Zydelig 150 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 60

Zydelig est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (60) à base de Idélalisib (150 mg).
Mis en vente le 18/09/2014 par GILEAD SCIENCES. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Idélalisib

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Hydroxypropylcellulose (E463)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Carboxyméthylamidon
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Polyvinylique alcool
• Macrogol 3350
• Titane dioxyde (E171)
• Talc (E553b)
• Oxyde de fer (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • autres antinéoplasiques

        • idélalisib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 18/09/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Leucémie lymphoïde chronique
• Lymphome folliculaire

Indications thérapeutiques

Zydelig est indiqué en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) :

-

ayant reçu au moins un traitement antérieur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), ou

-

comme traitement de première intention en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Zydelig est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) réfractaire à deux lignes de traitement antérieures (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Alerte ANSM du 24/03/2016 :

Idelalisib ne doit pas être instauré comme traitement de première intention chez les patients atteints de LLC présentant une délétion 17p ou une mutation TP53.

Concernant les patients atteints de LLC présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 déjà traités par idelalisib en première intention, les médecins doivent considérer avec attention le rapport bénéfice/risque individuel avant de décider de la poursuite ou non du traitement.

Les indications suivantes restent inchangées:

• Un traitement par idelalisib en association au rituximab peut être initié ou maintenu chez les patients atteints de LLC qui ont reçu au moins une ligne de traitement antérieure.

• Un traitement par idelalisib peut également être initié ou maintenu en monothérapie chez des patients adultes atteints de LF réfractaire à deux lignes de traitement antérieures.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Zydelig doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée de Zydelig est de 150 mg, par voie orale, deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Si le patient oublie de prendre une dose de Zydelig et s'en aperçoit dans les 6 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre la dose oubliée dès que possible et poursuivre le traitement selon le schéma posologique normal. Si le patient oublie de prendre une dose et s'en aperçoit plus de 6 heures après, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais simplement poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.

Ajustement posologique Transaminases hépatiques élevées

Le traitement par Zydelig doit être suspendu en cas d'élévation de grade 3 ou 4 des aminotransférases (alanine aminotransférase [ALAT]/aspartate aminotransférase [ASAT] > 5 × limite supérieure de la normale [LSN]). Une fois les valeurs revenues à un niveau de grade 1 ou inférieur (ALAT/ASAT ≤ 3 × LSN), le traitement peut être repris à la dose de 100 mg deux fois par jour.

Si l'événement ne se reproduit pas, la dose peut être à nouveau augmentée à 150 mg deux fois par jour à la discrétion du médecin traitant.

Si l'événement se reproduit, le traitement par Zydelig doit être suspendu jusqu'au retour à des valeurs de grade 1 ou inférieures, après quoi une reprise du traitement à la dose de 100 mg deux fois par jour peut être envisagée à la discrétion du médecin (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Diarrhée/colite

Le traitement par Zydelig doit être suspendu en cas de diarrhée/colite de grade 3 ou 4. Une fois la diarrhée/colite revenue à un niveau de grade 1 ou inférieur, le traitement peut être repris à la dose de 100 mg deux fois par jour. Si la diarrhée/colite ne se reproduit pas, la dose peut être à nouveau augmentée à 150 mg deux fois par jour à la discrétion du médecin traitant (voir rubrique Effets indésirables).

Pneumopathie

Le traitement par Zydelig doit être suspendu en cas de suspicion de pneumopathie. Une fois la pneumopathie résolue et si une remise sous traitement est appropriée, la reprise du traitement à la dose de 100 mg deux fois par jour peut être envisagée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Éruption

Le traitement par Zydelig doit être suspendu en cas d'éruption de grade 3 ou 4. Une fois l'éruption revenue à un niveau de grade 1 ou inférieur, le traitement peut être repris à la dose de 100 mg deux fois par jour. Si l'éruption ne se reproduit pas, la dose peut être à nouveau augmentée à 150 mg deux fois par jour à la discrétion du médecin traitant (voir rubrique Effets indésirables).

Neutropénie

Le traitement par Zydelig doit être suspendu chez les patients dont le nombre absolu de Polynucléaires Neutrophiles (PNN) est inférieur à 500/mm3. Le nombre absolu de PNN doit être surveillé au moins une fois par semaine jusqu'à obtention d'un nombre absolu de PNN ≥ 500/mm3 ; le traitement pourra alors être repris à une dose de 100 mg deux fois par jour (voir rubrique Mises en garde et

 

précautions d'emploi).

Nombre absolu de PNN entre 1 000 et 1 500/mm3	Nombre absolu de PNN entre 500 et 1 000/mm3	Nombre absolu de PNN < 500/mm3
Poursuivre le traitement par Zydelig.	Poursuivre le traitement par Zydelig. Surveiller le nombre absolu de PNN au moins une fois par semaine.	Arrêter la prise de Zydelig. Surveiller le nombre absolu de PNN au moins une fois par semaine jusqu'à obtention d'un nombre absolu de PNN ≥ 500/mm3, puis reprendre le traitement par Zydelig à la dose de 100 mg deux fois par jour.

Populations particulières Personnes âgées

Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'instauration du traitement par Zydelig chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée mais une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Les données disponibles sont insuffisantes pour donner des recommandations de posologie pour des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration de Zydelig dans cette population et une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Zydelig chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Zydelig doit être administré par voie orale. Il doit être indiqué aux patients d'avaler le comprimé entier. Le comprimé pelliculé ne doit être ni mâché, ni écrasé. Le comprimé pelliculé peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Comprimé pelliculé rose, de forme ovale, de 10,0 mm par 6,8 mm de dimensions et portant l'inscription gravée « GSI » sur une face et « 150 » sur l'autre face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Infections graves

Le traitement par Zydelig ne doit pas être initié chez des patients présentant tout signe d'infection systémique d'origine bactérienne, fongique ou virale.

Des infections graves et fatales, dont des infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections à cytomégalovirus (CMV), ont été rapportées avec l'idelalisib. Par conséquent, tous les patients doivent recevoir une prophylaxie contre la PPJ, et ce tout au long du traitement par idelalisib, puis pendant 2 à 6 mois après l'interruption du traitement. La durée de la prophylaxie post-traitement reposera sur l'évaluation clinique, en tenant compte des facteurs de risque du patient, tels qu'un traitement concomitant par corticostéroïdes et/ou une neutropénie prolongée (voir rubrique Effets indésirables).

Les signes et symptômes respiratoires doivent être surveillés tout au long du traitement chez tous les patients. Ceux-ci doivent être prévenus de la nécessité de signaler immédiatement tout nouveau symptôme respiratoire.

Une surveillance clinique et biologique d'une infection à CMV est recommandée chez les patients dont la sérologie à CMV est positive au début du traitement par idelalisib ou chez ceux ayant des signes évocateurs d'antécédents d'infection à CMV. Les patients présentant une virémie à CMV sans signes cliniques d'infection à CMV associés, doivent faire l'objet d'une surveillance renforcée. Chez les patients présentant une virémie à CMV et des signes cliniques d'infection à CMV, l'interruption du traitement par idelalisib doit être envisagée jusqu'à la résolution de l'infection. S'il est estimé que les bénéfices de la reprise du traitement par idelalisib sont supérieurs aux risques, un traitement préemptif contre l'infection à CMV doit être envisagé.

Neutropénie

Des neutropénies de grade 3 ou 4 liées au traitement, dont des neutropénies fébriles, ont été rapportées chez des patients traités par idelalisib. La numération globulaire doit être surveillée chez tous les patients au moins toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement par idelalisib, et au moins une fois par semaine chez les patients pour lesquels le nombre absolu de PNN est inférieur à 1 000/mm3 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Elévation des transaminases

Des élévations de grade 3 et 4 de l'ALAT et de l'ASAT (> 5 × LSN) ont été observées au cours des études cliniques menées avec l'idelalisib. Ces données biologiques ont généralement été observées dans les 12 premières semaines du traitement et étaient la plupart du temps asymptomatiques et réversibles à l'arrêt du traitement. Chez la plupart des patients, le traitement a pu être repris à une dose inférieure sans récidive de l'événement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale doivent être contrôlés chez tous les patients toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement, puis selon la situation clinique. Si des élévations de grade 2 ou plus de l'ALAT et/ou de l'ASAT sont observées, les patients doivent faire l'objet d'un contrôle hebdomadaire jusqu'à ce que les valeurs reviennent à un niveau de grade 1 ou inférieur.

Diarrhée/colite

Des cas de colite sévère liée au médicament se sont produits relativement tardivement (plusieurs mois) après le début du traitement, avec parfois une aggravation rapide, mais se sont résolus en quelques semaines après l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement symptomatique (p. ex., agents anti-inflammatoires tels que le budésonide à enrobage gastro-résistant).

L'expérience est très limitée concernant le traitement des patients présentant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin.

Pneumopathie

Des cas de pneumopathie ont été rapportés au cours des études cliniques menées avec l'idelalisib. Les patients présentant des événements pulmonaires graves qui ne répondent pas au traitement anti- infectieux classique doivent être évalués à la recherche d'une pneumopathie médicamenteuse. Si une pneumopathie est suspectée, le traitement par l'idelalisib doit être interrompu et le patient doit être traité en conséquence. Le traitement doit être suspendu en cas de pneumopathie symptomatique modérée ou sévère.

Syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell avec une issue fatale ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'idelalisib et d'autres médicaments connus pour être associés à ce type de syndromes. Si un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell est suspecté, le traitement par l'idelalisib doit être immédiatement arrêté et le patient doit être traité en conséquence.

Inducteurs du CYP3A

L'exposition à l'idelalisib peut être réduite en cas de l'administration concomitante des inducteurs du CYP3A tels que la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ou la carbamazépine. Dans la mesure où une réduction des concentrations plasmatiques de l'idelalisib peut entraîner une diminution de l'efficacité, l'administration concomitante de Zydelig et des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Substrats du CYP3A

Le métabolite principal de l'idelalisib, le GS-563117, est un puissant inhibiteur du CYP3A4. L'idelalisib est donc susceptible d'interagir avec les médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A, ce qui peut entrainer une augmentation des concentrations sériques de l'autre médicament (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Lorsque l'idelalisib est administré concomitamment à d'autres médicaments, il convient de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'autre produit afin de connaître les recommandations relatives à son administration concomitante des inhibiteurs du CYP3A4. Un traitement concomitant par l'idelalisib et des substrats du CYP3A qui peuvent entrainer des effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital (p. ex., alfuzosine, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quétiapine, lovastatine, simvastatine, sildénafil, midazolam, triazolam) doit être évité et d'autres médicaments moins sensibles à l'inhibition du CYP3A4 doivent être utilisés si possible.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d'effectuer une surveillance renforcée des effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance hépatique car une augmentation de l'exposition est attendue chez cette population, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucun patient atteint d'insuffisance hépatique sévère n'a été inclus au cours des études cliniques menées avec l'idelalisib. La prudence est recommandée lors de l'administration de Zydelig dans cette population.

Hépatite chronique

L'idelalisib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'hépatite chronique active, y compris l'hépatite virale. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Zydelig chez des patients atteints d'hépatite active.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant la prise de l'idelalisib et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement). Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent recourir en complément à une méthode barrière comme seconde forme de contraception, dans la mesure où l'on ne sait pas actuellement si l'idelalisib peut ou non réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

D'après les observations effectuées chez l'animal, l'idelalisib pourrait être nocif pour le fœtus. Les femmes doivent éviter de débuter une grossesse pendant la prise de Zydelig et jusqu'à 1 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une contraception hautement efficace pendant la prise de Zydelig et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. On ne sait pas actuellement si l'idelalisib peut ou non réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent donc recourir en complément à une méthode barrière comme seconde forme de contraception.

Grossesse

Les données sont très limitées sur l'utilisation de l'idelalisib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Zydelig n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

L'excrétion de l'idelalisib et de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Zydelig.

Fertilité

Aucune donnée chez l'homme n'est disponible concernant les effets de l'idelalisib sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal indiquent qu'il existe un risque d'effets délétères de l'idelalisib sur la fertilité et le développement fœtal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'idelalisib est principalement métabolisé par l'intermédiaire de l'aldéhyde oxydase et, dans une moindre mesure, par l'intermédiaire du CYP3A et par glucuroconjugaison (UGT1A4). Son métabolite principal est le GS-563117, qui n'est pas actif d'un point de vue pharmacologique. L'idelalisib et le GS-563117 sont des substrats de la P-gp et de la BCRP.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'idelalisib

Inducteurs du CYP3A

Une étude clinique sur les interactions médicamenteuses a montré que l'administration concomitante d'une dose unique de 150 mg d'idelalisib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) entraînait une réduction d'environ 75 % de l'ASCinf de l'idelalisib. L'administration concomitante de Zydelig et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A tels que la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis ou la carbamazépine doit être évitée car elle peut entraîner une diminution de l'efficacité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Inhibiteurs du CYP3A/de la P-gp

Une étude clinique sur les interactions médicamenteuses a montré que l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg d'idelalisib et du kétoconazole à la dose de 400 mg une fois par jour (un puissant inhibiteur du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP) entraînait une augmentation de 26 % de la Cmax et une augmentation de 79 % de l'ASCinf de l'idelalisib. Aucun ajustement posologique initial de l'idelalisib n'est jugé nécessaire en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP3A/de la P-gp mais une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée.

Effets de l'idelalisib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Substrats du CYP3A

Le métabolite principal de l'idelalisib, le GS-563117, est un puissant inhibiteur du CYP3A. Une étude clinique sur les interactions médicamenteuses a montré que l'administration concomitante de l'idelalisib et du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) entraînait une augmentation d'environ 140 % de la Cmax et une augmentation d'environ 440 % de l'ASCinf du midazolam dues à l'inhibition du CYP3A par le GS-563117. L'administration concomitante de l'idelalisib avec des substrats du CYP3A peut augmenter l'exposition systémique à ces médicaments et amplifier ou prolonger leurs effets thérapeutiques et indésirables. In vitro, l'inhibition du CYP3A4 a été irréversible et il est donc attendu que le retour à une activité enzymatique normale prenne plusieurs jours après l'arrêt de l'administration de l'idelalisib.

Les interactions potentielles entre l'idelalisib et des médicaments administrés concomitamment qui sont des substrats du CYP3A sont présentées dans le tableau 1 (le symbole « ↑ » indique une augmentation). Cette liste n'est pas exhaustive et n'est fournie qu'à titre indicatif. De façon générale, il convient de consulter le RCP des autres produits afin de connaître les recommandations relatives à leur co-administration concomitante des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau 1 : Interactions entre l'idelalisib et d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A

Médicament	Effet attendu de l'idelalisib sur la concentration du médicament	Recommandation clinique concernant l'administration concomitante de l'idelalisib
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES
Alfuzosine	↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment à l'alfuzosine.
ANALGÉSIQUES
Fentanyl, alfentanil, méthadone, buprénorphine/naloxone	↑ concentrations sériques	Une surveillance attentive des effets indésirables (p. ex., dépression respiratoire, sédation) est recommandée.
ANTIARYTHMIQUES
Amiodarone, quinidine Bépridil, disopyramide, lidocaïne	↑ concentrations sériques ↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment à l'amiodarone ou la quinidine. Une surveillance clinique est recommandée.
AGENTS ANTI-CANCÉREUX
Inhibiteurs de la tyrosine kinase tels que le dasatinib et le nilotinib, ainsi que la vincristine et la vinblastine	↑ concentrations sériques	Une surveillance attentive de la tolérance de ces agents anti-cancéreux est recommandée.
ANTICOAGULANTS
Warfarine	↑ concentrations sériques	Il est recommandé de surveiller le rapport normalisé international (INR) pendant l'administration concomitante et après l'arrêt du traitement par l'idelalisib.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine	↑ concentrations sériques	Les concentrations de l'anticonvulsivant doivent être surveillées.
ANTIDÉPRESSEURS
Trazodone	↑ concentrations sériques	Il est recommandé d'ajuster avec soin la dose de l'antidépresseur et de surveiller la réponse à l'antidépresseur.
ANTIGOUTTEUX
Colchicine	↑ concentrations sériques	Il peut être nécessaire de réduire la dose de colchicine. L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment à la colchicine chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

ANTIHYPERTENSEURS
Amlodipine, diltiazem, félodipine, nifédipine, nicardipine	↑ concentrations sériques	Une surveillance clinique de l'effet thérapeutique et des effets indésirables est recommandée.
ANTI-INFECTIEUX
Antifongiques
Kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole	↑ concentrations sériques	Une surveillance clinique est recommandée.
Antimycobactériens
Rifabutine	↑ concentrations sériques	Une surveillance renforcée des effets indésirables associés à la rifabutine, notamment la neutropénie et l'uvéite, est recommandée.
Inhibiteurs de protéase du VHC
Bocéprévir, télaprévir	↑ concentrations sériques	Une surveillance clinique est recommandée.
Antibiotiques macrolides
Clarithromycine, télithromycine	↑ concentrations sériques	Aucun ajustement de la dose de clarithromycine n'est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60-90 mL/min). Une surveillance clinique est recommandée chez les patients dont la ClCr est < 90 mL/min. Chez les patients dont la ClCr est < 60 mL/min, l'utilisation d'autres antibactériens doit être envisagée. Une surveillance clinique est recommandée avec la télithromycine.
ANTIPSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES
Quétiapine, pimozide	↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment à la quétiapine ou au pimozide. D'autres médicaments, tels que l'olanzapine, peuvent être envisagés.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'ENDOTHÉLINE
Bosentan	↑ concentrations sériques	Le traitement doit se faire avec précaution et la toxicité liée au bosentan doit être étroitement surveillée chez les patients.
ALCALOÏDES DE L'ERGOT DE SEIGLE
Ergotamine, dihydroergotamine	↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment à l'ergotamine ou la dihydroergotamine.
AGENTS DE MOTILITE GASTRO-INTESTINALE
Cisapride	↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment au cisapride.

GLUCOCORTICOÏDES
Corticostéroïdes inhalés/administrés par voie nasale : Budésonide, fluticasone Budésonide par voie orale	↑ concentrations sériques ↑ concentrations sériques	Une surveillance clinique est recommandée. Une surveillance clinique est recommandée pour contrôler l'éventuelle amplification des signes/symptômes liés aux effets des corticostéroïdes.
INHIBITEURS DE L'HMG-CoA RÉDUCTASE
Lovastatine, simvastatine Atorvastatine	↑ concentrations sériques ↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment à la lovastatine ou la simvastatine. Une surveillance clinique est recommandée et une réduction de la dose initiale d'atorvastatine peut être envisagée. Un passage sous pravastatine, rosuvastatine ou pitavastatine peut également être envisagé.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus	↑ concentrations sériques	Une surveillance thérapeutique est recommandée.
AGONISTES BÊTA-ADRÉNERGIQUES INHALÉS
Salmétérol	↑ concentrations sériques	L'administration simultanée de salmétérol et d'idelalisib n'est pas recommandée. L'administration concomitante pourrait entraîner une augmentation du risque d'événements indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, notamment d'allongement de l'intervalle QT, de palpitations et de tachycardie sinusale.

INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE
Sildénafil Tadalafil Sildénafil, tadalafil	↑ concentrations sériques ↑ concentrations sériques ↑ concentrations sériques	Pour l'hypertension artérielle pulmonaire : L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment au sildénafil. La administration concomitante du tadalafil et de l'idelalisib doit se faire avec précaution, en envisageant notamment une réduction de la dose. Pour le dysfonctionnement érectile : Une prudence particulière est requise et une réduction de la dose peut être envisagée en cas de prescription du sildénafil ou du tadalafil avec l'idelalisib, accompagnée d'une surveillance renforcée des événements indésirables.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Midazolam (oral), triazolam Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem	↑ concentrations sériques ↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment au midazolam (oral) ou triazolam. Une surveillance de la concentration des sédatifs/hypnotiques est recommandée et une réduction de la dose peut être envisagée.

Substrats du CYP2C8

In vitro, l'idelalisib était à la fois inhibiteur et inducteur du CYP2C8, mais on ignore si cela se traduit ou non par un effet in vivo sur les substrats du CYP2C8. Il est conseillé de faire preuve de prudence en cas d'utilisation de Zydelig avec des médicaments substrats du CYP2C8, à marge thérapeutique étroite (paclitaxel).

Substrats des enzymes inductibles (p. ex., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et UGT)

In vitro, l'idelalisib était un inducteur de plusieurs enzymes et le risque d'une diminution de l'exposition aux substrats des enzymes inductibles telles que le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2B6 et l'UGT, et donc d'une réduction de leur efficacité, ne peut être exclu. Il est conseillé de faire preuve de prudence en cas d'utilisation de Zydelig avec des médicaments substrats de ces enzymes (warfarine, phénytoïne, S-méphénytoïne), à marge thérapeutique étroite.

Substrats de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 et de la P-gp

L' administration concomitante de doses multiples d'idelalisib à 150 mg deux fois par jour chez des sujets sains a conduit à des niveaux d'exposition à la rosuvastatine (ASC [IC à 90 %] : 87 ; 121) et à la digoxine (ASC [IC à 90 %] : 98 ; 111) comparables, suggérant que l'idelalisib n'inhibe pas de manière cliniquement pertinente la BCRP, l'OATP1B1/1B3 ou la P-gp systémique. Le risque d'inhibition de la P-gp dans le tractus gastro-intestinal, pouvant conduire à une augmentation de l'exposition aux substrats sensibles à la P-gp intestinale tels que le dabigatran étexilate, ne peut être exclu.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L'évaluation des effets indésirables s'appuie sur deux études de phase 3 (étude 312-0116 et

étude 312-0119) et six études de phase 1 et 2. L'étude 312-0116 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo au cours de laquelle 110 sujets atteints de LLC déjà traitée précédemment ont reçu idelalisib + rituximab. Par ailleurs, 86 sujets de cette étude qui avaient été randomisés pour recevoir placebo + rituximab ont ensuite reçu l'idelalisib en monothérapie dans le cadre d'une étude d'extension (étude 312-0117). L'étude 312-0119 était une étude randomisée, contrôlée, en ouvert, au cours de laquelle 173 sujets atteints de LLC déjà traitée précédemment ont reçu idelalisib + ofatumumab. Les études de phase 1 et 2 ont évalué la sécurité d'emploi de l'idelalisib au total chez 535 sujets atteints d'hémopathies malignes, dont 399 ont reçu l'idelalisib (toutes doses confondues) en monothérapie et 136 ont reçu l'idelalisib en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab).

Tableau répertoriant les effets indésirables

Le tableau 2 présente les effets indésirables rapportés avec l'idelalisib utilisé seul ou en association à des anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab). Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit :

très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques menées chez des sujets atteints d'hémopathies malignes traités par l'idelalisib

Effet indésirable	Tous grades confondus	Grade ≥ 3
Infections et infestations
Infections (dont pneumonie à Pneumocystis jirovecii et infection à CMV)*	Très fréquent	Très fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie	Très fréquent	Très fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumopathie	Fréquent	Fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhée/colite	Très fréquent	Très fréquent
Affections hépatobiliaires
Transaminases élevées	Très fréquent	Très fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption**	Très fréquent	Fréquent
Syndrome de Stevens-Johnson/ Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)	Rare	Rare
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fièvre	Très fréquent	Fréquent
Investigations
Triglycérides élevés	Très fréquent	Fréquent

* Inclut les infections opportunistes ainsi que les infections bactériennes et virales, telles que la pneumonie, la bronchite et la septicémie.

** Inclut les termes préférentiels suivants : érythrodermie, éruption, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, affection de la peau et éruption desquamative.

Description de certains effets indésirables particuliers

Infections (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Globalement, dans des essais cliniques menés avec l'idelalisib, des infections, dont des infections de grades 3 et 4, ont été observées à une fréquence plus élevée chez les patients traités dans les bras idelalisib, comparativement aux patients des groupes contrôles. Les infections du système respiratoire et les événements septiques étaient les plus fréquemment rapportés. Dans de nombreux cas, l'agent pathogène n'a pas été identifié. Cependant, des agents pathogènes responsables d'infections conventionnelles et opportunistes, dont la PPJ et l'infection à CMV, ont été identifiés. Presque toutes les infections de type PPJ, y compris celles d'issue fatale, sont survenues en l'absence d'une prophylaxie contre la PPJ. Des cas de PPJ ont été observés après l'arrêt du traitement par idelalisib.

Éruption

Les cas d'éruption ont été généralement d'intensité légère à modérée et ont entraîné l'interruption du traitement chez environ 1,7 % des sujets. Au cours des études 312-0116/0117 et 312-0119, des cas d'éruption (décrits sous les termes d'érythrodermie, éruption, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse et affection de la peau) se sont produits chez 28,3 % des sujets ayant reçu l'idelalisib + un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) et chez 7,7 % de ceux ayant reçu uniquement un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab). Parmi ces sujets, l'éruption a été de grade 3 chez 4,9 % de ceux ayant reçu l'idelalisib + un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) et chez 1,0 % de ceux ayant reçu uniquement un anticorps monoclonal anti-CD20

(rituximab ou ofatumumab) ; aucun sujet n'a présenté un événement indésirable de grade 4. L'éruption s'est généralement résorbée avec un traitement (p. ex., stéroïdes topiques et/ou oraux, diphenhydramine) et après l'arrêt du traitement à l'étude dans les cas sévères (voir rubrique Données de sécurité précliniques, Phototoxicité).

 

Syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'idelalisib et d'autres médicaments connus pour être associés à ce type de syndromes (bendamustine, rituximab, allopurinol et amoxicilline). Les cas de syndrome de Stevens-Johnson et syndromes de Lyell sont apparus dans le mois qui a suivi le début de l'administration de l'association médicamenteuse et ont évolué vers une issue fatale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

En cas de surdosage, les signes de toxicité doivent être surveillés chez le patient (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement d'un surdosage de Zydelig consiste en une prise en charge générale incluant une surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Zydelig n'a pas d'effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX47

Mécanisme d'action

L'idelalisib inhibe la phosphatidylinositol 3-kinase p110δ (PI3Kδ), qui est hyperactive dans les tumeurs malignes à cellules B et joue un rôle majeur dans de multiples voies de signalisation à l'origine de la prolifération, la survie, la migration et la rétention des cellules tumorales dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse. L'idelalisib est un inhibiteur sélectif de la fixation de l'adénosine-5'- triphosphate (ATP) sur le domaine catalytique de la PI3Kδ, ce qui entraîne une inhibition de la phosphorylation du phosphatidylinositol, un messager secondaire lipidique essentiel, et empêche la phosphorylation de l'Akt (protéine kinase B).

L'idelalisib induit l'apoptose et inhibe la prolifération des lignées cellulaires issues des lymphocytes B tumoraux et des cellules tumorales primitives. Grâce à l'inhibition de la signalisation induite par les chimiokines CXCL12 et CXCL13 via respectivement les récepteurs de chimiokines CXCR4 et CXCR5, l'idelalisib inhibe la migration et la rétention des lymphocytes B tumoraux au sein du

micro-environnement tumoral, y compris les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse.

Effets pharmacodynamiques

Les effets de l'idelalisib (150 mg et 400 mg) sur l'intervalle QT/QTc ont été évalués dans le cadre d'une étude croisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg) menée chez 40 sujets sains. À une dose correspondant à 2,7 fois la dose maximale recommandée, l'idelalisib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc (c.-à-d., < 10 ms).

Efficacité clinique dans la leucémie lymphoïde chronique

Idelalisib en association au rituximab

L'étude 312-0116 était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 220 sujets atteints de LLC déjà traitée précédemment ayant besoin d'un traitement mais chez lesquels la chimiothérapie cytotoxique était considérée comme non appropriée. Les sujets ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir 8 cycles de rituximab (premier cycle à 375 mg/m2 de surface corporelle, cycles suivants à 500 mg/m2 de surface corporelle) en association à un placebo oral pris deux fois par jour ou avec l'idelalisib 150 mg pris deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

L'âge médian était de 71 ans (intervalle : 47 à 92 ans), 78,2 % des sujets étant âgés de plus de 65 ans ; 65,5 % étaient de sexe masculin et 90,0 % étaient caucasiens ; 64,1 % avaient un stade III ou IV de Rai et 55,9 % un stade C de Binet. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des sujets : 43,2 % présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation de la protéine suppresseur de tumeur 53 (TP53) et 83,6 % IGHV non mutée (au niveau des gènes codant la région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines). Le délai médian entre le diagnostic de LLC et la randomisation était de 8,5 ans. Les sujets avaient un score CIRS médian de 8 (Cumulative Illness Rating Scale). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Presque tous les sujets (95,9 %) avaient reçu antérieurement des anticorps monoclonaux anti-CD20. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP). Les résultats d'efficacité sont résumés dans les tableaux 3 et 4.

En comparaison au traitement par rituximab + placebo, le traitement par idelalisib + rituximab a entraîné des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du bien-être physique, social et fonctionnel, ainsi que des scores aux sous-échelles spécifiques à la leucémie du questionnaire FACT-LEU (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia), et des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de l'anxiété, de la dépression et d'activités courantes mesurées par le questionnaire EQ-5D (EuroQoL-5 Dimensions).

 

Tableau 3 : Résultats d'efficacité issus de l'étude 312-0116

	Idelalisib + R N = 110	Placebo + R N = 110
SSP Médiane (mois) (IC à 95 %)	19,4 (12,3 ; NA)	6,5 (4,0 ; 7,3)
	Hazard ratio (IC à 95 %)	0,15 (0,09 ; 0,25)
	Valeur de p	< 0,0001
TRG* n (%) (IC à 95 %)	92 (83,6 %) (75,4 ; 90,0)	17 (15,5 %) (9,3 ; 23,6)
	Odds ratio (IC à 95 %)	27,76 (13,40 ; 57,49)
	Valeur de p	< 0,0001
Taux de réponse ganglionnaire** n/N (%) (IC à 95 %)	102/106 (96,2 %) (90,6 ; 99,0)	7/104 (6,7 %) (2,7 ; 13,4)
	Odds ratio (IC à 95 %)	225,83 (65,56 ; 777,94)
	Valeur de p	< 0,0001
SG^ Médiane (mois) (IC à 95 %)	NA (NA ; NA)	20,8 (14,8 ; NA)
	Hazard ratio (IC à 95 %)	0,34 (0,19 ; 0,60)
	Valeur de p	0,0001

IC : intervalle de confiance ; R : rituximab ; n : nombre de sujets répondeurs ; N : nombre de sujets par groupe ; NA : non atteint. Les analyses de la SSP, du taux de réponse globale (TRG) et du taux de réponse ganglionnaire s'appuyaient sur l'évaluation réalisée par un comité indépendant de revue.

* Le TRG est défini comme la proportion de sujets ayant obtenu une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) selon les critères de réponse du NCCN (National Comprehensive Cancer Network) établis en 2013 et selon les critères de Cheson (2012).

** Le taux de réponse ganglionnaire est défini comme la proportion de sujets ayant présenté une diminution ≥ 50 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires les plus longs des lésions de référence. Seuls les sujets pour lesquels l'évaluation de départ et au moins 1 évaluation exploitable ultérieure étaient disponibles, ont été inclus dans cette analyse.

^ L'analyse de la survie globale (SG) inclut les données provenant des sujets ayant reçu le placebo + R au cours de l'étude 312-0116 et ayant ensuite reçu l'idelalisib dans le cadre d'une étude d'extension, sur la base d'une analyse en intention de traiter.

Tableau 4 : Récapitulatif de la SSP et des taux de réponse dans les sous-groupes prédéfinis de l'étude 312-0116

	Idelalisib + R	Placebo + R
Délétion 17p/mutation TP53	N = 46	N = 49
SSP médiane (mois) (IC à 95 %)	NA (12,3 ; NA)	4,0 (3,7 ; 5,7)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,13 (0,07 ; 0,27)
TRG (IC à 95 %)	84,8 % (71,1 ; 93,7)	12,2 % (4,6 ; 24,8)
IGHV non mutée	N = 91	N = 93
SSP médiane (mois) (IC à 95 %)	19,4 (13,9 ; NA)	5,6 (4,0 ; 7,2)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,14 (0,08 ; 0,23)
TRG (IC à 95 %)	82,4 % (73,0 ; 89,6)	15,1 % (8,5 ; 24,0)
Âge ≥ 65 ans	N = 89	N = 83
SSP médiane (mois) (IC à 95 %)	19,4 (12,3 ; NA)	5,7 (4,0 ; 7,3)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,14 (0,08 ; 0,25)
TRG (IC à 95 %)	84,3 % (75,0 ; 91,1)	16,9 % (9,5 ; 26,7)

IC : intervalle de confiance ; R : rituximab ; N : nombre de sujets par groupe ; NA : non atteint

L'étude 101-08/99 a inclus 64 sujets atteints de LLC non préalablement traitée, dont 5 atteints de lymphome lymphocytique (LL). Les sujets ont reçu l'idelalisib 150 mg deux fois par jour et 375 mg/m2 de surface corporelle de rituximab par semaine (8 doses au total). Le TRG a été de 96,9 %, dont 12 RC (18,8 %) et 50 RP (78,1 %), incluant 3 RC et 6 RP chez des sujets présentant une délétion 17p et/ou une mutation TP53 et 2 RC et 34 RP chez des sujets exempts de mutation au niveau de l'IGHV. La durée de réponse (DR) médiane n'a pas été atteinte.

Idelalisib en association à l'ofatumumab

L'étude 312-0119 était une étude de phase 3, randomisée, en ouvert, multicentrique, en groupes parallèles, menée chez 261 sujets atteints de LLC déjà traitée précédemment, présentant une lymphadénopathie mesurable, ayant besoin d'un traitement et ayant une progression de la LLC moins de 24 mois après la fin du dernier traitement. Les sujets ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir 150 mg d'idelalisib deux fois par jour et 12 perfusions d'ofatumumab pendant 24 semaines ou uniquement 12 perfusions d'ofatumumab pendant 24 semaines. L'ofatumumab a été administré à la dose de 300 mg lors de la première perfusion, puis à la dose de 1 000 mg dans le groupe idelalisib + ofatumumab ou à la dose de 2 000 mg dans le groupe ofatumumab uniquement, 1 fois par semaine (7 doses au total), puis toutes les 4 semaines (4 doses au total). L'idelalisib a été pris jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

L'âge médian était de 68 ans (intervalle : 61 à 74 ans), 64,0 % des sujets étant âgés de plus de 65 ans ; 71,3 % étaient de sexe masculin et 84,3 % étaient caucasiens ; 63,6 % avaient un stade III ou IV de Rai et 58,2 % un stade C de Binet. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des sujets : 39,5 % présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation TP53 et 78,5 % une IGHV non mutée. Le délai médian depuis le diagnostic était de 7,7 ans. Les sujets avaient un score CIRS médian de 4. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Le critère d'évaluation principal était la SSP. Les résultats d'efficacité sont résumés dans les tableaux 5 et 6.

Tableau 5 : Résultats d'efficacité issus de l'étude 312-0119

	Idelalisib + O N = 174	Ofatumumab N = 87
SSP Médiane (mois) (IC à 95 %)	16,3 (13,6 ; 17,8)	8,0 (5,7 ; 8,2)
	Hazard ratio (IC à 95 %)	0,27 (0,19 ; 0,39)
	Valeur de p	< 0,0001
TRG* n (%) (IC à 95 %)	131 (75,3 %) (68,2 ; 81,5)	16 (18,4 %) (10,9 ; 28,1)
	Odds ratio (IC à 95 %)	15,94 (7,8 ; 32,58)
	Valeur de p	< 0,0001
Taux de réponse ganglionnaire** n/N (%) (IC à 95 %)	153/164 (93,3 %) (88,3 ; 96,6)	4/81 (4,9 %) (1,4 ; 12,2)
	Odds ratio (IC à 95 %)	486,96 (97,91 ; 2 424,85)
	Valeur de p	< 0,0001
SG Médiane (mois) (IC à 95 %)	20,9 (20,9 ; NA)	19,4 (16,9 ; NA)
	Hazard ratio (IC à 95 %)	0,74 (0,44 ; 1,25)
	Valeur de p	0,27

IC : intervalle de confiance ; O : ofatumumab ; n : nombre de sujets répondeurs ; N : nombre de sujets par groupe ; NA : non atteint. Les analyses de la SSP, du taux de réponse globale (TRG) et du taux de réponse ganglionnaire s'appuyaient sur l'évaluation réalisée par un comité indépendant de revue.

* Le TRG est défini comme la proportion de sujets ayant obtenu une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP), et ayant conservé leur réponse pendant au moins 8 semaines.

** Le taux de réponse ganglionnaire est défini comme la proportion de sujets ayant présenté une diminution ≥ 50 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires les plus longs des lésions de référence. Seuls les sujets pour lesquels l'évaluation de départ et au moins 1 évaluation exploitable ultérieure étaient disponibles, ont été inclus dans cette analyse.

Tableau 6 : Récapitulatif de la SSP et des taux de réponse dans les sous-groupes prédéfinis de l'étude 312-0119

	Idelalisib + O	Ofatumumab
Délétion 17p/mutation TP53	N = 70	N = 33
SSP médiane (mois) (IC à 95 %)	13,7 (11,0 ; 17,8)	5,8 (4,5 ; 8,4)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,32 (0,18 ; 0,57)
TRG (IC à 95 %)	72,9 % (60,9 ; 82,8)	15,2 % (5,1 ; 31,9)
IGHV non mutée	N = 137	N = 68
SSP médiane (mois) (IC à 95 %)	14,9 (12,4 ; 17,8)	7,3 (5,3 ; 8,1)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,25 (0,17 ; 0,38)
TRG (IC à 95 %)	74,5 % (66,3 ; 81,5)	13,2 % (6,2 ; 23,6)
Âge ≥ 65 ans	N = 107	N = 60
SSP médiane (mois) (IC à 95 %)	16,4 (13,4 ; 17,8)	8,0 (5,6 ; 8,4)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,30 (0,19 ; 0,47)
TRG (IC à 95 %)	72,0 % (62,5 ; 80,2)	18,3 % (9,5 ; 30,4)

IC : intervalle de confiance ; O : ofatumumab ; N : nombre de sujets par groupe

 

Efficacité clinique dans le lymphome folliculaire

La sécurité et l'efficacité de l'idelalisib ont été évaluées au cours d'une étude clinique multicentrique à un seul bras (étude 101-09) menée chez 125 sujets atteints de lymphome non hodgkinien indolent (LNHi) à cellules B, dont : LF, n = 72 ; LL, n = 28 ; lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie de Waldenström (LLP/MW), n = 10 et lymphome de la zone marginale (LZM), n = 15. Tous les sujets étaient réfractaires au rituximab et 124 des 125 sujets étaient réfractaires à au moins un agent alkylant. Au total, 112 sujets (89,6 %) étaient réfractaires au dernier traitement reçu avant l'entrée dans l'étude.

Sur les 125 sujets inclus, 80 (64 %) étaient de sexe masculin ; l'âge médian était de 64 ans (intervalle : 33 à 87 ans) et 110 (89 %) étaient caucasiens. Les sujets ont reçu 150 mg d'idelalisib par voie orale deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Le critère d'évaluation principal était le TRG, défini comme la proportion de sujets ayant obtenu une RC ou une RP (sur la base des critères de réponse révisés pour le lymphome malin [Cheson]) et, chez les sujets atteints de macroglobulinémie de Waldenström, une réponse mineure (RM) (sur la base de l'évaluation de la réponse pour la macroglobulinémie de Waldenström [Owen]). La DR constituait un critère d'évaluation secondaire et était définie comme le délai entre la première réponse documentée (RC, RP ou RM) et la première progression de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause. Le tableau 7 récapitule les résultats d'efficacité obtenus.

 

Tableau 7 : Récapitulatif des réponses obtenues chez les sujets atteints de LF traités par l'idelalisib (évaluation du comité indépendant de revue)

Paramètre	Sujets de l'étude n (%)
TRG (lymphome folliculaire)* IC à 95 % TRG (ensemble des sujets)* IC à 95 %	39 (54,2) 42,0 - 66,0 71 (56,8) 47,6 - 65,6
Catégorie de réponse (lymphome folliculaire)* RC RP	6 (8,3) 33 (45,8)

IC : intervalle de confiance ; n : nombre de sujets répondeurs

* Réponse telle que déterminée par un comité indépendant de revue, où TRG = réponses complètes (RC) + réponses partielles (RP).

La DR médiane pour l'ensemble des sujets a été de 12,5 mois (12,5 mois pour les sujets atteints de LL et non atteinte pour les sujets atteints de LF, de LLP/MW et de LZM). Parmi les 122 sujets dont les ganglions lymphatiques étaient mesurables à la fois au début de l'étude et ultérieurement, 67 sujets (54,9 %) ont obtenu une diminution ≥ 50 % de la somme des produits des diamètres (SPD) des lésions de référence par rapport au début de l'étude. Parmi les sujets n'ayant pas répondu au traitement, 10 (8,0 %) ont présenté une progression de la maladie comme meilleur résultat et 2 (1,6 %) n'étaient pas évaluables. La SG médiane, lors du suivi à long terme effectué chez l'ensemble des 125 sujets, a été de 20,3 mois.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'idelalisib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des tumeurs à cellules B matures (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après l'administration orale d'une dose unique d'idelalisib, les pics de concentration plasmatique ont été observés 2 à 4 heures après administration avec des aliments et 0,5 à 1,5 heure après administration à jeun.

Après administration de 150 mg d'idelalisib deux fois par jour, la Cmax et l'ASC moyennes (intervalle) à l'équilibre ont été respectivement de 1 953 ng/mL (272 ; 3 905) et 10 439 ng•h/mL (2 349 ; 29 315) pour l'idelalisib et de 4 039 ng/mL (669 ; 10 897) et 39 744 ng•h/mL (6 002 ; 119 770) pour le GS-563117. L'exposition plasmatique (Cmax et ASC) à l'idelalisib est approximativement dose-proportionnelle aux doses comprises entre 50 mg et 100 mg et moins que dose-proportionnelle au-delà de 100 mg.

Effets des aliments

En comparaison à une administration à jeun, l'administration d'une formulation de l'idelalisib en gélule avec un repas à forte teneur lipidique n'a entraîné aucune modification de la Cmax et a donné lieu à une augmentation de 36 % de l'ASCinf moyenne. L'idelalisib peut être administré indifféremment avec ou sans nourriture.

Distribution

Aux concentrations observées dans la pratique clinique, l'idelalisib se lie aux protéines plasmatiques humaines à hauteur de 93 % à 94 %. Le rapport moyen entre les concentrations sanguine/plasmatique est d'environ 0,5. Le volume de distribution apparent de l'idelalisib (moyenne) est d'environ 96 L.

Biotransformation

L'idelalisib est principalement métabolisé par l'intermédiaire de l'aldéhyde oxydase et, dans une moindre mesure, par l'intermédiaire du CYP3A et de l'UGT1A4. Le métabolite principal et le seul métabolite circulant, le GS-563117, est inactif vis-à-vis de la PI3Kδ.

Élimination

La demi-vie d'élimination terminale de l'idelalisib a été de 8,2 heures (intervalle : 1,9 ; 37,2) et la clairance apparente de l'idelalisib a été de 14,9 L/h (intervalle : 5,1 ; 63,8) à la suite de l'administration orale de 150 mg d'idelalisib deux fois par jour. À la suite de l'administration orale d'une dose unique de 150 mg d'idelalisib marqué au 14C, environ 78 % et 15 % ont été excrétés respectivement dans les selles et les urines. L'idelalisib sous forme inchangée a représenté 23 % de la radioactivité totale retrouvée dans les urines sur une période de 48 heures et 12 % de la radioactivité totale retrouvée dans les selles sur une période de 144 heures.

Données d'interactions in vitro

Les données in vitro ont indiqué que l'idelalisib n'est inhibiteur ni des enzymes de métabolisation CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A ou UGT1A1, ni des transporteurs que sont l'OAT1, l'OAT3 ou l'OCT2.

Le GS-563117 n'est inhibiteur ni des enzymes de métabolisation CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou UGT1A1, ni des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2.

Populations particulières

Sexe et origine ethnique

Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que le sexe et l'origine ethnique n'avaient aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'idelalisib ou au GS-563117.

Personnes âgées

Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que l'âge n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'idelalisib ou au GS-563117, y compris chez des sujets âgés (65 ans et plus), comparée à des sujets plus jeunes.

Insuffisance rénale

Une étude des propriétés pharmacocinétiques et de la sécurité d'emploi de l'idelalisib a été réalisée chez des sujets sains et des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr estimée de 15 à 29 mL/min). À la suite de l'administration d'une dose unique de 150 mg, aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition à l'idelalisib ou au GS-563117 n'a été observée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère par comparaison avec les sujets sains.

Insuffisance hépatique

Une étude des propriétés pharmacocinétiques et de la sécurité d'emploi de l'idelalisib a été réalisée chez des sujets sains et des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) ou sévère (Child-Pugh classe C). À la suite de l'administration d'une dose unique de 150 mg, l'ASC de l'idelalisib (totale, c.-à-d. lié plus non lié) a été environ 60 % plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance modérée et sévère par comparaison avec les sujets témoins appariés. L'ASC de l'idelalisib (non lié), après prise en compte des différences en matière de liaison aux protéines, a été environ 80 % (1,8 fois) plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance modérée et environ 152 % (2,5 fois) plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance sévère par comparaison avec les sujets témoins appariés.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'idelalisib chez les sujets pédiatriques n'ont pas été établies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), équipé d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène, contenant 60 comprimés pelliculés et un tampon de polyester.

 

Chaque boîte contient 1 flacon.