Mekinist 0,5 mg, comprimé pelliculé, étui de 1 flacon de 30

Mekinist est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (30) à base de Tramétinib (0,5 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 30/06/2014 par NOVARTIS PHARMA SA au prix de 1 498,83€.

 

À propos

Principes actifs

• Tramétinib

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Mannitol (E421)
• Cellulose microcristalline (E460)
• Hypromellose (E464)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Magnésium stéarate (E572)
• Sodium laurylsulfate (E487)
• Silice dioxyde
• Pelliculage :
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Polyéthylèneglycol
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • trametinib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 30/06/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600
• Cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d'une mutation BRAF V600

Indications thérapeutiques

Mélanome

Le trametinib est indiqué en monothérapie ou en association au dabrafenib dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Le trametinib en monothérapie n'a pas démontré d'activité clinique chez les patients dont la maladie a progressé au cours d'un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

Le trametinib est indiqué en association au dabrafenib dans le traitement des patients adultes atteints

d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d'une mutation BRAF V600.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par trametinib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Avant de prendre trametinib, les patients doivent avoir la confirmation, par un test validé, qu'ils sont atteints d'une tumeur avec mutation BRAF V600.

Posologie

La dose recommandée de trametinib, utilisée en monothérapie ou en association au dabrafenib, est de 2 mg une fois par jour. La dose recommandée de dabrafenib, quand il est utilisé en association au trametinib, est de 150 mg deux fois par jour.

Durée du traitement

Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu'à la survenue d'une

toxicité inacceptable.

Omission d'une dose

Si une dose de trametinib est oubliée, elle ne doit pas être prise s'il reste moins de 12 heures avant la prise suivante.

Si une dose de dabrafenib est omise, lorsque trametinib est donné en association au dabrafenib, la dose de dabrafenib ne doit pas être prise s'il reste moins de 6 heures avant la prise suivante.

Adaptations posologiques

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, un arrêt du traitement, ou une interruption temporaire du traitement (voir Tableaux 1 et 2).

Il n'est pas recommandé d'effectuer des adaptations posologiques en cas de survenue d'un carcinome épidermoïde cutané (CEC) ou d'un nouveau mélanome primitif (voir le RCP de dabrafenib pour plus d'informations).

Tableau 1 Recommandations relatives à la réduction des doses

Paliers de dose	Posologie de trametinib Utilisé en monothérapie ou en association au dabrafenib	Posologie de dabrafenib* Uniquement lorsqu'il est utilisé en association au trametinib
Dose initiale	2 mg 1 fois par jour	150 mg 2 fois par jour
1ère réduction de dose	1,5 mg 1 fois par jour	100 mg 2 fois par jour
2nde réduction de dose	1 mg 1 fois par jour	75 mg 2 fois par jour
3ème réduction de dose (seulement pour l'association)	1 mg 1 fois par jour	50 mg 2 fois par jour
L'adaptation de posologie de trametinib en dessous de 1 mg 1 fois par jour, qu'il soit utilisé en monothérapie ou en association au dabrafenib, n'est pas recommandée. L'adaptation de posologie de dabrafenib en dessous de 50 mg 2 fois par jour, lorsqu'il est utilisé en association au trametinib, n'est pas recommandée.
*Pour les instructions sur la posologie du traitement par dabrafenib en monothérapie, veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib, Posologie et méthode d'administration.

Tableau 2 Schéma d'adaptation posologique en fonction du grade de tout évènement indésirable (EI)

Grade (CTC-AE)*	Recommandations de modifications de posologie de trametinib Utilisé en monothérapie ou en association au dabrafenib
Grade 1 ou Grade 2 (Tolérable)	Maintien de la dose et surveillance clinique appropriée.
Grade 2 (Intolérable) ou Grade 3	Interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à une toxicité de Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier
Grade 4	Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier
*L'intensité des événements indésirables cliniques est cotée selon les critères communs de terminologie pour les évènements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE ) v4.0).

Lorsque les effets indésirables d'un patient sont bien pris en charge, une ré-augmentation de dose peut être envisagée, en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de trametinib ne doit pas excéder 2 mg une fois par jour.

Si des toxicités liées au traitement surviennent au cours de l'utilisation de trametinib en association au dabrafenib, les doses des deux traitements doivent simultanément être réduites, interrompues ou arrêtées. Les exceptions pour lesquelles des adaptations posologiques sont nécessaires pour un seul des deux traitements sont détaillées ci-dessous pour la pyrexie, l'uvéite, les tumeurs malignes non cutanées RAS mutées (toxicités principalement liées au dabrafenib), la réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), l'occlusion de la veine rétinienne (OVR), le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEP), et les atteintes pulmonaires interstitielles/pneumopathies (toxicités principalement liées au trametinib).

Exceptions concernant les modifications de posologie (lorsque la réduction de dose s'applique uniquement pour un des deux traitements) spécifiques à certains effets indésirables.

Pyrexie

Lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib et que la température corporelle du patient est ≥ 38,5oC, veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique Posologie et mode d'administration) pour l'adaptation de posologie du dabrafenib. Aucune adaptation posologique du trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib.

Uvéite

Aucune adaptation de la posologie n'est requise en cas d'uvéite tant que des traitements locaux efficaces peuvent contrôler l'inflammation oculaire. Si l'uvéite ne répond pas aux traitements oculaires locaux, dabrafenib doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'inflammation oculaire et dabrafenib doit être réintroduit à une dose réduite d'un palier. Aucune adaptation de la posologie de trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tumeurs malignes non cutanées RAS mutées

Evaluez les bénéfices et les risques avant de continuer le traitement par dabrafenib chez les patients présentant une tumeur non cutanée associée à une mutation RAS. Aucune adaptation posologique de trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib.

Diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) / dysfonction ventriculaire gauche

Le traitement par trametinib doit être interrompu chez les patients présentant une diminution absolue

> 10 % et asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche par rapport à la valeur initiale et avec une valeur de la fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib. Si la fraction d'éjection ventriculaire gauche se rétablit, le traitement par trametinib peut être repris mais à une dose réduite d'un palier et sous surveillance clinique étroite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le traitement par le trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent une dysfonction ventriculaire gauche de Grade 3 ou 4 ou une réduction cliniquement significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche qui ne s'est pas rétablie dans un délai de 4 semaines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Occlusion de la veine rétinienne et décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine

Si les patients signalent l'apparition d'un trouble de la vision, comme une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l'acuité visuelle durant le traitement par trametinib, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Le traitement par trametinib, qu'il soit pris en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être arrêté définitivement si une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée durant le traitement. Aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib. Si un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (décollement de la rétine) est diagnostiqué durant le traitement, suivre les modifications de posologie du trametinib indiquées dans le Tableau 3 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau 3 Recommandations d'adaptation posologique du trametinib en cas de décollement de la rétine

Décollement de la rétine Grade 1	Poursuivre le traitement avec une évaluation mensuelle de la rétine jusqu'à résolution du décollement. Si le décollement de la rétine s'aggrave, suivre les instructions ci-dessous et suspendre le traitement par trametinib jusqu'à 3 semaines.
Décollement de la rétine Grade 2-3	Suspendre le traitement par trametinib jusqu'à 3 semaines.
Décollement de la rétine Grade 2-3 revenant à la normale ou Grade 1 en 3 semaines	Reprendre le traitement par trametinib à une posologie plus faible (réduction de 0,5 mg) ou arrêter le traitement par trametinib chez les patients prenant du trametinib 1 mg une fois par jour.
Décollement de la rétine Grade 2-3 sans retour à la normale ou Grade 1 en 3 semaines	Arrêt définitif du traitement par trametinib.

Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie

Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients pour lesquels une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux symptômes ou signes pulmonaires ou une progression de symptômes ou signes préexistants incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l'attente des résultats des investigations cliniques. Le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients avec un diagnostic avéré de pneumopathie ou atteinte pulmonaire interstitielle associée au traitement. Aucune adaptation de posologie de dabrafenib n'est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib en cas d'atteinte pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'absence de données concernant le trametinib chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ne permet pas d'établir de recommandations d'adaptation de posologie. Le trametinib, lorsqu'il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'absence de données cliniques concernant le trametinib chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère ne permet pas d'établir de recommandations d'adaptation de posologie. Le trametinib, lorsqu'il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

Patients non-caucasiens

La sécurité et l'efficacité du trametinib n'ont pas été établies chez les patients non-caucasiens. Aucune donnée n'est disponible.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans. Des ajustements de doses plus fréquents (voir Tableaux 1 et 2 ci-dessus) peuvent être nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique Effets indésirables).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du trametinib n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans). Aucune donnée n'est disponible. Des études réalisées chez de jeunes animaux ont mis en évidence des effets indésirables du trametinib qui n'ont pas été observés chez les animaux adultes (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Mode d'administration

Trametinib doit être avalé avec un grand verre d'eau. Les comprimés de trametinib ne doivent être ni mâchés ni écrasés. Trametinib doit être pris sans nourriture, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.

Il est recommandé de prendre la dose de trametinib approximativement à la même heure chaque jour. Lorsque trametinib et dabrafenib sont pris en association, la dose quotidienne de trametinib doit être prise tous les jours au même moment que la dose du matin ou du soir de dabrafenib.

Si le patient vomit après avoir pris son traitement par trametinib, le patient ne doit pas reprendre sa dose mais attendre la prochaine prise prévue.

Pour les informations concernant la méthode d'administration de dabrafenib pris en association au trametinib, veuillez-vous référez au RCP de dabrafenib.

Comprimé pelliculé jaune, oblong, biconvexe, d'environ 4,8 x 8,9 mm, gravé ‘GS' sur une face et ‘TFC' sur l'autre face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Lorsque trametinib est administré en association au dabrafenib, le RCP de dabrafenib doit être consulté avant l'initiation du traitement. Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib pour plus d'informations sur les mises en gardes et précautions d'emploi du dabrafenib.

Détection du BRAF V600

L'efficacité et la sécurité du trametinib n'ont pas été établies chez les patients atteints d'un mélanome non porteur d'une mutation BRAF V600.

Trametinib en monothérapie comparé à un inhibiteur de BRAF

Le trametinib en monothérapie n'a pas été comparé à un inhibiteur de BRAF dans une étude clinique chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600. D'après des comparaisons indirectes entre études, les données de survie globale et de survie sans progression semblent indiquer une efficacité similaire entre le trametinib et les inhibiteurs de BRAF ; toutefois, chez les patients traités par trametinib, des taux de réponse globale inférieurs ont été rapportés par rapport aux patients traités par des inhibiteurs de BRAF.

Trametinib en association au dabrafenib chez les patients atteints de mélanome ayant progressé sous un inhibiteur de BRAF

Les données chez les patients traités par l'association du trametinib au dabrafenib ayant progressé sous un premier traitement par inhibiteur de BRAF sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de l'association est moindre chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). D'autres options doivent donc être envisagées avant d'initier le traitement par l'association chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF. La séquence des traitements après progression sous un inhibiteur de BRAF n'a pas été établie.

Trametinib en association au dabrafenib chez les patients présentant des métastases cérébrales

La tolérance et l'efficacité de l'association de trametinib et de dabrafenib n'ont pas été évaluées chez les patients avec un mélanome BRAF V600 muté présentant des métastases cérébrales.

Nouvelles tumeurs malignes

De nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib.

Carcinome épidermoïde cutané (CEC)

Des cas de CEC (incluant des cas de kératoacanthome) ont été rapportés chez les patients traités par trametinib en association au dabrafenib. Les cas de carcinome épidermoïde peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Nouveau mélanome primitif

De nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés chez les patients recevant trametinib en association au dabrafenib. Les cas de nouveaux mélanomes primitifs peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tumeur malignes non cutanée

Sur la base de son mécanisme d'action, dabrafenib pourrait majorer le risque de tumeurs malignes non cutanées en présence de mutations RAS. Lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lorsqu'il est pris en association au dabrafenib, aucune adaptation posologique du trametinib n'est nécessaire pour des cancers ayant une mutation RAS.

Hémorragie

Des évènements hémorragiques, incluant des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies d'issue fatale, sont survenus chez les patients traités par trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Le risque potentiel de ces évènements chez les patients présentant des métastases cérébrales non stabilisées et/ou symptomatiques ou un taux de plaquettes bas (<75 000) n'a pas pu être établi, cette catégorie de patients ayant été exclue des études cliniques. Le risque hémorragique peut être majoré par l'utilisation concomitante de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités en fonction du tableau clinique.

Réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche / dysfonction ventriculaire gauche

Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés lors du traitement par trametinib, en monothérapie ou en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Dans les essais cliniques, le délai médian de survenue d'une dysfonction ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque, ou d'une diminution de la FEVG était entre 2 et 5 mois.

Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche. Les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, de stade II, III ou IV selon la classification NYHA, ayant présenté un syndrome coronarien aigu dans les 6 derniers mois, une arythmie non contrôlée cliniquement significative et une hypertension artérielle non contrôlée ont été exclus des essais cliniques ; la sécurité d'emploi dans cette population n'est donc pas connue. Chez tous les patients, la FEVG doit être évaluée avant l'instauration du traitement, un mois après l'instauration du traitement, puis environ tous les 3 mois durant tout le traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant les adaptations posologiques).

Chez les patients traités par trametinib en association au dabrafenib, des cas de dysfonctionnements aigus, sévères du ventricule gauche dus à une myocardite ont été rapportés occasionnellement. Une récupération complète a été observée à l'arrêt du traitement. Les médecins doivent être vigilants quant à la possibilité de survenue d'une myocardite chez les patients qui développent pour la première fois ou aggravent des signes ou symptômes cardiaques.

Pyrexie

Des cas de fièvre ont été rapportés dans les essais cliniques avec trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). L'incidence et la sévérité de la pyrexie ont été majorées avec le traitement en association (voir le RCP de dabrafenib rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients recevant trametinib en association au dabrafenib, la pyrexie peut être associée à des frissons sévères, une déshydratation, et une hypotension qui, dans certains cas, peut conduire à une insuffisance rénale aiguë.

Lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib et que la température corporelle du patient est ≥ 38,5ºC, référez-vous au RCP de dabrafenib (voir rubrique Posologie et mode d'administration) pour la modification de la posologie du dabrafenib. Aucune adaptation de la posologie du trametinib n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au dabrafenib.

Hypertension artérielle

Des augmentations de la pression artérielle liées au trametinib, en monothérapie et en association au dabrafenib, ont été rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d'hypertension artérielle (voir rubrique Effets indésirables). La pression artérielle doit être mesurée à l'instauration du traitement et surveillée pendant le traitement par trametinib, et prise en charge par un traitement standard du contrôle de l'hypertension artérielle, si nécessaire.

Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie

Dans un essai de phase III, 2,4 % (5/211) des patients traités par trametinib en monothérapie, ont développé une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie; les 5 patients ont nécessité une hospitalisation. Le délai médian de survenue d'une atteinte pulmonaire interstitielle ou d'une pneumopathie a été de 160 jours (entre 60 et 172 jours). Dans les études MEK115306 et MEK116513

< 1 % (2/209) et 1 % (4/350), respectivement, des patients traités par l'association de trametinib et dabrafenib ont développé une pneumopathie ou une atteinte pulmonaire (voir rubrique Effets indésirables).

Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients avec suspicion d'atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie, incluant des patients présentant de nouveaux signes et symptômes pulmonaires ou une progression de signes et symptômes préexistants, incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l'attente des résultats des investigations cliniques. Le trametinib doit être arrêté définitivement chez les patients ayant un diagnostic avéré d'atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie associée au traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Si trametinib est utilisé en association au dabrafenib, le traitement par dabrafenib peut être poursuivi à la même dose.

Troubles visuels

Des troubles, associés à des perturbations visuelles, tels qu'un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine ou une occlusion de la veine rétinienne peuvent survenir lors du traitement par trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. Des symptômes tels qu'une vision floue, une baisse de l'acuité visuelle et d'autres troubles visuels ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le trametinib (voir rubrique Effets indésirables). Au cours des essais cliniques, des cas d'uvéite et d'iridocyclite ont aussi été signalés chez des patients traités par trametinib en association au dabrafenib.

Le trametinib n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'occlusion de la veine rétinienne. La sécurité d'emploi du trametinib n'a pas été établie chez des patients ayant des facteurs prédisposant à l'occlusion de la veine rétinienne, incluant un glaucome non contrôlé ou une hypertension oculaire, une hypertension artérielle non contrôlée, un diabète non contrôlé ou des antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou hypercoagulabilité.

Un patient chez lequel survient un trouble de la vue, tel qu'une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l'acuité visuelle durant le traitement par trametinib, devra être soumis rapidement à une évaluation ophtalmologique. Si un décollement de la rétine est diagnostiqué, les recommandations d'adaptation de posologie du Tableau 3 doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ; si une uvéite est diagnostiquée, veuillez vous référer au RCP de dabrafenib rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Chez les patients pour lesquels une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée, le traitement par trametinib doit être arrêté définitivement. En cas de survenue d'une occlusion de la veine rétinienne ou d'un décollement de la rétine, aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au trametinib. En cas de survenue d'une uvéite, aucune adaptation posologique de trametinib n'est nécessaire lorsqu'il est administré en association au dabrafenib.

Eruption cutanée

Des éruptions cutanées ont été observées chez environ 60 % des patients au cours des études avec trametinib en monothérapie et chez environ 25 % des patients au cours des études MEK115306 et MEK116513 avec trametinib associé au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Dans la majorité des cas, les éruptions étaient de Grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité de réduction de posologie ou d'interruption du traitement.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Dans certains cas, les patients ont pu poursuivre leur traitement par trametinib. Les cas les plus sévères ont nécessité une hospitalisation, une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par trametinib ou de l'association trametinib et dabrafenib. Les signes ou symptômes d'une rhabdomyolyse justifient une évaluation clinique appropriée et une prise en charge adaptée.

Insuffisance rénale

Au cours des essais cliniques, des insuffisances rénales ont été signalées chez les patients traités par l'association trametinib et dabrafenib. Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pancréatite

Au cours des essais cliniques, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par trametinib en association au dabrafenib. Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Evènements hépatiques

Des évènements hépatiques ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique des patients traités par trametinib, en monothérapie ou en association au dabrafenib, toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement. La surveillance hépatique peut être poursuivie par la suite, selon la situation clinique.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire constituant les principales voies d'élimination du trametinib, le trametinib doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Thrombose veineuse profonde (TVP)/ Embolie pulmonaire (EP)

Une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde peut survenir lorsque trametinib est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib. Si les patients développent des symptômes d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde tels qu'un essoufflement, une douleur thoracique, ou un gonflement des bras ou des jambes, ils doivent consulter immédiatement un médecin. Les traitements par trametinib et dabrafenib doivent être arrêtés définitivement en cas d'embolie pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital.

Affections gastro-intestinales

Des colites et perforations gastro-intestinales, parfois d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients prenant du trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement par trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib doit être administré avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastro-intestinale, notamment des antécédents de diverticulite, des métastases du tube digestif et en cas de prise concomitante de médicaments présentant un risque connu de perforation gastro-intestinale.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer - Contraception chez les femmes

 

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'importance d'utiliser une méthode de contraception efficace tout au long de leur traitement par trametinib, et durant les 4 mois suivant l'arrêt du traitement.

 

L'effet du trametinib sur l'action des contraceptifs hormonaux n'est à ce jour pas connu. Afin d'éviter toute grossesse, les patientes sous contraceptifs hormonaux doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode supplémentaire, voire une autre méthode de contraception tout au long de leur traitement et pendant 4 mois après l'arrêt du trametinib.

 

L'utilisation en association avec dabrafenib pouvant diminuer l'efficacité de la contraception hormonale, une méthode alternative de contraception, telle qu'une méthode de type barrière, doit être utilisée lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib. Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib pour plus d'informations.

 

Grossesse

Le trametinib n'a pas fait l'objet d'études adéquates et contrôlées chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le trametinib ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou qui allaitent. Si le trametinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par trametinib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le foetus.

 

Allaitement

Le passage du trametinib dans le lait maternel n'est pas connu. Dans la mesure où de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision d'interrompre soit l'allaitement, soit le traitement par trametinib devra prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

 

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain avec le trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib. Chez les animaux, aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée mais des effets indésirables ont été observés au niveau des organes reproducteurs féminins (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le trametinib peut avoir un effet délétère sur la fertilité chez l'homme comme chez la femme.

 

Pour les hommes traités par trametinib en association au dabrafenib

 

Des effets sur la spermatogénèse ont été observés chez les animaux traités par dabrafenib. Les patients de sexe masculin traités par trametinib en association au dabrafenib doivent être informés du risque potentiel d'altération de la spermatogénèse, qui peut être irréversible. Pour plus d'informations, veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d'autres médicaments sur le trametinib

 

Le trametinib étant principalement métabolisé par une désacétylation induite par des enzymes hydrolytiques (par exemple les carboxylestérases), ses caractéristiques pharmacocinétiques sont peu susceptibles d'être modifiées par d'autres agents via des interactions métaboliques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des interactions entre médicaments médiées par ces enzymes hydrolytiques ne peuvent être exclues et pourraient avoir un impact sur l'exposition au trametinib.

 

Trametinib est un substrat du transporteur d'efflux P-gp in vitro. Comme il ne peut être exclu qu'une forte inhibition de la P-gp hépatique puisse résulter en une augmentation de l'exposition au trametinib, une attention particulière est recommandée lorsque trametinib est administré en association à d'autres médicaments qui sont de puissants inhibiteur de la P-gp (par exemple vérapamil, cyclosporine, ritonavir, quinidine, itraconazole).

 

Effets du trametinib sur d'autres médicaments

 

Sur la base des données in vitro et in vivo, le trametinib est peu susceptible de modifier significativement les caractéristiques pharmacocinétiques d' autres médicaments via les enzymes ou les transporteurs du CYP (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le trametinib peut entraîner une inhibition transitoire des substrats du BCRP (par exemple : pitavastatine) au niveau intestinal, qui peut toutefois être minimisée par une répartition appropriée des prises (respect d'un intervalle de 2 heures) de ces médicaments et du trametinib.

 

Association au dabrafenib

 

Lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib, veuillez consulter les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions du RCP de dabrafenib concernant les interactions.

 

Effet de l'alimentation sur le trametinib

 

Les patients doivent prendre le trametinib, en monothérapie ou en association au dabrafenib, au moins une heure avant ou deux heures après un repas en raison de l'effet de la nourriture sur l'absorption du trametinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du trametinib en monothérapie a été étudié chez 329 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAF V600 et ayant reçu du trametinib 2 mg, une fois par jour. Parmi ces patients, 211 ont été traités par trametinib pour un mélanome avec mutation BRAF V600 dans l'étude de phase III MEK114267 (METRIC), randomisée, ouverte en monothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20%) pour le trametinib ont été : éruption cutanée, diarrhée, fatigue, œdème périphérique, nausées et dermatite acnéiforme.

Le profil de sécurité du trametinib en association au dabrafenib a été évalué chez 641 patients dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité, ayant une mutation BRAF V600 et présentant un mélanome non résécable ou métastatique ou un CBNPC avancé, ayant reçu du trametinib 2 mg, une fois par jour et du dabrafenib 150 mg, deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités par l'association pour un mélanome avec une mutation BRAF V600 dans deux études randomisées de phase III, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBI-v) et 82 ont été traités par l'association pour un CBNPC avec une mutation BRAF V600 dans une étude de phase II BRF113928 non randomisée, à cohortes multiples (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20 %) pour le trametinib en association au dabrafenib ont été : pyrexie, nausées, diarrhée, fatigue, frissons, céphalée, vomissement, arthralgie, hypertension, éruption cutanée et toux.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe de système d'organes MedDRA. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare > 1/10 000 à < 1/1000

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les catégories ont été assignées en se basant sur les fréquences absolues observées dans les essais cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 Effets indésirables rapportés dans la population totale des études poolées pour l'analyse

de sécurité traitée par le trametinib en monothérapie (n=329)

Classe de systèmes d'organes (MedDRA)	Fréquence (tout grade)	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent	Folliculite
		Périonyxis
		Cellulite
		Eruption pustuleuse
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Anémie
Affections du système immunitaire	Fréquent	Hypersensibilitéa
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Déshydratation
Affections oculaires	Fréquent	Vision floue
		Œdème périorbitaire
		Perte de l'acuité visuelle
	Peu fréquent	Choriorétinopathie
		Œdème papillaire
		Décollement de la rétine
		Occlusion veineuse rétinienne
Affections cardiaques	Fréquent	Dysfonction ventriculaire gauche
		Diminution de la FEVG
		Bradycardie
	Peu fréquent	Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires	Très fréquent	Hypertension
		Hémorragieb
	Fréquent	Lymphœdème
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Toux
		Dyspnée
	Fréquent	Pneumopathie interstitielle
	Peu fréquent	Atteinte pulmonaire interstitielle

Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Diarrhée
		Nausées
		Vomissements
		Constipation
		Douleur abdominale
		Sécheresse buccale
	Fréquent	Stomatite
	Peu fréquent	Perforation gastro-intestinale
		Colite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Eruption cutanée
		Dermatite acnéiforme
		Sécheresse cutanée
		Prurit
		Alopécie
	Fréquent	Erythème
		Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire
		Lésions cutanées
		Gerçures cutanées
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Peu fréquent	Rhabdomyolyse
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Fatigue
		Œdème périphérique
		Pyrexie
	Fréquent	Œdème facial
		Inflammation des muqueuses
		Asthénie
Investigations	Très fréquent	Augmentation des ASAT
	Fréquent	Augmentation des ALAT
		Augmentation de la phosphatase alcaline sérique
		Augmentation de la créatine phosphokinase sérique (CPK)
a Peut être accompagnée de symptômes tels que fièvre, éruption cutanée, augmentation des transaminases du foie et troubles visuels b Evènements incluant notamment : épistaxis, hématochézie, saignement des gencives, hématurie et hémorragie rectale, hémorroïdale, gastrique, vaginale, conjonctivale, intracrânienne et post-partum.

Tableau 5 Effets indésirables rapportés dans la population totale des études poolées pour l'analyse

de sécurité traitée par le trametinib en association au dabrafenib (n = 641)

Classe de systèmes d'organes (MedDRA)	Fréquence (tout grade)	Effets indésirables
Infections et infestations	Très fréquent	Infection urinaire
		Rhinopharyngite
	Fréquent	Cellulite
		Folliculite
		Paronychie
		Eruption pustuleuse
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et polypes)	Fréquent	Carcinome épidermoïde cutanéa
		Papillomeb
		Kératose séborrhéique
	Peu fréquent	Nouveau mélanome primitif
		Acrochordon (excroissance bénigne cutanée)

Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Neutropénie
	Fréquent	Anémie
		Thrombocytopénie
		Leucopénie
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	Hypersensibilitéc
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Diminution de l'appétit
	Fréquent	Déshydratation
		Hyponatrémie
		Hypophosphatémie
		Hyperglycémie
Affections du système nerveux	Très fréquent	Céphalée
		Sensations vertigineuses
Affections oculaires	Fréquent	Vision floue
		Trouble de l'acuité visuelle
	Peu fréquent	Choriorétinopathie
		Uvéite
		Décollement de la rétine
		Œdème périorbitaire
Affections cardiaques	Fréquent	Fraction d'éjection diminuée
	Peu fréquent	Bradycardie
	Fréquence indéterminée	Myocardite
Affections vasculaires	Très fréquent	Hypertension
		Hémorragied
	Fréquent	Hypotension
		Lymphœdème
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Toux
	Fréquent	Dyspnée
		Pneumopathie interstitielle
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Douleur abdominale
		Constipation
		Diarrhée
		Nausée
		Vomissement
	Fréquent	Sécheresse buccale
		Stomatite
	Peu fréquent	Pancréatite
		Perforation gastro-intestinale
		Colite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Sécheresse cutanée
		Prurit
		Eruption cutanée
		Erythème
	Fréquent	Dermatite acnéiforme
		Kératose actinique
		Sueur nocturne
		Hyperkératose
		Alopécie
		Syndrome d'érythrodysesthésie palmo- plantaire
		Lésion cutanée
		Hyperhidrose
		Panniculite
		Gerçures
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Très fréquent	Arthralgie
		Myalgie
		Douleur des extrémités
		Spasmes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Insuffisance rénale
	Peu fréquent	Néphrite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Fatigue
		Frissons
		Asthénie
		Œdème périphérique
		Pyrexie
	Fréquent	Inflammation des muqueuses
		Syndrome pseudo-grippal
		Œdème du visage
Investigations	Très fréquent	Augmentation des ALAT
		Augmentation des ASAT
	Fréquent	Augmentation des phosphatases alcalines sanguines
		Augmentation des gamma-GT
		Augmentation de la créatine phosphokinase sérique (CPK)
a Carcinome épidermoïde cutané : CEC, CEC de la peau, CEC in situ (Maladie de Bowen) et kératoacanthome b Papillome, papillome de la peau c Inclut l'hypersensibilité médicamenteuse d Hémorragies à différents sites incluant une hémorragie intracrânienne et hémorragie d'issue fatale

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Description de certains effets indésirables

Nouvelles tumeurs malignes

De nouvelles tumeurs malignes, cutanées et non cutanées, peuvent survenir lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib.

Hémorragie

Des évènements hémorragiques incluant des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies d'issue fatale sont survenus chez les patients traités par trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. La majorité des saignements était d'intensité légère. Des hémorragies intracrâniennes d'issue fatale sont survenues dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité traitée par le trametinib en association au dabrafenib chez 1 % (8/641) des patients. Le délai médian de la première apparition d'évènements hémorragiques avec l'association du trametinib au dabrafenib était de 94 jours au cours des études de phase III dans le mélanome et de 75 jours au cours de l'étude dans le CBNPC chez les patients ayant précédemment reçus des traitements anti-cancéreux.

Le risque hémorragique peut être majoré par l'utilisation concomitante de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités en fonction du tableau clinique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Diminution de la FEVG / Dysfonction ventriculaire gauche

Des diminutions de la FEVG ont été rapportées chez des patients traités par trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib. Dans les essais cliniques, le délai médian d'apparition d'une dysfonction ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque ou d'une diminution de la FEVG a été d'environ 2 à 5 mois. Lors de l'association du trametinib au dabrafenib dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité, une diminution de la FEVG, le plus souvent asymptomatique et réversible, a été rapportée chez 8 % (54/641) des patients. Les patients présentant une FEVG inférieure à la valeur de la limite inférieure de la normale de l'établissement n'ont pas été inclus dans les essais cliniques avec trametinib. Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des pathologies susceptibles d'affecter la fonction ventriculaire gauche (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Pyrexie

La survenue d'une pyrexie a été rapportée au cours des essais cliniques avec trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. Cependant, l'incidence et la sévérité de la pyrexie étaient majorées avec l'association. Veuillez vous référer aux rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables du RCP de dabrafenib.

Evènements hépatiques

Des évènements hépatiques ont été rapportés au cours des essais cliniques avec trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. Parmi les évènements hépatiques, l'augmentation des ALAT et l'augmentation des ASAT ont été les événements hépatiques les plus fréquents et la majorité était de Grade 1 ou 2. Pour le trametinib en monothérapie, plus de 90 % de ces évènements hépatiques sont survenus dans les 6 premiers mois de traitements. Les évènements hépatiques ont été détectés dans les essais cliniques par une surveillance biologique toutes les 4 semaines. Il est recommandé pour les patients recevant trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib, de réaliser une surveillance de la fonction hépatique toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois. La surveillance hépatique peut être poursuivie au-delà en cas d'indication clinique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Hypertension artérielle

Des augmentations de la pression artérielle associées au trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib, ont été rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d'hypertension artérielle. La pression artérielle doit être mesurée à l'instauration du traitement et surveillée pendant le traitement par trametinib, et prise en charge par un traitement standard du contrôle de l'hypertension artérielle, si nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Atteinte pulmonaire interstitielle/Pneumopathie

Les patients traités par trametinib seul ou en association au dabrafenib sont susceptibles de développer une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie. Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients pour lesquels une pneumopathie ou une atteinte pulmonaire interstitielle est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes pulmonaires ou une progression de signes ou symptômes préexistants tels qu'une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l'attente des résultats des investigations cliniques. Le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients avec un diagnostic avéré de pneumopathie ou d'atteinte pulmonaire interstitielle associée au traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Troubles visuels

Des troubles, associés à des perturbations visuelles, tels qu'un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine ou une occlusion veineuse rétinienne ont été observés lors du traitement par trametinib. Des symptômes tels qu'une vision floue, une baisse de l'acuité visuelle et d'autres troubles visuels ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le trametinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Eruption cutanée

Une éruption cutanée a été observée chez environ 60 % des patients traités par la monothérapie et chez environ 25 % des patients dans les études avec l'association du trametinib au dabrafenib dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité. Dans la majorité des cas, les éruptions étaient de Grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité de réduction de posologie ou d'interruption du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par trametinib seul ou en association au dabrafenib. Les signes ou symptômes d'une rhabdomyolyse justifient une évaluation clinique appropriée et une prise en charge adaptée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pancréatite

Des cas de pancréatites ont été rapportés avec dabrafenib en association au trametinib. Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib.

Insuffisance rénale

Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés avec dabrafenib en association au trametinib. Veuillez- vous référer au RCP de dabrafenib.

Populations particulières

Sujets âgés

Dans les essais cliniques de phase III réalisés avec le trametinib chez des patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique (n=211), 49 patients (23 %) étaient âgés de 65 ans ou plus et 9 patients (4 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. La proportion de patients développant des évènements indésirables s'est révélée similaire entre les sujets âgés de moins de 65 ans et ceux de 65 ans ou plus, y compris en ce qui concerne les évènements indésirables graves. Les patients âgés de 65 ans ou plus étaient plus susceptibles de présenter des évènements indésirables conduisant à la réduction de la dose, l'interruption du traitement ou à l'arrêt définitif du médicament par rapport aux patients de moins de 65 ans.

Dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité recevant le trametinib en association au dabrafenib (n = 641), 180 patients (28 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, 50 patients (8 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. La proportion de patients ayant présenté des EI était similaire chez ceux âgés de moins de 65 ans comparée à ceux âgés de 65 ans ou plus dans toutes les études. Les patients âgés de 65 ans ou plus étaient plus susceptibles de présenter des effets indésirables graves et des effets indésirables non graves conduisant à un arrêt définitif du traitement, une diminution et une interruption de la dose que ceux âgés de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Surdosage

Dans les essais cliniques réalisés avec le trametinib en monothérapie, un cas de surdosage accidentel a été rapporté : une dose unique de trametinib de 4 mg. Aucun effet indésirable n'a été rapporté suite à ce surdosage. Au cours des essais cliniques sur l'association de trametinib au dabrafenib, un surdosage (4 mg) a été rapporté chez 11 patients ; aucun effet indésirable grave n'a été rapporté. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage par trametinib. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et faire l'objet d'une surveillance appropriée le cas échéant.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le trametinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables du trametinib doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel au discernement, à des aptitudes motrices et cognitives. Les patients devront être informés du risque potentiel de fatigue, de sensations vertigineuses ou de problèmes oculaires qui peuvent affecter ces activités.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, Code ATC : L01XE25

Mécanisme d'action

Le trametinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation du signal régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l'activité des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal related kinase). Dans le mélanome et d'autres cancers, cette voie est souvent activée par des formes mutées de BRAF qui activent MEK. Le trametinib inhibe l'activation de MEK par BRAF et inhibe l'activité de la kinase MEK. Le trametinib inhibe la prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 et a démontré des effets anti-tumoraux dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600.

Association au dabrafenib

Dabrafenib est un inhibiteur des RAF kinases. Les mutations oncogéniques BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK. Ainsi, trametinib et dabrafenib inhibent deux kinases de cette voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à l'inhibition concomitante par l'association de la voie de signalisation. L'association de trametinib au dabrafenib a montré une activité anti-tumorale in vitro sur les lignées cellulaires de mélanome BRAF V600 mutées et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées.

Détermination du statut mutationnel BRAF

Avant le début du traitement par trametinib ou par l'association au dabrafenib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé.

Dans les essais cliniques, un test de recherche de la mutation BRAF V600 effectué de façon centralisée était réalisé sur l'échantillon tumoral le plus récent. Le test réalisé sur la tumeur primitive ou sur une métastase était un test de réaction en chaîne par polymérase en temps réel (PCR) validé, développé par Response Genetics Inc. Ce test a été spécialement conçu pour différencier les mutations V600E et V600K. Seuls les sujets ayant des tumeurs avec mutations BRAF V600E ou V600K étaient éligibles pour participer à l'étude.

Par la suite, tous les prélèvements des patients ont été re-testés à l'aide du test validé et marqué CE bioMérieux (bMX) THxID BRAF. Le test THxID BRAF est une PCR spécifique de l'allèle réalisée sur de l'ADN extrait d'un tissu tumoral fixé au formaldéhyde et inclus dans la paraffine (FFPE). Le test a été conçu pour détecter les mutations V600E et V600K du gène BRAF avec une sensibilité élevée (jusqu'à 5 % de séquences V600E et V600K sur un substrat de séquences de type sauvage à partir d'ADN issu de tissu FFPE). Les études précliniques et cliniques utilisant des analyses rétrospectives de séquençages bidirectionnels de Sanger ont montré que le test détectait également les mutations moins fréquentes BRAF V600D et V600E/K601E, avec une sensibilité plus faible. Parmi les échantillons disponibles à partir des essais précliniques et cliniques (n=876) pour lesquels une mutation a été détectée par le test THxID BRAF et qui ont été analysés secondairement par séquençage par la méthode de référence, la spécificité du test était de 94 %.

Effets pharmacodynamiques

Le trametinib a inhibé la phosphorylation de ERK dans les lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF et dans les modèles de xénogreffe de mélanome.

Chez les patients atteints d'un mélanome porteur des mutations BRAF et NRAS, l'administration de trametinib a montré des modifications dose-dépendantes des biomarqueurs tumoraux dont une inhibition de ERK phosphorylée, une inhibition de Ki67 (un marqueur de prolifération cellulaire) et une augmentation de p27 (un marqueur de l'apoptose). Les concentrations moyennes de trametinib observées à la suite d'une administration de doses répétées de 2 mg une fois par jour ont dépassé la concentration-cible préclinique lors des dosages effectués sur une période de 24h, permettant une inhibition durable de la voie MEK.

Efficacité et sécurité cliniques

Mélanome

Dans les études cliniques, seuls les patients atteints d'un mélanome cutané ont été inclus. L'efficacité chez des patients atteints d'un mélanome uvéal ou muqueux n'a pas été étudiée.

• Trametinib en association au dabrafenib

  
  

  Traitement des patients naïfs

  L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de trametinib (2 mg 1 fois par jour) en association au dabrafenib (150 mg 2 fois par jour) pour le traitement des patients adultes présentant un mélanome BRAF V600 muté non résécable ou métastatique ont été étudiées au cours de deux études de phase III et une étude de support de phase I/II.

  MEK115306 (COMBI-d) :

  MEK115306 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle comparant l'association dabrafenib et trametinib avec le dabrafenib et placebo en première ligne de traitement chez les patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur d'une mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) étant un critère secondaire. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus ≤ ULN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).

  
  

  Un total de 423 patients a été randomisé 1:1 dans le bras associant dabrafenib au trametinib (N = 211) ou dans le bras dabrafenib (N = 212). La majorité des sujets étaient des hommes (53 %) de type caucasien (> 99 %), avec un âge médian de 56 ans (dont 28 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie M1c de stade IV (67 %). La plupart des sujets avaient à l'inclusion, un taux de LDH ≤ ULN (65 %), un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (72 %), et une maladie viscérale (73 %). La majorité des sujets avaient une mutation BRAF V600E (85 %).

  Les sujets présentant des métastases cérébrales n'ont pas été inclus dans l'essai.

  
  

  Concernant l'analyse de la survie globale finale (12 janvier 2015), une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été démontrée pour les patients du bras avec l'association par rapport aux patients du bras avec dabrafenib en monothérapie. Les estimations de survie globale à 1 an (74 %) et à 2 ans (51 %) pour le bras association étaient supérieures à celles du dabrafenib en monothérapie (68 % et 42 % respectivement).

  
  

  Des améliorations statistiquement significatives ont été observées pour le critère d'évaluation principal de la survie sans progression (PFS) et pour le critère secondaire du taux de réponses globale (ORR).

  Une durée de réponse (DoR) plus longue est également observée (Tableau 6).

•  

  Tableau 6 Résultats d'efficacité de l'étude MEK115306 (COMBI-d)

  Critère d'évaluation	dabrafenib + trametinib (N=211)	dabrafenib + placebo (N=212)	dabrafenib + trametinib (N=211)	dabrafenib + placebo (N=212)
  Dates de cut-off	26 août 2013		12 janvier 2015
  PFSa
  Progression de la maladie ou décès, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)
  PFS médiane (mois) (95 % CI)	9,3 (7,7 ; 11,1)	8,8 (5,9 ; 10,9)	11,0 (8,0 ; 13,9)	8,8 (5,9 ; 9,3)
  Hazard Ratio (95 % CI)	0,75 (0,57 ; 0,99)		0,67 (0,53 ; 0,84)
  Valeur de p	0,035		<0,001
  ORRb (95 % CI)	67 (59,9 ; 73,0)	51 (44,5 ; 58,4)	69 (61,8 ; 74,8)	53 (46,3 ; 60,2)
  Différence d'ORR (95 % CI)	15e (5,9 ; 24,5)		15e (6,0 ; 24,5)
  Valeur de p	0,0015		0,0014
  DoRc (mois) Médiane (95 % CI)	9,2d (7,4 ; NR)	10,2d (7,5 ; NR)	12,9 (9,4 ; 19,5)	10,6 (9,1 ; 13,8)
  a - Survie sans progression (évaluée par les investigateurs) b - Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle c - Durée de la Réponse d - A la date du rapport, la majorité des réponses (≥ 59 %) évaluées par les investigateurs se poursuivaient e -Différence entre les taux de réponse globale calculée sur la base du résultat des ORR non arrondis NR = Non atteint

  
  

  MEK116513 (COMBI-v) :

  L'étude MEK116513 est une étude avec 2 bras, randomisée, en ouvert, de phase III comparant l'association dabrafenib et trametinib au vemurafenib en monothérapie dans le mélanome métastatique porteur d'une mutation BRAF V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS) étant un critère secondaire. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus ≤ ULN) et du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).

  
  

  Un total de 704 patients a été randomisé 1:1 dans le groupe de l'association ou du vemurafenib. La majorité des sujets étaient des hommes (55 %) de type caucasien (> 96 %), avec un âge médian de 55 ans (dont 24 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie M1c de stade IV (61 % globalement). La plupart des sujets avaient, à l'inclusion, un taux de LDH ≤ ULN (67 %), un indice de performance ECOG de 0 (70 %), et une maladie viscérale (78 %). Globalement, la localisation de la maladie concernait < 3 sites chez 54 % des patients à l'inclusion. La majorité des sujets étaient atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600E (89 %). Les sujets présentant des métastases cérébrales n'ont pas été inclus dans l'essai.

  
  

  Concernant l'analyse de la survie globale mise à jour (13 mars 2015), une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été démontrée pour les patients du bras avec l'association par rapport au bras avec le vemurafenib en monothérapie. L'estimation de la survie globale à 12 mois était de 72 % pour l'association et de 65 % pour le vemurafenib.

   

• Des améliorations statistiquement significatives des critères secondaires d'évaluation de la survie sans progression et du taux de réponse globale ont été observées. Une durée de réponse (DoR) plus longue a également été rapportée (Tableau 7).

•  

  Tableau 7 Résultats d'Efficacité de l'étude MEK116513 (COMBI-v)

  Critère d'évaluation	dabrafenib + trametinib (N=352)	vemurafenib (N=352)
  PFS
  Progression de la maladie ou décès n (%)	166 (47)	217 (62)
  PFS médiane (mois) (95 % CI)	11,4 (9,9 ; 14,9)	7,3 (5,8 ; 7,8)
  Hazard Ratio (95 % CI)	0,56 (0,46 ; 0,69)
  Valeur de p	<0,001
  ORR (95 % CI)	226 (64) (59,1 ; 69,4)	180 (51) (46,1 ; 56,8)
  Différence d'ORR (95 % CI)	13 (5,7 ; 20,2)
  Valeur de p	0,0005
  DoR (mois) Médiane (95 % CI)	13,8 (11,0 ; NR)	7,5 (7,3 ; 9,3)

  
  

  Traitement préalable par un inhibiteur de BRAF

  
  

  Les données chez les patients traités par l'association de trametinib avec dabrafenib ayant progressé sous un premier inhibiteur de BRAF sont limitées.

  
  

  La Partie B de l'étude BRF113220 incluait une cohorte de 26 patients qui avaient progressé sous un inhibiteur de BRAF. Trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en association ont montré une activité clinique limitée chez les patients ayant progressé sous un inhibiteur de BRAF (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'évaluation des investigateurs a confirmé un taux de réponse de 15 % (95 % CI : 4,4 ; 34,9) et une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 1,9 ; 5,2). Des résultats similaires ont été observés chez les 45 patients qui sont passés (cross-over) du dabrafenib en monothérapie au trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en association dans la Partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13 % (95 % CI : 5,0 ; 27,0) a été observé avec une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 2,4).

  
  

  • Trametinib en monothérapie

    
    

    Patients naïfs de traitement

    
    

    L'efficacité et la sécurité du trametinib ont été évaluées chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF (V600E et V600K) dans une étude de phase III, randomisée, en ouvert (MEK114267 [METRIC]). La détermination du statut de la mutation BRAF V600 était nécessaire chez les patients.

    
    

    Les patients (N = 322) qui n'avaient jamais reçu de traitement antérieur ou qui avaient pu bénéficier antérieurement d'une ligne de chimiothérapie pour leur maladie métastatique [population en intention de traiter] ont été randomisés selon une répartition 2:1 afin de recevoir soit 2 mg de trametinib une fois par jour, soit une chimiothérapie (1000 mg/m2 de dacarbazine toutes les 3 semaines ou 175 mg/m2 de paclitaxel toutes les 3 semaines). Le traitement a été poursuivi pour l'ensemble des patients jusqu'à progression de la maladie, jusqu'au décès ou jusqu'à leur sortie de l'étude.

    Le critère d'évaluation principal de l'étude consistait à évaluer l'efficacité du trametinib par rapport à la chimiothérapie au regard de la PFS (survie sans progression) chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600E/K, à un stade avancé ou métastatique et sans antécédent de métastases cérébrales (N = 273), correspondant à la population évaluable pour le critère principal d'efficacité. Les critères d'évaluation secondaires étaient la PFS (survie sans progression) dans la population en intention de traiter (ITT) ainsi que l'OS (la survie globale), l'ORR (taux de réponse global), et la DoR (durée de la réponse) au sein de la population évaluable pour le critère principal d'efficacité et dans la population ITT. Les patients inclus dans le bras chimiothérapie ont été autorisés à passer dans le bras trametinib en cas de progression de leur maladie, confirmée par une expertise indépendante. Parmi les patients dont la progression de la maladie au sein du bras chimiothérapie a été confirmée, 51 au total (47 %) ont effectué un cross-over vers le bras trametinib.

    
    

    Dans la population évaluable pour le critère principal d'efficacité et dans la population ITT, les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les différents groupes de traitement. Dans la population ITT, 54 % des patients étaient de sexe masculin et tous étaient caucasiens. L'âge médian était de 54 ans (22 % ≥ 65 ans) ; l'ensemble des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et 3 % présentaient des antécédents de métastases cérébrales. La plupart des patients (87 %) de la population ITT avaient une mutation BRAF V600E et 12 % une mutation BRAF V600K. La majorité des patients (66 %) n'avait jamais reçu de chimiothérapie pour le traitement de leur cancer avancé ou métastatique.

    
    

    Les résultats d'efficacité issus de la population évaluable pour le critère principal d'efficacité étaient similaires à ceux de la population ITT ; par conséquent, seules les données d'efficacité de la population ITT sont présentées dans le Tableau 8. Les courbes de Kaplan-Meier concernant l'OS (survie globale) évaluées par les investigateurs (analyse post-hoc du 20 mai 2013) sont présentées.

    
    

    Tableau 8 Résultats d'efficacité basée sur l'évaluation des investigateurs (population ITT)

    Critère d'évaluation	Trametinib	Chimiothérapiea
    Survie sans progression (PFS)	(N = 214)	(N = 108)
    Médiane de la PFS (mois) (IC 95 %)	4,8 (4,3 ; 4,9)	1,5 (1,4 ; 2,7)
    Hazard Ratio (IC 95 %) Valeur du P	0,45 (0,33 ; 0,63) <0,0001
    Taux de réponse globale (%)	22	8
    ITT (Intent To Treat) = intention de traiter ; PFS (Progression-free survival) = survie sans progression IC = intervalle de confiance. a Chimiothérapie incluant les patients traités par 1000 mg/m2 de dacarbazine toutes les 3 semaines ou 175 mg/m2 de paclitaxel toutes les 3 semaines.

    
    

    Les résultats de PFS étaient similaires dans le sous-groupe de patients atteints d'un mélanome porteur de la mutation V600K (HR = 0,50 ; [IC 95 % : 0,18 ; 1,35], p=0,0788).

    
    

    Une analyse supplémentaire de l'OS (survie globale) a été conduite sur la base des données recueillies jusqu'au 20 mai 2013, voir Tableau 9. Au mois d'octobre 2011, 47 % des sujets avaient bénéficié du cross-over, comparé à 65 % des sujets au mois de mai 2013.

    Tableau 9 Données de survie issues des analyses primaires et post-hoc

    Dates de Cut-off	Traitement	Nombre de décès (%)	Médiane de survie globale en mois (IC 95 %)	Hazard Ratio (IC 95 %)	Pourcentage de survie à 12 mois (IC 95 %)
    26 octobre 2011	Chimiothérapie (n=108)	29 (27)	NA	0,54 (0,32 ; 0,92)	NA
    	Trametinib (n=214)	35 (16)	NA		NA
    20 mai 2013	Chimiothérapie (n=108)	67 (62)	11,3 (7,2 ;14,8)	0,78 (0,57 ; 1,06)	50 (39 ; 59)
    	Trametinib (n=214)	137 (64)	15,6 (14,0 ; 17,4)		61 (54 ; 67)
    NA = non atteint

    
    

    Traitement chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF

    Dans une étude clinique de phase II, à un seul bras, visant à évaluer le taux de réponse objective, la sécurité et les paramètres pharmacocinétiques du trametinib administré à la dose de 2 mg une fois par jour chez des patients atteints d'un mélanome métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E, V600K ou V600D (MEK113583), deux cohortes séparées ont été incluses : cohorte A patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF, que ce soit avec ou sans autre traitement antérieur ; Cohorte B : patients préalablement traités par chimiothérapie ou immunothérapie, sans traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF.

    
    

    Dans la cohorte A de cette étude, le trametinib n'a montré aucune activité clinique chez les patients ayant progressé lors d'un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF.

    
    

    Cancer bronchique non à petites cellules

    
    

    Etude BRF113928

    L'efficacité et la sécurité du trametinib en association au dabrefenib ont été évaluées au cours d'une étude clinique de phase II, à 3 cohortes, multicentrique, non randomisée et ouverte, conduite dans une population de patients atteints d'un CBNPC de stade IV avec une mutation BRAF V600E. Le critère principal était le taux de réponse globale (TRG -« ORR overall response rate ») selon le « Response Evaluation Criteria In Solid Tumors » (RECIST 1.1) évalué par les investigateurs. Les critères secondaires incluaient la durée de réponse (DR - « DoR duration of response »), la survie sans progression (SSP - « PFS progression free survival »), la survie globale (SG - « OS overall survival »), la sécurité et la pharmacocinétique de la population. Le TRG, la DR et la SSP étaient également évalués par un comité de revue indépendant (CRI) pour l'analyse de la sensibilité.

    
    

    Les cohortes étaient recrutées de manière séquentielle :

• Cohorte A: Monothérapie (dabrafenib 150 mg deux fois par jour), 84 patients recrutés.

  78 patients avaient préalablement reçu un traitement systémique pour leur cancer métastatique.

• Cohorte B : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), 59 patients recrutés parmi lesquels 57 avaient reçu au préalable 1 à 3 lignes de traitements systémiques pour leur cancer métastatique et 2 étaient naïfs de tout traitement. Ces derniers ont été inclus dans l'analyse de la cohorte C.

• Cohorte C : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), 34 patients. Tous les patients ont reçu le traitement étudié comme première ligne de traitement pour leur cancer métastatique.

  
  

  Parmi les 93 patients au total qui ont été traités dans les cohortes B et C par l'association dabrafenib et trametinib, la plupart étaient caucasiens (> 90 %), le nombre de femmes et d'hommes était similaire (54 % versus 46 %), l'âge médian était de 64 ans chez les patients traités en deuxième ligne ou plus et de 68 ans chez les patients traités en première ligne. La plupart des patients (94%) avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et 26 (28 %) n'avaient jamais fumé. La majorité des patients présentaient une histologie non épidermoïde. Dans la population prétraitée, 38 patients (67 %) avaient reçu une seule ligne de traitement systémique anti-cancéreux pour leur cancer métastatique.

  
  

  Pour le critère principal TRG évalué par les investigateurs, le TRG était de 61,1 % (IC à 95 %, 43,5 % ; 76,9 %) dans la population traitée en première ligne et de 66,7 % (IC à 95 %, 52,9 % ; 78,6 %) dans la population prétraitée. Ces résultats ont atteint la significativité statistique permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un TRG inférieur ou égal à 30 % pour le traitement par le dabrafenib en association au trametinib dans la population de patients atteints de CBNPC. Les résultats du TRG évalués par le CRI étaient concordants avec l'évaluation faite par les investigateurs. La réponse était durable avec une DR médiane de 9,8 mois (IC à 95 %, 6,9 ; 16,0) évaluée par les investigateurs dans la population prétraitée. Chez 68 % des patients traités en première ligne, la maladie n'avait pas progressé après 9 mois. La DR médiane et la SSP pour l'association en première ligne n'étaient pas encore matures (Tableau 10).

•  

  Tableau 10 Résumé de l'efficacité dans les cohortes correspondant au traitement en association sur la base de l'analyse par les investigateurs et par la revue radiologique indépendante

  Critère d'évaluation	Analyse	Association en 1ère ligne N=361	Association en 2nde ligne ou plus N=571
  Réponse globale confirmée n (%) (IC à 95%)	Par les investigateurs Par le CRI	22 (61,1 %) (43,5 ; 76,9) 22 (61,1 %) (43,5 ; 76,9)	38 (66,7 %) (52,9 ; 78,6) 36 (63,2 %) (49,3 ; 75,6)
  DR médiane Mois (IC à 95 %)	Par les investigateurs Par le CRI	NE2 (8,3 ; NE) NE (6,9 ; NE)	9,8 (6,9 ; 16,0) 12,6 (5,8 ; NE)
  SSP médiane Mois (IC à 95 %)	Par les investigateurs Par le CRI	-3 -3	10,2 (6,9 ; 16,7) 8,6 (5,2 ; 16,8)
  SG médiane Mois (IC à 95 %)	-	24,6 (11,7 ; NE)4	18,2 (14,3 ; NE)
  1 date de cut-off: 8 août 2016 2 NE: Non Estimable 3SSP médiane actuellement non estimable 4 Le taux d'évènements pour le calcul de la SG était de 28 % et par conséquent la valeur de la médiane reste à définir

  
  

  Population pédiatrique

  
  

  L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le trametinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le mélanome et les néoplasies malignes (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Le trametinib est absorbé par voie orale, avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1,5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'un comprimé unique de trametinib 2 mg est de 72 % par rapport à une microdose intraveineuse (IV).

L'exposition au trametinib (Cmax et ASC) a augmenté proportionnellement à la dose pour des doses répétées. Suite à l'administration de 2 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la Cmax, à l'état d'équilibre, l'ASC(0-?) et la concentration pré-dose (C?) étaient respectivement de 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml et 12,1 ng/ml avec un faible rapport vallée/pic (1,8). La variabilité inter-sujets à l'état d'équilibre était faible (< 28 %).

Lors d'administrations répétées quotidiennes, le trametinib s'accumule avec un rapport moyen d'accumulation de 6,0 pour des doses de 2 mg une fois par jour. L'état d'équilibre a été atteint au jour 15.

L'administration d'une dose unique de trametinib avec un repas riche en graisses et en calories a réduit sa biodisponibilité (Cmax et ASC diminuées respectivement de 70 % et 10 %) par rapport à un état à jeun (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Distribution

Le trametinib se lie à 97,4 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution du trametinib à l'état d'équilibre après administration d'une microdose intraveineuse de 5 µg est d'environ 1200 l.

Biotransformation

Les études in vitro et in vivo ont montré que le trametinib était principalement métabolisé par désacétylation seule ou en association avec une mono-oxygénation. Le métabolite désacétylé était ensuite métabolisé par glucuronidation. L'oxydation par CYP3A4 est considérée comme une voie mineure de métabolisation. La désacétylation est réalisée par les carboxylestérases 1b, 1c et 2, avec la participation potentielle d'autres enzymes hydrolytiques.

Suite à l'administration d'une dose unique et de doses répétées, le trametinib en tant que composé parent est le principal composé circulant dans le plasma.

Élimination

La demi-vie terminale après administration d'une dose unique est de 127 heures (5,3 jours). La clairance plasmatique IV du trametinib est de 3,21 l/h.

Après l'administration par voie orale d'une dose unique de trametinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose retrouvée était faible (< 50 %) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi-vie d'élimination. Les substances liées au médicament étaient majoritairement excrétées dans les fèces (> 80 % de la radioactivité retrouvée) et dans une moindre mesure dans l'urine (≤ 19 %). Moins de 0,1 % de la dose excrétée a été retrouvée en tant que composé parent dans les urines.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Une analyse pharmacocinétique de population indique que des taux de bilirubine et/ou d'ASAT légèrement élevés (selon la classification du National Cancer Institute [NCI]) n'ont pas d'effet significatif sur la clairance orale du trametinib. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire étant les principales voies d'élimination du trametinib, l'administration du trametinib doit être envisagée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

Il est peu probable que l'insuffisance rénale ait un effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du trametinib du fait de la faible élimination rénale du trametinib. La pharmacocinétique du trametinib a été caractérisée par une analyse pharmacocinétique de population, chez 223 patients qui présentaient une insuffisance rénale légère et 35 patients qui présentaient une insuffisance rénale modérée inclus dans les essais cliniques avec le trametinib. L'insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet sur l'exposition au trametinib (< 6 %). Aucune donnée n'est disponible chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sujets âgés

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population (les âges étant compris entre 19 et 92 ans), l'âge n'a pas d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du trametinib. Les données chez les patients âgés de 75 ans ou plus sont limitées (voir rubrique Effets indésirables).

Race

Les données sont insuffisantes pour évaluer l'effet potentiel de la race sur les paramètres pharmacocinétiques du trametinib dans la mesure où l'expérience clinique est limitée aux patients caucasiens.

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique du trametinib n'a été menée chez des patients pédiatriques.

Poids corporel et sexe

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe et le poids ont une influence sur la clairance orale du trametinib. Bien que l'on puisse anticiper une exposition supérieure chez les sujets féminins de petite taille par rapport aux patients masculins plus forts, il est peu probable que ces différences soient cliniquement pertinentes et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Interactions médicamenteuses

Effets du trametinib sur les enzymes métabolisant et transportant les médicaments : les données in vitro et in vivo suggèrent qu'il est peu probable que le trametinib affecte la pharmacocinétique d'autres médicaments. Sur la base d'études in vitro, le trametinib n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. In vitro, le trametinib s'est avéré être un inhibiteur de CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur de CYP3A4 et un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. Cependant, sur la base de la faible dose et de la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance des valeurs inhibitrices et inductrices in vitro, trametinib n'est pas considéré comme un inhibiteur ou inducteur in vivo de ces enzymes ou transporteurs, bien qu'une inhibition transitoire des substrats des BCRP puisse survenir au niveau intestinal (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effets des autres médicaments sur le trametinib : les données in vivo et in vitro suggèrent qu'il est peu probable que la pharmacocinétique du trametinib soit affectée par d'autres médicaments. Le trametinib n'est pas un substrat des enzymes CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, et MATE1. Trametinib est un substrat de BSEP et du transporteur d'efflux P-gp in vitro. Bien qu'il soit peu probable que l'exposition au trametinib soit affectée par l'inhibition de BSEP, une augmentation des taux de trametinib secondaire à une puissante inhibition du P-gp hépatique ne peut être exclue (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Avant ouverture : 18 mois

Après ouverture : 30 jours

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Après ouverture, le flacon peut être conservé 30 jours à une température ne dépassant pas 30°C.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon en polypropylène équipé d'une sécurité enfant. Le flacon contient un dessicant.

Taille du conditionnement : un flacon contient 30 comprimés.