, puis tous les mois à partir de la 4^ième semaine en traitement d'entretien.

 

Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles suggèrent qu'une réponse clinique est généralement obtenue dans un délai de 16 semaines de traitement. Une interruption du traitement devra être envisagée chez les patients n'ayant pas répondu après 16 semaines de traitement. Chez certains patients ayant obtenu une réponse initiale partielle, une amélioration ultérieure peut être observée en poursuivant le traitement au-delà de 16 semaines.

 

Populations particulières

 

Patients âgés (65 ans et plus)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale / insuffisance hépatique

Cosentyx n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune posologie ne peut être recommandée.

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Cosentyx chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

Mode d'administration

Cosentyx est destiné à être administré par injection sous-cutanée. Dans la mesure du possible, les zones de peau lésées par le psoriasis ne doivent pas être utilisées comme sites d'injection.

 

Après une formation adéquate à la technique de l'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter eux- mêmes Cosentyx si le médecin juge cela approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi adapté des patients. Les patients doivent être informés de la nécessité d'injecter la totalité du contenu de Cosentyx conformément aux instructions fournies dans la notice. Des instructions détaillées concernant l'administration sont fournies dans la notice.

La solution est claire et incolore à jaune pâle.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Infections

 

Cosentyx est susceptible d'accroître le risque d'infections. Lors des études cliniques, des infections ont été observées chez les patients recevant Cosentyx (voir rubrique Effets indésirables). La majorité d'entre elles étaient des infections légères ou modérées des voies respiratoires hautes, telle que la rhinopharyngite, n'ayant pas nécessité d'interruption du traitement.

 

En raison du mécanisme d'action de Cosentyx, des infections cutanéo-muqueuses non graves à Candida ont été rapportées plus fréquemment avec le sécukinumab qu'avec le placebo dans les études cliniques portant sur le psoriasis (3,55 pour 100 patients-année pour le sécukinumab 300 mg versus 1,00 pour 100 patients- année pour le placebo) (voir rubrique Effets indésirables).

 

L'utilisation de Cosentyx chez les patients ayant une infection chronique ou des antécédents d'infections récidivantes doit être envisagée avec précaution.

 

Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection. En cas d'infection grave, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et Cosentyx ne doit pas être administré avant guérison de l'infection.

 

Les études cliniques n'ont rapporté aucune augmentation de la sensibilité à la tuberculose. Toutefois, Cosentyx ne doit pas être administré aux patients ayant une tuberculose active. Un traitement antituberculeux doit être envisagé avant l'initiation de Cosentyx chez les patients présentant une tuberculose latente.

 

Maladie de Crohn

 

Des précautions doivent être prises lorsque Cosentyx est prescrit à des patients ayant une maladie de Crohn, car des exacerbations de la maladie de Crohn, parfois graves, ont été observées lors des études cliniques à la fois dans les groupes traités par Cosentyx et dans ceux traités par le placebo. Les patients traités par Cosentyx et qui ont une maladie de Crohn doivent être étroitement surveillés.

 

Réactions d'hypersensibilité

 

Dans les études cliniques, de rares cas de réactions anaphylactiques ont été observés chez des patients recevant Cosentyx. En cas de survenue de réaction anaphylactique ou d'autres réactions allergiques graves, l'administration de Cosentyx doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

 

Personnes sensibles au latex

 

Le capuchon amovible de l'aiguille de la seringue préremplie de Cosentyx contient un dérivé de latex naturel. A ce jour, il n'a pas été détecté de trace de latex naturel dans le capuchon amovible de l'aiguille. Toutefois, l'utilisation des seringues préremplies de Cosentyx n'a pas été étudiée chez des sujets allergiques au latex et par conséquent le risque potentiel de réaction d'hypersensibilité ne peut pas être totalement exclu.

 

Vaccinations

 

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés de manière concomitante avec Cosentyx.

 

Les patients traités par Cosentyx peuvent recevoir de façon concomitante des vaccins inactivés ou non vivants. Dans une étude clinique, après avoir reçu un vaccin antiméningococcique et un vaccin antigrippal inactivé, une proportion similaire de volontaires sains traités par 150 mg de sécukinumab ou par le placebo ont été capables de produire une réponse immunitaire adéquate, avec une multiplication par quatre au moins des titres d'anticorps en réponse au vaccin antiméningococcique et au vaccin antigrippal. Ces données semblent indiquer que Cosentyx n'inhibe pas la réponse immunitaire humorale induite par les vaccins antiméningococciques et antigrippaux.

 

Traitement immunosuppresseur concomitant

 

Lors des études conduites chez des patients atteints de psoriasis, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Cosentyx en association avec des immunosuppresseurs, y compris des traitements biologiques, ou la photothérapie n'ont pas été évaluées (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

 

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins 20 semaines après l'arrêt du traitement.

 

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de sécukinumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Cosentyx pendant la grossesse.

 

Allaitement

On ne sait pas si le sécukinumab est excrété dans le lait maternel. Les immunoglobulines passent dans le lait maternel et on ignore si le sécukinumab est absorbé de façon systémique après ingestion. En raison du risque potentiel de réactions indésirables liées au sécukinumab chez le nourrisson, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement pendant le traitement et jusqu'à 20 semaines après l'arrêt du traitement soit d'interrompre le traitement par Cosentyx, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par Cosentyx pour la femme.

 

Fertilité

L'effet de sécukinumab sur la fertilité humaine n'a pas été évalué. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés de manière concomitante avec Cosentyx (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez l'homme. Il n'y a pas de preuve directe du rôle de l'IL-17A sur l'expression des enzymes CYP450. La synthèse de certaines enzymes CYP450 est inhibée par des taux élevés de cytokines au cours de l'inflammation chronique. Ainsi, les traitements anti-inflammatoires tels que le sécukinumab, inhibiteur de l'IL-17A, peuvent normaliser les taux de CYP450 et par conséquent diminuer l'exposition aux traitements concomitants métabolisés par ces CYP450. Par conséquent, un effet cliniquement significatif sur les substrats du CYP450 à index thérapeutique étroit ne peut être exclu, lorsque la posologie est ajustée de façon individuelle (ex. warfarine). Une surveillance thérapeutique doit être envisagée lors de l'initiation du traitement par le sécukinumab chez des patients traités par ce type de médicaments.

 

Aucune interaction n'a été observée lorsque Cosentyx était administré en association avec le méthotrexate (MTX) et/ou des corticostéroïdes dans les études menées dans des rhumatismes inflammatoires (y compris chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique et de spondylarthrite ankylosante).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Un total de 6 804 patients ont été traités par Cosentyx dans le cadre d'études cliniques réalisées en aveugle ou en ouvert portant sur diverses indications (psoriasis en plaques, rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et autres pathologies auto-immunes). Parmi ceux-ci, 3 671 patients ont été exposés à Cosentyx pendant au moins un an, ce qui représente une exposition de 6 450 patients-années.

Effets indésirables dans le psoriasis en plaques

Quatre études de phase III contrôlées versus placebo portant sur le psoriasis en plaques ont été regroupées afin d'évaluer la sécurité d'emploi de Cosentyx comparativement au placebo jusqu'à 12 semaines après initiation du traitement. Au total, 2 076 patients ont été évalués (692 patients ayant reçu 150 mg, 690 patients ayant reçu 300 mg et 694 patients ayant reçu le placebo).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des infections des voies respiratoires hautes (rhinopharyngite ou rhinite dans la plupart des cas). La plupart des effets étaient d'intensité légère ou modérée.

Effets indésirables dans le rhumatisme psoriasique

Cosentyx a été étudié dans deux études contrôlées contre placebo portant sur le rhumatisme psoriasique et menées chez 1 003 patients (703 patients sous Cosentyx et 300 patients sous placebo), ce qui correspond à un total de 1 061 patient-années d'exposition pour l'étude (durée médiane d'exposition pour les patients traités par le sécukinumab : 456 jours dans l'étude 1 du RP et 245 jours dans l'étude 2 du RP). Le profil de sécurité observé chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Cosentyx correspond au profil de sécurité observé dans le psoriasis.

Effets indésirables dans la spondylarthrite ankylosante

Cosentyx a été étudié dans deux études contrôlées contre placebo portant sur la spondylarthrite ankylosante menées chez 590 patients (394 patients sous Cosentyx et 196 patients sous placebo), ce qui correspond à un total de 755 patient-années d'exposition pour l'étude (durée médiane d'exposition pour les patients traités par le sécukinumab : 469 jours dans l'étude 1 de la SA et 460 jours dans l'étude 2 de la SA). Le profil de sécurité observé chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante traités par Cosentyx correspond au profil de sécurité observé dans le psoriasis.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés lors des études cliniques menées dans le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante ainsi que ceux observés au cours de la commercialisation (tableau 1) sont répertoriés par classe de systèmes-organes selon la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes-organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Liste des effets indésirables observés lors des études cliniques1) et au cours de la commercialisation

Classe de systèmes d'organes	Fréquence	Effet indésirable
Infections et infestations	Très fréquent	Infections des voies respiratoires hautes
	Fréquent	Herpès buccal
	Peu fréquent	Candidose buccale
		Pied d'athlète (Tinea pedis)
		Otite externe
	Fréquence indéterminée	Candidoses cutanées et muqueuses (y compris candidoses œsophagiennes)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent	Neutropénie
Affections du système immunitaire	Rare	Réactions anaphylactiques
Affections oculaires	Peu fréquent	Conjonctivite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Rhinorrhée
Affections gastro- intestinales	Fréquent	Diarrhée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	Urticaire
1) Études cliniques (phase III) contrôlées versus placebo chez des patients atteints de psoriasis en plaques, de RP et de SA exposés à 300 mg, 150 mg, 75 mg ou à un placebo pendant une durée maximale de traitement de 12 semaines (psoriasis) ou 16 semaines (RP et AS).

Description d'effets indésirables sélectionnés Infections

Au cours de la phase comparative versus placebo des études cliniques sur le psoriasis en plaques (au total, 1 382 patients traités par Cosentyx et 694 patients traités par le placebo pendant une période allant jusqu'à 12 semaines, la proportion de patients ayant rapporté des infections était de 28,7 % parmi les patients traités par Cosentyx contre 18,9 % parmi les patients traités par placebo. La majorité de ces infections étaient des infections non graves des voies respiratoires hautes d'intensité légère à modérée, telle que la rhinopharyngite, qui n'a pas nécessité d'interruption du traitement. Une augmentation des cas de candidose

cutanée ou muqueuse a été constatée, en accord avec le mécanisme d'action, mais ces cas étaient d'intensité légère ou modérée, non graves, répondant au traitement habituel et n'ont pas nécessité d'interruption du traitement. La proportion de patients ayant rapporté des infections graves était de 0,14 % parmi les patients traités par Cosentyx et de 0,3 % parmi les patients traités par placebo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Sur l'ensemble de la période de traitement (au total, 3 430 patients traités par Cosentyx pendant une période allant jusqu'à 52 semaines pour la majorité des patients), la proportion de patients ayant rapporté des infections était de 47,5 % parmi les patients traités par Cosentyx (0,9 par patient-année de suivi). La proportion de patients ayant rapporté des infections graves était de 1,2 % chez les patients traités par Cosentyx (0,015 par patient-année de suivi).

Les taux d'infection observés dans les études cliniques portant sur le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante étaient similaires à ceux observés dans les études portant sur le psoriasis.

Neutropénie

Dans les études de phase III menées dans le psoriasis, une neutropénie a été plus fréquemment observée avec le sécukinumab qu'avec le placebo, mais la plupart des cas étaient légers, transitoires et réversibles. Une neutropénie <1,0-0,5x109/l (CTCAE Grade 3) a été rapportée chez 18 des 3 430 patients (0,5%) sous sécukinumab, sans effet-dose et sans relation temporelle avec des infections chez 15 de ces 18 cas. Aucun cas de neutropénie plus sévère n'a été rapporté. Chez les trois autres cas, des infections non graves ayant répondu à une prise en charge standard et n'ayant pas nécessité l'arrêt de Cosentyx ont été rapportées.

La fréquence des neutropénies dans le rhumatisme psoriasique et dans la spondylarthrite ankylosante est similaire à celle rapportée dans le psoriasis.

De rares cas de neutropénie <0,5x109/l (CTCAE Grade 4) ont été signalés.

Réactions d'hypersensibilité

Lors des études cliniques, des cas d'urticaire et de rares cas de réaction anaphylactique au Cosentyx ont été observés (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Immunogénicité

Dans les études cliniques dans le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, moins de 1 % des patients traités par Cosentyx a développé des anticorps dirigés contre le sécukinumab sur une durée allant jusqu'à 52 semaines de traitement. Environ la moitié des anticorps dirigés contre le médicament, apparus au cours du traitement étaient neutralisants, mais leur présence n'a pas été associée à une perte d'efficacité ou à des anomalies pharmacocinétiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté lors des études cliniques.

 

Des doses allant jusqu'à 30 mg/kg (environ 2 000 à 3 000 mg) ont été administrées par voie intraveineuse dans le cadre des études cliniques sans toxicité dose-limitante. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe ou symptôme de réaction indésirable chez le patient et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Cosentyx n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs de l'interleukine, code ATC : L04AC10 Mécanisme d'action

Le sécukinumab est un anticorps monoclonal IgG1/κ entièrement humain qui se lie de façon sélective à l'interleukine-17A (IL-17A), une cytokine pro-inflammatoire, et la neutralise. Le sécukinumab agit en ciblant l'IL-17A et en inhibant son interaction avec le récepteur de l'IL-17A, qui est exprimé à la surface de diverses cellules, dont les kératinocytes. Par conséquent, le sécukinumab inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires, de chémokines et de médiateurs des lésions tissulaires, réduisant les effets induits par l'IL-17A dans les maladies auto-immunes et inflammatoires. Des taux cliniquement significatifs de sécukinumab atteignent la peau et permettent ainsi de réduire les marqueurs locaux de l'inflammation. Le traitement par le sécukinumab a donc pour conséquence directe d'atténuer l'érythème, l'induration et la desquamation observés dans les lésions du psoriasis en plaques.

L'IL-17A est une cytokine naturelle qui intervient dans les réponses inflammatoires et immunitaires normales. L'IL-17A joue un rôle essentiel dans la pathogenèse du psoriasis en plaques, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante et est surexprimée dans la peau lésionnelle, par rapport à la peau non lésionnelle, des patients atteints de psoriasis en plaques et dans les tissus synoviaux des patients atteints de rhumatisme psoriasique. Le nombre de cellules produisant de l'IL-17 était également significativement plus élevé dans la moelle osseuse sous-chondrale des facettes articulaires de patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Effets pharmacodynamiques

Une augmentation des taux sériques d'IL-17A totale (IL-17A libre et liée au sécukinumab) est initialement observée chez les patients recevant du sécukinumab. Cette augmentation est suivie d'une lente diminution due à une réduction de la clairance de l'IL-17A liée au sécukinumab, ce qui indique que le sécukinumab capture de manière sélective l'IL-17A libre, qui joue un rôle essentiel dans la pathogenèse du psoriasis en plaques.

Dans une étude portant sur le sécukinumab, les taux de neutrophiles infiltrant l'épiderme et de divers marqueurs associés aux neutrophiles, qui sont élevés dans la peau lésionnelle des patients atteints de psoriasis en plaques, a diminué de manière significative après 1 à 2 semaines de traitement.

Il a été démontré que le sécukinumab réduisait les taux de protéine C réactive, un marqueur de l'inflammation (après 1 à 2 semaines de traitement).

Efficacité et sécurité clinique

Psoriasis en plaques

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Cosentyx ont été évaluées au cours de quatre études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo, menées chez des patients ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère qui nécessitent une photothérapie ou un traitement systémique [études ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. L'efficacité et la sécurité d'emploi de Cosentyx 150 mg et 300 mg ont été évaluées versus placebo ou étanercept. En outre, une étude a évalué un schéma de traitement continu par rapport à un schéma de « retraitement en cas de besoin » [étude SCULPTURE].

Parmi les 2 403 patients inclus dans les études contrôlées versus placebo, 79 % n'avaient jamais reçu de biothérapie, 45 % étaient en échec d'un traitement non biologique et 8 % étaient en échec d'une biothérapie (6 % étaient en échec d'un traitement anti-TNF et 2 % étaient en échec d'un traitement anti-p40). Environ 15 à 25 % des patients inclus dans les études de phase III étaient atteints de rhumatisme psoriasique à l'inclusion.

L'étude n°1 sur le psoriasis (ERASURE) a évalué 738 patients. Les patients randomisés dans le groupe Cosentyx ont reçu des doses de 150 mg ou 300 mg aux semaines 0, 1, 2 et 3, puis la même dose chaque mois à partir de la 4ème semaine. L'étude n°2 sur le psoriasis (FIXTURE) a évalué 1 306 patients. Les patients randomisés dans le groupe Cosentyx ont reçu des doses de 150 mg ou 300 mg aux semaines 0, 1, 2 et 3, puis la même dose chaque mois à partir de la 4ème semaine. Les patients randomisés dans le groupe étanercept ont reçu des doses de 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis 50 mg par semaine. Dans les études n°1 et n°2, les patients randomisés dans le groupe placebo qui ne répondaient pas au traitement à la 12ème semaine ont été randomisés pour recevoir Cosentyx (150 mg ou 300 mg) aux semaines 12, 13, 14 et 15, puis la même dose chaque mois à partir de la 16ème semaine. Tous les patients ont été suivis jusqu'à 52 semaines après la première administration du traitement de l'étude.

L'étude n°3 sur le psoriasis (FEATURE) a évalué 177 patients utilisant une seringue préremplie par rapport au placebo après 12 semaines de traitement afin d'évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et la facilité d'utilisation de Cosentyx en auto-administration à l'aide de la seringue préremplie. L'étude n°4 sur le psoriasis (JUNCTURE) a évalué 182 patients utilisant un stylo prérempli par rapport au placebo après 12 semaines de traitement afin d'évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et la facilité d'utilisation de Cosentyx en auto-administration à l'aide du stylo prérempli. Dans les études n°3 et n°4, les patients randomisés dans le groupe Cosentyx ont reçu des doses de 150 mg ou 300 mg aux semaines 0, 1, 2 et 3, puis la même dose chaque mois à partir de la 4ème semaine. Des patients ont également été randomisés pour recevoir le placebo aux semaines 0, 1, 2 et 3, puis la même dose chaque mois à partir de la 4ème semaine.

L'étude n°5 sur le psoriasis (SCULPTURE) a évalué 966 patients. Tous les patients ont reçu Cosentyx à la dose de 150 mg ou 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3, 4, 8 et 12 et ont ensuite été randomisés pour recevoir soit la même dose chaque mois en traitement d'entretien à partir de la 12ème semaine, soit la même dose selon un schéma de « retraitement en cas de besoin ». Chez les patients ayant été randomisés pour recevoir un « retraitement en cas de besoin », la réponse clinique n'a pas été maintenue de façon suffisante et, par conséquent, un traitement d'entretien à dose fixe en administration mensuelle est recommandé.

Les 2 critères d'évaluation principaux utilisés dans les études contrôlées versus placebo et versus traitement actif étaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 et une réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi » à la 12ème semaine par comparaison au groupe placebo (voir les tableaux 2 et 3). La dose de 300 mg a permis d'améliorer l'état de la peau, en particulier en ce qui concerne les réponses de type « blanchi » ou « presque blanchi », d'après l'ensemble des critères d'évaluation de l'efficacité : PASI 90, PASI 100 et réponses IGA (version 2011) 0 ou 1, ceci dans l'ensemble des études, avec un effet maximal observé à la 16ème semaine; par conséquent, cette dose est recommandée.

 

Tableau 2 Résumé des réponses cliniques PASI 50/75/90/100 et IGA* (version 2011) de type

« blanchi » ou « presque blanchi » obtenues dans les études n°1, 3 et 4 sur le psoriasis (ERASURE, FEATURE et JUNCTURE)

		Semaine 12		Semaine 16		Semaine 52
	Placebo	150 mg	300 mg	150 mg	300 mg	150 mg	300 mg
Étude 1
Nombre de patients	246	244	245	244	245	244	245
Réponse PASI 50, n (%)	22 (8,9 %)	203 (83,5 %)	222 (90,6 %)	212 (87,2 %)	224 (91,4 %)	187 (77 %)	207 (84,5 %)
Réponse PASI 75, n (%)	11 (4,5 %)	174 (71,6 %)* *	200 (81,6 %)* *	188 (77,4 %)	211 (86,1 %)	146 (60,1 %)	182 (74,3 %)
Réponse PASI 90, n (%)	3 (1,2 %)	95 (39,1 %)* *	145 (59,2 %)* *	130 (53,5 %)	171 (69,8 %)	88 (36,2 %)	147 (60,0 %)
Réponse PASI 100, n (%)	2 (0,8 %)	31 (12,8 %)	70 (28,6 %)	51 (21,0 %)	102 (41,6 %)	49 (20,2 %)	96 (39,2 %)
Réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi », n (%)	6 (2,40 %)	125 (51,2 %)* *	160 (65,3 %)* *	142 (58,2 %)	180 (73,5 %)	101 (41,4 %)	148 (60,4 %)
Étude 3
Nombre de patients	59	59	58	-	-	-	-
Réponse PASI 50, n (%)	3 (5,1 %)	51 (86,4 %)	51 (87,9 %)	-	-	-	-
Réponse PASI 75, n (%)	0 (0,0 %)	41 (69,5 %)* *	44 (75,9 %)* *	-	-	-	-
Réponse PASI 90, n (%)	0 (0,0 %)	27 (45,8 %)	35 (60,3 %)	-	-	-	-
Réponse PASI 100, n (%)	0 (0,0 %)	5 (8,5 %)	25 (43,1 %)	-	-	-	-
Réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi », n (%)	0 (0,0 %)	31 (52,5 %)* *	40 (69,0 %)* *	-	-	-	-
Étude 4
Nombre de patients	61	60	60	-	-	-	-
Réponse PASI 50, n (%)	5 (8,2 %)	48 (80,0 %)	58 (96,7 %)	-	-	-	-
Réponse PASI 75, n (%)	2 (3,3 %)	43 (71,7 %)* *	52 (86,7 %)* *	-	-	-	-
Réponse PASI 90, n (%)	0 (0,0 %)	24 (40,0 %)	33 (55,0 %)	-	-	-	-
Réponse PASI 100, n (%)	0 (0,0 %)	10 (16,7 %)	16 (26,7 %)	-	-	-	-
Réponse IGA (version 2011) de type « blanchi » ou « presque blanchi », n (%)	0 (0,0 %)	32 (53,3 %)* *	44 (73,3 %)* *	-	-	-	-
* L'IGA (version 2011) est une échelle à 5 catégories (« 0 = blanchi », « 1 = presque blanchi », « 2 = léger », « 3 = marqué» et « 4 = sévère ») indiquant l'évaluation globale de la sévérité du psoriasis par le médecin, qui repose sur la mesure de l'induration, de l'érythème et de la desquamation. Les réponses « blanchi » ou « presque blanchi », considérées comme un succès thérapeutique, sont définies comme l'absence de signes de psoriasis ou une coloration des lésions normale à rosée, l'absence d'épaississement de la plaque et l'absence de desquamation ou une desquamation minime localisée. ** valeurs p par rapport au placebo et ajustées pour tenir compte de la multiplicité : p < 0,0001.

Tableau 3 Résumé des réponses cliniques obtenues dans l'étude n°2 sur le psoriasis (FIXTURE)

Semaine 12						Semaine 16			Semaine 52
	Placebo	150 mg	300 mg	Étanercept	150 mg	300 mg	Étanercept	150 mg	300 mg	Étanercept
Nombre de patients	324	327	323	323	327	323	323	327	323	323
Réponse PASI 50, n (%)	49 (15,1 %)	266 (81,3 %)	296 (91,6 %)	226 (70,0 %)	290 (88,7 %)	302 (93,5 %)	257 (79,6 %)	249 (76,1 %)	274 (84,8 %)	234 (72,4 %)
Réponse PASI 75, n (%)	16 (4,9 %)	219 (67,0 %) **	249 (77,1 %) **	142 (44,0 %)	247 (75,5 %)	280 (86,7 %)	189 (58,5 %)	215 (65,7 %)	254 (78,6 %)	179 (55,4 %)
Réponse PASI 90, n (%)	5 (1,5 %)	137 (41,9 %)	175 (54,2 %)	67 (20,7 %)	176 (53,8 %)	234 (72,4 %)	101 (31,3 %)	147 (45,0 %)	210 (65,0 %)	108 (33,4 %)
Réponse PASI 100, n (%)	0 (0 %)	47 (14,4 %)	78 (24,1 %)	14 (4,3 %)	84 (25,7 %)	119 (36,8 %)	24 (7,4 %)	65 (19,9 %)	117 (36,2 %)	32 (9,9 %)
Réponse IGA (version 2011) de type «blanchi » ou «presque blanchi », n (%)	9 (2,8 %)	167 (51,1 %) **	202 (62,5 %) **	88 (27,2 %)	200 (61,2 %)	244 (75,5 %)	127 (39,3 %)	168 (51,4 %)	219 (67,8 %)	120 (37,2 %)

** valeurs p par rapport à l'étanercept : p = 0,0250

Dans une étude supplémentaire dans le psoriasis, 676 patients ont été évalués (étude CLEAR). Sur le critère principal et les critères secondaires, le sécukinumab 300 mg a démontré sa supériorité versus l'ustékinumab en termes de réponse PASI 90 à la semaine 16 et de rapidité d'obtention de la réponse PASI 75 à la semaine 4. Cette supériorité du sécukinumab par rapport à l'ustékinumab a été observée précocement et s'est maintenue jusqu'à la semaine 16 sur les critères de réponse PASI 75/90/100 et de réponse IGA

(version 2011) 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi »).

Tableau 4 Résumé des réponses cliniques obtenues dans l'étude CLEAR

Semaine 4			Semaine 16
	Sécukinumab 300 mg	Ustékinumab*	Sécukinumab 300 mg	Ustékinumab*
Nombre de patients	334	335	334	335
Réponse PASI 75, n (%)	167 (50,0%)**	69 (20,6%)	311 (93,1%)	277 (82,7%)
Réponse PASI 90, n (%)	70 (21,0%)	18 (5,4%)	264 (79,0%)**	193 (57,6%)
Réponse PASI 100, n (%)	14 (4,2%)	3 (0,9%)	148 (44,3%)	95 (28,4%)
Réponse IGA (version 2011) de type «blanchi » ou «presque blanchi », n (%)	126 (37,7%)	41 (12,2%)	277 (82,9%)	226 (67,5%)

• Les patients traités avec le sécukinumab recevaient des doses de 300 mg aux semaines 0, 1, 2 et 3, suivies de la même dose aux semaines 4, 8 et 12. Les patients traités avec l'ustékinumab recevaient 45 mg ou 90 mg aux semaines 0 et 4 (posologie en fonction du poids selon la posologie approuvée par l'AMM)

  ** valeurs p par rapport à l'ustékinumab : p < 0,0001

  
  

  Cosentyx a été efficace chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement systémique, chez les patients n'ayant jamais reçu de biothérapie, chez les patients préalablement exposés à un traitement biologique/anti- TNF et chez les patients en échec d'un traitement biologique/anti-TNF. Les taux de réponse PASI 75 obtenus chez des patients également atteints de rhumatisme psoriasique au moment de leur inclusion étaient similaires à ceux obtenus dans l'ensemble de la population atteinte de psoriasis en plaques.

  Cosentyx a été associé à une efficacité rapide, avec une diminution de 50 % du score PASI moyen dès la 3ème semaine pour la dose de 300 mg.

   

• Localisations/formes spécifiques de psoriasis en plaques

Dans deux études supplémentaires contrôlées versus placebo, une amélioration a été observée aussi bien dans le psoriasis unguéal (TRANSFIGURE, 198 patients) que dans le psoriasis palmo-plantaire en plaques (GESTURE, 205 patients). Dans l'étude TRANSFIGURE, chez les patients ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère avec atteinte unguéale, la supériorité du sécukinumab versus placebo à la semaine 16 a été démontrée par l'amélioration significative du Nail Psoriasis Severity Index (%NAPSI) par rapport à la valeur initiale (46,1% pour le 300 mg, 38,4% pour le 150 mg et 11,7% pour le placebo). Dans l'étude GESTURE, chez les patients ayant un psoriasis palmo-plantaire en plaques modéré à sévère, la supériorité du sécukinumab versus placebo à la semaine 16 a été démontrée par l'amélioration significative de la réponse ppIGA 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») (33,3% pour le 300 mg, 22,1% pour le 150 mg, et 1,5% pour le placebo).

Qualité de vie/résultats rapportés par les patients

Des améliorations statistiquement significatives du score DLQI (Dermatology Life Quality Index) par rapport au groupe placebo ont été démontrées entre l'inclusion et la 12ème semaine (études n°1-4). Les diminutions (améliorations) moyennes du score DLQI à la 12ème semaine par rapport aux valeurs initiales allaient de -10,4 à -11,6 avec le sécukinumab 300 mg et de -7,7 à -10,1 avec le sécukinumab 150 mg, contre -1,1 à -1,9 pour le placebo. Ces améliorations se sont maintenues pendant 52 semaines (études n°1 et 2).

Quarante pour cent des participants inclus dans les études n°1 et 2 ont rempli le carnet de suivi des symptômes du psoriasis (Psoriasis Symptom Diary©). Chez les participants ayant rempli le carnet de suivi dans chacune de ces études, une amélioration statistiquement significative par rapport au groupe placebo des signes et symptômes de démangeaisons, douleur et desquamation rapportés par les patients a été démontrée entre l'inclusion et la 12ième semaine.

Rhumatisme psoriasique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Cosentyx ont été évaluées chez 1 003 patients dans deux études de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique actif (nombre d'articulations gonflées ≥ 3 et douloureuses ≥ 3) malgré un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), par corticostéroïdes ou par traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs). Des patients atteints de chaque forme clinique de RP ont été inclus dans ces études, y compris de polyarthrite sans nodule rhumatoïde, de spondylarthrite avec arthrite périphérique, d'arthrite périphérique asymétrique, d'atteinte interphalangienne distale et d'arthrite mutilante. Dans ces études, les patients avaient un diagnostic de RP depuis une durée médiane de 3,9 à 5,3 ans. La majorité des patients présentaient également des lésions cutanées psoriasiques actives ou des antécédents documentés de psoriasis. Plus de 62% et 47% des patients atteints de RP avaient respectivement une enthésite et une dactylite à l'inclusion. Dans ces deux études, le critère d'évaluation principal était la réponse ACR 20 (American College of Rheumatology) à la Semaine 24.

Dans l'étude 1 du rhumatisme psoriasique (étude 1 du RP) et l'étude 2 du rhumatisme psoriasique (étude 2 du RP), respectivement 29% et 35% des patients étaient précédemment traités par un anti-TNFα et ont arrêté l'anti-TNFα en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance (patients anti-TNFα-IR).

L'étude 1 du RP (étude FUTURE 1) a évalué 606 patients, parmi lesquels 60,7% recevaient un traitement concomitant par MTX. Les patients randomisés pour recevoir Cosentyx ont reçu une dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse aux Semaines 0, 2 et 4, suivie de 75 mg ou 150 mg par voie sous-cutanée tous les mois à partir de la Semaine 8. Les patients randomisés pour recevoir le placebo, non répondeurs à la Semaine 16 (traitement de secours précoce) et les autres patients recevant le placebo à la Semaine 24 ont ensuite été traités par Cosentyx (dose de 75 mg ou 150 mg par voie sous-cutanée), suivie de la même dose tous les mois.

L'étude 2 du RP (étude FUTURE 2) a évalué 397 patients, parmi lesquels 46,6% recevaient un traitement concomitant par MTX. Les patients randomisés pour recevoir Cosentyx ont reçu une dose de 75 mg, 150 mg ou 300 mg par voie sous-cutanée aux Semaines 0, 1, 2 et 3, suivie de la même dose tous les mois à partir de la Semaine 4. Les patients randomisés pour recevoir le placebo, non répondeurs à la Semaine 16 (traitement de secours précoce), ont ensuite été traités par Cosentyx (dose de 150 mg ou 300 mg par voie sous-cutanée) à la Semaine 16, suivie de la même dose tous les mois. Les patients randomisés pour recevoir le placebo, répondeurs à la Semaine 16, ont ensuite été traités par Cosentyx (dose de 150 mg ou 300 mg par voie sous- cutanée) à la Semaine 24, suivie de la même dose tous les mois.

Signes et symptômes

Le traitement par Cosentyx a entraîné une amélioration significative des mesures de l'activité de la maladie par rapport au placebo à la Semaine 24 (voir Tableau 5).

Tableau 5 Réponse clinique à la Semaine 24 dans l'étude 2 du RP

Semaine 24
	Placebo	75 mg	150 mg	300 mg
Nombre de patients randomisés	98	99	100	100
Réponse ACR20 n (%)	15 (15,3%)	29 (29,3%*)	51 (51,0%***)	54 (54,0%***)
Réponse ACR50 n (%)	7 (7,1%)	18 (18,2%)	35 (35,0%)	35 (35,0%***)
Réponse ACR70 n (%)	1 (1,0%)	6 (6,1%)	21 (21,0%**)	20 (20,0%**)
DAS28-CRP	-0,96	-1,12	-1,58**	-1,61**
Nombre de patients ayant une surface corporelle cutanée atteinte par le psoriasis ≥ 3 % à l'inclusion	43 (43,9%)	50 (50,5%)	58 (58,0%)	41 (41,0%)
Réponse PASI 75 n (%)	7 (16,3%)	14 (28,0%)	28 (48,3%**)	26 (63,4%***)
Réponse PASI 90 n (%)	4 (9,3%)	6 (12,0%)	19 (32,8%**)	20 (48,8%***)
Résolution des dactylites n (%) †	4 (14,8%)	10 (30,3%)	16 (50,0%**)	26 (56,5%**)
Résolution des enthésites n (%) ‡	14 (21,5%)	22 (32,4%)	27 (42,2%*)	27 (48,2%**)
* p<0,05, ** p<0,01, ***p<0,001 ; par rapport au placebo Toutes les valeurs de p sont ajustées pour la multiplicité des tests basés sur une hiérarchie pré-définie, à l'exception des réponses ACR70, des dactylites et des enthésites, qui étaient des critères exploratoires. Méthode d'imputation en non-réponse (NRI) utilisée pour les critères d'évaluation binaires manquants. ACR : American College of Rheumatology ; PASI : Psoriasis Area and Severity Index ; DAS : Disease Activity Score †Chez les patients atteints de dactylite à l'inclusion (n=27, 33, 32, 46, respectivement) ‡Chez les patients atteints d'enthésite à l'inclusion (n=65, 68, 64, 56, respectivement)

L'action de Cosentyx a été observée dès la Semaine 2. Une différence statistiquement significative de la réponse ACR 20 par rapport au placebo a été obtenue à la Semaine 3. À la Semaine 16, les patients traités par Cosentyx ont présenté des améliorations significatives des signes et symptômes avec des réponses ACR 20 significativement plus élevées (33,3%, 60,0% et 57,0% aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg, respectivement) par rapport au placebo (18,4%).

Des taux de réponses similaires ont été observés pour le critère principal d'évaluation et les critères secondaires principaux chez les patients atteints de RP indépendamment du fait qu'ils recevaient ou non un traitement concomitant par MTX. À la Semaine 24, les patients traités par Cosentyx et recevant un traitement concomitant par MTX présentaient des taux de réponses plus importants ACR 20 (44,7%, 47,7% et 54,4% aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg, respectivement par rapport à 20,0% pour le placebo) et ACR 50 (27,7%, 31,8% et 38,6% pour une dose de 75 mg, 150 mg et 300 mg, respectivement par rapport à 8,0% pour le placebo). Les patients traités par Cosentyx ne recevant pas de traitement concomitant par MTX présentaient des taux de réponses plus importants ACR 20 (15,4%, 53,6% et 53,6% pour une dose de 75 mg, 150 mg et 300 mg, respectivement par rapport à 10,4% pour le placebo) et ACR 50 (9,6%, 37,5% et 32,1% pour une dose de 75 mg, 150 mg et 300 mg, respectivement par rapport à 6,3% pour le placebo).

Les patients traités par Cosentyx naïfs d'anti-TNFα et anti-TNFα-IR présentaient à la Semaine 24 une réponse ACR 20 significativement plus importante par rapport à ceux recevant le placebo, avec une réponse légèrement plus élevée dans le groupe naïf d'anti-TNFα (patients naïfs d'anti-TNFα : 37%, 64% et 58% aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg, respectivement, par rapport à 15,9% pour le placebo ; patients

anti-TNFα-IR : 15%, 30% et 46% aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg, respectivement, par rapport à 14,3% pour le placebo). Dans le sous-groupe de patients anti-TNFα-IR, seule la dose de 300 mg a montré un taux de réponse significativement plus élevé pour l'ACR 20 par rapport au placebo (p<0,05) et a présenté un bénéfice clinique significatif par rapport à la dose de 150 mg sur plusieurs critères d'évaluation secondaires. Les améliorations de la réponse PASI 75 étaient observées dans les deux sous-groupes et la dose de 300 mg a montré un bénéfice statistiquement significatif chez les patients anti-TNFα-IR.

Le nombre de patients atteints de RP présentant une atteinte axiale était trop faible pour permettre une évaluation pertinente.

Des améliorations ont été observées pour tous les composants des scores ACR, y compris pour le critère d'évaluation de la douleur par le patient. La proportion de patients ayant atteint une réponse thérapeutique selon le critère modifié PsARC était plus élevée chez les patients traités par Cosentyx (38,4%, 62,0% et 63,0% aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg, respectivement) par rapport au placebo (29,6%) à la Semaine 24.

Dans l'étude 1 et l'étude 2 du RP, l'efficacité a été maintenue jusqu'à la Semaine 52. Dans l'étude 2 du RP, parmi les 200 patients initialement randomisés pour recevoir 150 mg et 300 mg de Cosentyx, 178 patients (89%) étaient encore sous traitement à la Semaine 52. Sur les 100 patients randomisés pour recevoir 150 mg de Cosentyx, 64, 39 et 20 ont obtenu respectivement une réponse ACR 20/50/70. Sur les 100 patients randomisés pour recevoir 300 mg de Cosentyx, 64, 44 et 24 ont obtenu respectivement une réponse

ACR 20/50/70.

Réponse radiographique

L'inhibition de la progression des atteintes structurales dans le RP n'a pas encore été démontrée en utilisant le schéma d'induction par voie sous-cutanée, approuvé pour utilisation clinique.

Dans l'étude 1 du RP, l'inhibition de la progression des atteintes structurales a été évaluée par radiographie et exprimée en variation du Score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composants, le score d'érosion (ES) et le score de pincement articulaire (JNS) aux semaines 24 et 52, par rapport à l'inclusion. Les données obtenues à la Semaine 24 sont présentées dans le Tableau 6.

Tableau 6 Variation du Score Total de Sharp modifié dans le rhumatisme psoriasique

	Placebo N=179	Cosentyx 75 mg1 N=181	Cosentyx 150 mg1 N=185
Score total
Inclusion (DS)	28,4 (63,5)	20,4 (39,4)	22,3 (48,0)
Variation moyenne à la Semaine 24	0,57	0,02*	0,13*
*p<0,05 en se basant sur la valeur p nominale, mais non ajustée 1Dose de 10 mg/kg aux semaines 0, 2 et 4, suivie de doses de 75 mg ou 150 mg par voie sous-cutanée

L'inhibition des atteintes structurales était maintenue avec le traitement par Cosentyx jusqu'à la Semaine 52.

Le pourcentage de patients ne présentant pas de progression de la maladie (définie par une variation du mTSS à l'inclusion ≤ 0,5) entre la randomisation et la Semaine 24 était de 92,3% chez les patients traités par sécukinumab avec une dose de charge par voie intraveineuse de 10 mg/kg, puis une dose d'entretien par voie sous-cutanée de 75 mg, de 82,3% chez les patients traités par sécukinumab avec une dose de charge par voie intraveineuse de 10 mg/kg, puis une dose d'entretien par voie sous-cutanée de 150 mg et de 75,7% chez les patients recevant le placebo. Le pourcentage de patients ne présentant aucune progression de la maladie entre la Semaine 24 et la Semaine 52 chez les patients traités par sécukinumab avec une dose de charge par voie intraveineuse de 10 mg/kg suivie d'une dose d'entretien par voie sous-cutanée de soit 75 mg soit 150 mg et chez les patients traités par le placebo était respectivement de 85,8%, 85,7% et 86,8%.

Fonction physique et qualité de vie liée à la santé

Dans l'étude 2 du RP, les patients traités par 150 mg (p=0,0555) et 300 mg (p=0,0040) de Cosentyx ont présenté une amélioration de la fonction physique, évaluée à l'aide de l'échelle HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) par rapport aux patients traités par placebo à la Semaine 24. Les améliorations des scores HAQ-DI étaient observées quelle que soit l'exposition antérieure aux anti-TNFα.

Des réponses similaires ont été observées dans l'étude 1 du RP.

Les patients traités par Cosentyx ont rapportés des améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé évaluées à l'aide de la composante physique du score SF-36 (Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary) (p<0,001). Des améliorations statistiquement significatives ont été démontrées dans les critères exploratoires évalués à l'aide des scores FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue) pour les doses de 150 mg et 300 mg en comparaison au placebo (7,97 ; 5,97 versus 1,63 respectivement). Des réponses similaires ont été observées dans l'étude 1 du RP et l'efficacité était maintenue jusqu'à la Semaine 52.

Spondylarthrite ankylosante

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Cosentyx ont été évaluées chez 590 patients dans deux études de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante (SA) active ayant un indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ou BASDAI) ≥ 4 malgré un traitement par anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS), par corticostéroïdes ou par traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs). Dans ces études, les patients avaient un diagnostic de SA depuis une durée médiane de 2,7 à 5,8 ans. Pour ces deux études, le critère d'évaluation principal était une amélioration des critères ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society) d'au moins 20% (ASAS 20) à la Semaine 16.

Dans l'étude 1 de la spondylarthrite ankylosante (étude 1 de la SA) et l'étude 2 de la spondylarthrite ankylosante (étude 2 de la SA), respectivement 27,0% et 38,8% des patients étaient précédemment traités par un anti-TNFα et ont arrêté l'anti-TNFα en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance (patients anti- TNFα-IR).

L'étude 1 de la SA (étude MEASURE 1) a évalué 371 patients, parmi lesquels 14,8% et 33,4% recevaient un traitement concomitant par MTX ou sulfasalazine, respectivement. Les patients randomisés pour recevoir Cosentyx ont reçu une dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse aux semaines 0, 2 et 4, suivie de 75 mg ou 150 mg par voie sous-cutanée tous les mois à partir de la Semaine 8. Les patients randomisés pour recevoir le placebo, non répondeurs à la Semaine 16 (traitement de secours précoce) et tous les autres patients recevant le placebo à la Semaine 24 ont ensuite été traités par Cosentyx (dose de 75 mg ou 150 mg par voie sous-cutanée), suivie de la même dose tous les mois.

L'étude 2 de la SA (étude MEASURE 2) a évalué 219 patients, parmi lesquels 11,9% et 14,2% recevaient un traitement concomitant par MTX ou sulfasalazine, respectivement. Les patients randomisés pour recevoir Cosentyx ont reçu une dose de 75 mg ou 150 mg par voie sous-cutanée aux semaines 0, 1, 2 et 3, suivie de la même dose tous les mois à partir de la Semaine 4. À la Semaine 16, les patients qui ont été randomisés pour recevoir le placebo à l'inclusion ont de nouveau été randomisés pour recevoir Cosentyx (75 mg ou 150 mg par voie sous-cutanée) tous les mois.

Signes et symptômes

Dans l'étude 2 de la SA, le traitement par 150 mg de Cosentyx a entraîné une amélioration plus importante des critères de mesure de l'activité de la maladie par rapport au placebo à la Semaine 16 (voir Tableau 7).

Tableau 7 Réponse clinique dans l'étude 2 de la SA à la Semaine 16

Résultats (Valeur p versus placebo)	Placebo (n=74)	75 mg (n=73)	150 mg (n=72)
Réponse ASAS 20, %	28,4	41,1	61,1***
Réponse ASAS 40, %	10,8	26,0	36,1***
Dosage ultra-sensible de la CRP, (ratio post-inclusion/inclusion)	1,13	0,61	0,55***
ASAS 5/6, %	8,1	34,2	43,1***
Rémission partielle ASAS, %	4,1	15,1	13,9
BASDAI 50, %	10,8	24,7*	30,6**
Amélioration majeure de l'ASDAS-CRP	4,1	15,1*	25,0***
* p<0,05, ** p<0,01, ***p<0,001 ; par rapport au placebo Toutes les valeurs de p sont ajustées pour la multiplicité des tests basés sur une hiérarchie pré-définie, à l'exception des BASDAI 50 et ASDAS-CRP. Méthode d'imputation en non-réponse (NRI) utilisée pour les critères d'évaluation binaires manquants. ASAS : Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria ; BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; CRP : protéine C réactive ; ASDAS : Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

L'action de Cosentyx administré à une dose de 150 mg a été observée dès la Semaine 1 en termes de réponse ASAS 20 et dès la Semaine 2 en termes de réponse ASAS 40 (supérieure à celle du placebo) dans l'étude 2 de la SA.

Les réponses ASAS 20 étaient améliorées à la Semaine 16 chez les patients naïfs d'anti-TNFα (68,2% versus 31,1% ; p<0,05) et chez les patients anti-TNFα-IR (50,0% versus 24,1% ; p<0,05) pour 150 mg de Cosentyx par rapport au placebo, respectivement.

Dans les 2 études de la SA, les patients traités par Cosentyx (150 mg dans l'étude 2 de la SA et les deux schémas posologiques dans l'étude 1) ont présenté une amélioration significative des signes et symptômes à la Semaine 16, avec un taux de réponse comparable et une efficacité maintenue jusqu'à la Semaine 52 chez les patients naïfs d'anti-TNFα et les patients anti-TNFα-IR. Dans l'étude 2 de la SA, parmi les 72 patients initialement randomisés pour recevoir 150 mg de Cosentyx, 61 patients (84,7%) étaient encore sous traitement à la Semaine 52. Sur les 72 patients randomisés pour recevoir 150 mg de Cosentyx, 45 et 35 patients ont obtenu une réponse ASAS 20/40, respectivement.

Mobilité de la colonne vertébrale

Les patients traités avec Cosentyx 150 mg ont montré une amélioration de la mobilité de la colonne vertébrale mesurée par le changement par rapport à l'état initial du BASMI à la Semaine 16 pour l'étude 1 de la SA (-0,40 versus -0,12 pour le placebo ; p=0,0114) et l'étude 2 de la SA (-0,51 versus -0,22 pour le placebo ; p=0,0533). Ces améliorations se sont maintenues jusqu'à la Semaine 52.

Fonction physique et qualité de vie liée à la santé

Dans les études 1 et 2 de la SA, les patients traités par 150 mg de Cosentyx ont présenté des améliorations de la qualité de vie liée à la santé mesurée à l'aide des scores ASQoL, questionnaire de qualité de vie de la SA (p=0,001), et de la composante physique du score SF-36 (p<0,001). Les patients traités par 150 mg de Cosentyx ont également présenté des améliorations statistiquement significatives évaluées sur des critères exploratoires : de la fonction physique à l'aide du BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) en comparaison au placebo (-2,15 versus -0,68) et de la fatigue à l'aide du score FACIT-fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) en comparaison au placebo (8,10 versus 3,30). Ces améliorations étaient maintenues jusqu'à la Semaine 52.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cosentyx dans le psoriasis en plaques chez des enfants âgés de moins de 6 ans et dans l'arthrite chronique idiopathique chez les enfants de la naissance à moins de 2 ans (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cosentyx dans le psoriasis en plaques chez des enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans et dans l'arthrite chronique idiopathique chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Psoriasis en plaques

Absorption

Après administration unique par voie sous-cutanée d'une dose de 300 mg en solution chez des volontaires sains, le sécukinumab a atteint des concentrations sériques maximales de 43,2 ± 10,4 µg/ml, 2 à 14 jours après l'administration.

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, après administration unique par voie sous-cutanée d'une dose de 150 mg ou 300 mg chez des patients atteints de psoriasis en plaques, le sécukinumab a atteint des concentrations sériques maximales de 13,7 ± 4,8 µg/ml et 27,3 ± 9,5 µg/ml, respectivement, 5 à 6 jours après l'administration.

Après l'administration hebdomadaire initiale durant le premier mois, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale allait de 31 à 34 jours, selon l'analyse pharmacocinétique de population.

Sur la base de données simulées, les concentrations maximales à l'état d'équilibre (C_max,ss) après administration par voie sous-cutanée de 150 mg ou de 300 mg étaient de 27,6 µg/ml et 55,2 µg/ml, respectivement. L'analyse pharmacocinétique de population suggère que l'état d'équilibre est atteint après 20 semaines avec un schéma d'administration mensuel.

Après administration mensuelle répétée durant la phase d'entretien, l'analyse pharmacocinétique de population a montré que les patients présentaient des concentrations sériques maximales et des aires sous la courbe (ASC) deux fois plus élevées que celles observées après administration unique.

L'analyse pharmacocinétique de population a montré que le sécukinumab était absorbé avec une biodisponibilité absolue moyenne de 73 % chez les patients atteints de psoriasis en plaques. Sur l'ensemble des études, des biodisponibilités absolues allant de 60 à 77 % ont été calculées.

Distribution

Le volume de distribution moyen pendant la phase finale (V_z) après administration unique par voie intraveineuse chez des patients atteints de psoriasis en plaques variait de 7,10 à 8,60 litres, ce qui semble indiquer que le sécukinumab subit une distribution limitée vers les compartiments périphériques.

Biotransformation

Les IgG sont essentiellement éliminées par catabolisme intracellulaire, à la suite d'une endocytose en phase liquide ou médiée par récepteur.

Elimination

La clairance (Cl) systémique moyenne après une administration unique par voie intraveineuse chez des patients atteints de psoriasis en plaques allait de 0,13 à 0,36 l/jour. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance (Cl) systémique moyenne était de 0,19 l/jour chez les patients atteints de psoriasis en plaques. Le sexe n'avait pas d'influence sur la Cl. La clairance était indépendante de la dose et du temps.

La demi-vie d'élimination moyenne, estimée d'après l'analyse pharmacocinétique de population, était de 27 jours chez les patients atteints de psoriasis en plaques, avec des extrêmes allant de 18 à 46 jours dans l'ensemble des études portant sur le psoriasis avec administration par voie intraveineuse.

Linéarité/non-linéarité

Les paramètres pharmacocinétiques après administration unique et multiple de sécukinumab chez les patients atteints de psoriasis en plaques ont été déterminés dans le cadre de plusieurs études, avec des doses administrées par voie intraveineuse allant de 1 x 0,3 mg/kg à 3 x 10 mg/kg et des doses administrées par voie sous-cutanée allant de 1 x 25 mg à des doses multiples de 300 mg. L'exposition était proportionnelle à la dose pour tous les schémas d'administration.

Rhumatisme psoriasique

Les propriétés pharmacocinétiques du sécukinumab observées chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique étaient similaires à celles observées chez les patients atteints de psoriasis en plaques. La biodisponibilité du sécukinumab chez les patients atteints de RP était de 85% sur la base du modèle pharmacocinétique de la population.

Spondylarthrite ankylosante

Les propriétés pharmacocinétiques du sécukinumab observées chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante étaient similaires à celles présentées par les patients atteints de psoriasis en plaques.

Populations particulières

Patients âgés

Parmi les 3 430 patients atteints de psoriasis en plaques ayant été exposés à Cosentyx dans le cadre d'études cliniques, 230 étaient âgés de 65 ans ou plus et 32 patients étaient âgés de 75 ans ou plus.

Sur les 974 patients atteints de rhumatisme psoriasique et exposés à Cosentyx dans les études cliniques, un total de 85 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus.

Sur les 571 patients atteints de spondylarthrite ankylosante et exposés à Cosentyx dans les études cliniques, un total de 24 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 3 patients étaient âgés de 75 ans ou plus.

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, avec un nombre limité de patients âgés (n=71 pour un âge ≥75 ans et n=7 pour un âge ≥75 ans) la clairance était similaire chez les patients âgés et chez les patients de moins de 65 ans.

Patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique. L'élimination rénale de Cosentyx intact, anticorps monoclonal de type IgG, est supposée être faible et d'importance mineure. Les IgG sont principalement éliminées par catabolisme et une insuffisance hépatique ne devrait pas influer sur la clairance de Cosentyx.

Impact du poids sur la pharmacocinétique

La clairance et le volume de distribution du sécukinumab augmentent avec le poids corporel.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

18 mois

 

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver les seringues dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Cosentyx 150 mg solution injectable se présente dans une seringue préremplie à usage unique et individuel. Ne pas agiter ou congeler la seringue. La seringue doit être sortie du réfrigérateur 20 minutes avant l'injection afin de l'amener à température ambiante.

 

Avant toute utilisation, il est recommandé d'inspecter visuellement le contenu de la seringue préremplie. Le liquide doit être limpide. Sa couleur peut varier d'incolore à jaune pâle. Une petite bulle d'air peut être présente, ce qui est normal. Ne pas utiliser si le liquide présente des particules clairement visibles, un aspect trouble ou une coloration nettement brune. Des instructions d'utilisation détaillées sont fournies dans la notice.

 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Cosentyx se présente dans une seringue en verre préremplie de 1 ml, munie d'un bouchon-piston recouvert d'un film de FluroTec, d'une aiguille sertie de 27G x ½" et d'un protège-aiguille rigide en caoutchouc styrène-butadiène assemblés dans un dispositif de sécurité passif en polycarbonate.

 

Cosentyx est disponible en conditionnements unitaires de 2 seringues préremplies