Simbrinza 10 mg/ml + 2 mg/ml, collyre en suspension, étui de 1 flacon (+ compte-gouttes) de 5 ml

Simbrinza est un médicament sous forme de collyre en suspension à base de Brinzolamide + brimonidine (10 mg/2 mg/mL).
Autorisation de mise sur le marché le 18/07/2014 par NOVARTIS PHARMA SA au prix de 13,98€.

 

À propos

Principes actifs

• Brinzolamide
• Tartrate de brimonidine

Excipients

• Benzalkonium chlorure
• Propylèneglycol (E1520)
• Carbomère 974P
• Borique acide
• Mannitol (E421)
• Sodium chlorure
• Tyloxapol
• Chlorhydrique acide (E507)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Eau purifiée

Classification ATC

• organes sensoriels

  • médicaments ophtalmologiques

    • antiglaucomateux et myotiques

      • inhibiteurs de l'anhydrase carbonique

        • brinzolamide en association

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 18/07/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Glaucome à angle ouvert
• Hypertonie intra-oculaire

Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) élevée chez les patients adultes atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaire, pour lesquels la réduction de PIO sous monothérapie est insuffisante (voir section Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au(x) principe(s) actif(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la section Composition ou aux sulfonamides (voir section Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients traités par inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (voir section Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (par ex., antidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir section Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir section Mises en garde et précautions d'emploi)

Patients ayant une acidose hyperchlorémique

Nouveau-nés et nourrissons de moins de 2 ans (voir section Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Utilisation chez les adultes et les sujets âgés

La dose recommandée est d'une goutte de SIMBRINZA dans l'oeil ou les yeux atteint(s) deux fois par jour.

Insuffisance hépatique et/ou rénale

SIMBRINZA n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique ; il doit donc être utilisé avec précaution dans cette population (voir section Mises en garde et précautions d'emploi).

SIMBRINZAn'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ni chez les patients présentant une acidose hyperchlorémique. Étant donné que le brinzolamide contenu dans SIMBRINZA et son métabolite sont excrétés majoritairement par le rein, SIMBRINZA est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux sévères (voir section Contre-indications).

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance de SIMBRINZA chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.   SIMBRINZA n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents (voir section Mises en garde et précautions d'emploi).

SIMBRINZA ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 2 ans en raison de problèmes de tolérance (voir section Contre-indications).

Mode d'administration

Voie oculaire.

Les patients doivent être informés de la nécessité de bien agiter le flacon avant utilisation.

Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacité locale (voir section Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour éviter la contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces avec l'embout compte-gouttes du flacon. Les patients doivent être informés de la nécessité de conserver le flacon bien fermé quand il n'est pas utilisé.

SIMBRINZA peut être utilisé avec d'autres médicaments topiques ophtalmiques pour réduire la pression intraoculaire.   En cas d'utilisation de plusieurs médicaments topiques ophtalmiques, les administrations   de médicaments doivent être espacées d'au moins 5 minutes.

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l'instillation suivante, comme prévu. La posologie ne doit pas dépasser une goutte dans l'oeil (les yeux) atteint(s), deux fois par jour.

Suspension uniforme blanche à blanchâtre.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Ce médicament ne doit pas être injecté. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas avaler SIMBRINZA.

Effets oculaires

SIMBRINZAn'a pas été étudié chez les patients présentant un glaucome à angle étroit ; son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Le rôle éventuel du brinzolamide sur la fonction endothéliale cornéenne n'a pas été étudié chez les patients présentant une cornée fragilisée (notamment chez les patients ayant un faible nombre de cellules endothéliales). En particulier, les patients porteurs de lentilles de contact n'ont pas été étudiés et une surveillance attentive est recommandée chez ces patients sous brinzolamide étant donné que les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique peuvent affecter l'hydratation cornéenne et que le port de lentilles de contact peut augmenter le risque pour la cornée. Une surveillance attentive est recommandée chez les patients ayant une cornée fragilisée, tels que les patients présentant un diabète sucré ou des dystrophies cornéennes. Le port de lentilles de contact est possible lors de l'utilisation de SIMBRINZA, mais sous étroite surveillance (voir ci-dessous la section « Chlorure de benzalkonium »)

Le tartrate de brimonidine peut provoquer des réactions oculaires allergiques.   En cas d'apparition de réactions allergiques, le traitement doit être arrêté.   Des réactions d'hypersensibilité oculaire retardées ont été signalées avec le tartrate de brimonidine, certaines étant accompagnées d'une augmentation de la PIO.

Les effets potentiels après arrêt du traitement par SIMBRINZA n'ont pas été étudiés. Malgré l'absence d'étude sur la durée de la baisse de PIO avec SIMBRINZA, il est attendu que la réduction de PIO sous brinzolamide persiste jusqu'à 5 à 7 jours. La baisse de PIO sous brimonidine peut durer plus longtemps.

Effets systémiques

SIMBRINZA contient un sulfamide inhibiteur de l'anhydrase carbonique, le brinzolamide, qui bien qu'administré par voie locale, présente une absorption systémique. Les mêmes types d'effets indésirables attribuables aux sulfonamides peuvent être observés après administration par voie locale. Si des signes de réactions graves ou d'hypersensibilité apparaissent, le traitement doit être interrompu.

Troubles cardiaques

Après administration de SIMBRINZA, de légères baisses de la pression artérielle ont été observées chez certains patients. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de médicaments, comme les antihypertenseurs et/ou les glucosides cardiotoniques et de SIMBRINZA ou chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire sévère ou instable et non contrôlée (voir section Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

SIMBRINZA doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, du phénomène de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.

Troubles acido-basiques

Des déséquilibres acido-basiques ont été rapportés avec des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique pris par voie orale. SIMBRINZA contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique, le brinzolamide, qui, bien qu'administré par voie locale, présente une absorption systémique. L'administration topique d'inhibiteurs carboniques peut donner lieu aux mêmes types d'effets indésirables que leur administration orale (à savoir, déséquilibres acido-basiques) (voir section Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant un risque d'insuffisance rénale en raison du risque possible d'acidose métabolique. SIMBRINZA est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir section Contre-indications).

Insuffisance hépatique

SIMBRINZA n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; il doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients (voir section Posologie et mode d'administration).

Vigilance mentale

Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale peuvent diminuer l'aptitude aux tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique chez les personnes âgées. SIMBRINZA présentant une absorption systémique, ceci peut aussi se produire après administration locale (voir section Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).

Chlorure de benzalkonium

SIMBRINZA contient du chlorure de benzalkonium, qui peut entraîner une irritation oculaire et est connu pour teinter les lentilles de contact souples. Le contact avec les lentilles de contact souples doit être évité. Les patients doivent être informés qu'ils doivent enlever leurs lentilles de contact avant l'instillation de SIMBRINZA et qu'ils doivent attendre au moins 15 minutes après l'instillation avant de les remettre.

Des kératopathies ponctuées et/ou des kératopathies ulcératives toxiques ont aussi été rapportées avec le chlorure de benzalkonium. Une surveillance étroite des patients est nécessaire en cas d'utilisation fréquente ou prolongée.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance de SIMBRINZA chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans n'ont pas été établies. Des symptômes de surdosage en brimonidine (notamment perte de conscience, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose et apnée) ont été rapportés chez des nouveau-nés et des nourrissons recevant un collyre contenant de la brimonidine dans le cadre d'un traitement du glaucome congénital. SIMBRINZA est donc contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans (voir section Contre-indications).

Le traitement des enfants de 2 ans et plus (en particulier les enfants de 2 à 7 ans et/ou pesant moins de 20 kg) n'est pas recommandé en raison du risque d'effets indésirables sur le système nerveux central (voir section Surdosage).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de SIMBRINZA chez la femme enceinte. Après administration systémique, le brinzolamide s'est révélé être tératogène chez le rat, mais pas chez le lapin. Les études effectuées sur l'animal avec de la brimonidine par voie orale n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la reproduction. Dans les études chez l'animal, la brimonidine a traversé le placenta et a pénétré la circulation foetale en quantité limitée. SIMBRINZA n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception.

 

Allaitement

On ne sait pas si SIMBRINZA en topique est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence qu'après administration orale, de faibles quantités de brinzolamide sont excrétées dans le lait maternel. La brimonidine administrée par voie orale est excrétée dans le lait maternel. SIMBRINZA ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

 

Fertilité

Les données non cliniques n'ont mis en évidence aucun effet du brinzolamide ou de la brimonidine sur la fertilité. Aucune donnée sur l'effet de l'administration oculaire locale de SIMBRINZA sur la fertilité chez l'homme n'est disponible.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été réalisée avec SIMBRINZA.

 

SIMBRINZA est contre-indiqué chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase et chez les patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (par ex., antidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir section Contre-indications). Les antidépresseurs tricycliques peuvent atténuer la réponse hypotensive oculaire de SIMBRINZA.

 

La prudence est de mise en raison du risque d'effet additif ou de potentialisation des effets avec les médicaments dépresseurs du SNC (par ex., alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques).

 

On ne dispose d'aucune donnée sur le taux de catécholamines circulantes après administration de SIMBRINZA. La prudence est cependant de mise chez les patients prenant des médicaments pouvant affecter le métabolisme et l'absorption d'amines circulantes (par ex., chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine).

 

Les agonistes alpha-adrénergiques (par ex., tartrate de brimonidine), en tant que classe, peuvent réduire la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Après l'administration de SIMBRINZA, de légères baisses de la pression artérielle ont été observées chez certains patients. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques et de SIMBRINZA.

La prudence est de mise en cas d'instauration (ou de modification de la dose) d'un traitement concomitant de médicaments systémiques (quelle que soit leur forme pharmaceutique) pouvant entrer en interaction avec des agonistes α-adrénergiques ou interférer avec leur activité, comme les agonistes ou antagonistes du récepteur adrénergique (par ex., isoprénaline, prazosine).

Le brinzolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, bien qu'administré par voie locale, présente une absorption systémique. Des déséquilibres acido-basiques ont été rapportés avec des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale. La possibilité d'interactions doit être envisagée chez les patients traités avec SIMBRINZA.

 

Il existe une possibilité de potentialisation des effets systémiques connus d'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients prenant un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et le brinzolamide en topique. Il n'est pas recommandé d'administrer de façon concomitante SIMBRINZA et un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale.

 

Les isoenzymes du cytochrome P-450 responsables du métabolisme du brinzolamide comprennent le CYP3A4 (principal), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. Il est donc attendu que les inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le clotrimazole, le ritonavir et la troléandomycine puissent inhiber le métabolisme du brinzolamide via le CYP3A4.   Il est conseillé d'être prudent lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés simultanément. Cependant, l'élimination rénale étant la voie principale, l'accumulation de brinzolamide est improbable. Le brinzolamide n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P-450.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Lors des essais cliniques dans lesquels SIMBRINZA a été administré deux fois par jour, les effets indésirables les plus fréquents ont été une hyperémie oculaire,   des réactions oculaires de type allergique survenant chez environ 6 à 7 % des patients, et une dysgueusie (goût amer ou inhabituel dans la bouche après instillation) chez environ 3 % des patients.   Le profil de tolérance de SIMBRINZA était similaire à celui de chacun de ses composants pris individuellement (brinzolamide 10 mg/ml et brimonidine 2 mg/ml).

 

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques avec SIMBRINZA administré deux fois par jour et au cours des essais cliniques et de la surveillance post-commercialisation de ses composants, brinzolamide et brimonidine, pris individuellement. Ils ont été classés de la façon suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000), et très rares (<1/10 000).   Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d'organes	Effets indésirables
Infections et infestations	Peu fréquent : rhinopharyngite2, pharyngite2, sinusite2 Fréquence indéterminée : rhinite2
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent : diminution du nombre de globules rouges2, augmentation du taux de chlorure dans le sang2
Affections du système immunitaire	Peu fréquent : hypersensibilité3
Affections psychiatriques	Peu fréquent : apathie2, dépression2,3, humeur dépressive2, insomnie1, diminution de la libido2, cauchemar2, nervosité2
Affections du système nerveux	Fréquent : somnolence1, vertiges3, dysgueusie1 Peu fréquent : maux de tête1, dysfonctionnement de la motricité2, amnésie2,trouble de la mémoire2, paresthésie2 Très rare : syncope3 Fréquence indéterminée : tremblements2, hypoesthésie2, agueusie2
Affections oculaires	Fréquent : allergie oculaire1, kératite1, douleur oculaire1, gêne oculaire1, vision floue1, vision anormale3, hyperhémie oculaire1, blanchiment de la conjonctive3 Peu fréquent : érosion cornéenne1, oedème cornéen2, blépharite1, dépôts cornéens (précipités kératiques) 1, affection de la conjonctive (papilles) 1, photophobie1, photopsie2, gonflement oculaire2, oedème de la paupière1, oedème de la conjonctive1, oeil sec1, écoulement oculaire1, baisse d'acuité visuelle2, larmoiement augmenté1, ptérygion2, érythème de la paupière1, méibomite2, diplopie2, éblouissements2, hypoesthésie oculaire2, pigmentation sclérale2, kyste sous-conjonctival2, sensation anormale dans l'oeil1, asthénopie1 Très rare : uvéite3, myosis3 Fréquence indéterminée : troubles visuels2, madarose2
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Peu fréquent : vertiges1, acouphène2
Troubles cardiaques	Peu fréquent : détresse cardio-respiratoire2, angine de poitrine2, arythmie3, palpitations2,3, fréquence cardiaque irrégulière2, bradycardie2,3, tachycardie3
Affections vasculaires	Peu fréquent : hypotension1 Très rare : hypertension3
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent : dyspnée2, hyperactivité bronchique2, douleur pharyngolaryngée2, gorge sèche1, toux2, épistaxis2, congestion des voies respiratoires supérieures2, congestion nasale1, rhinorrhée2, irritation de la gorge2, sécheresse nasale1, rhinorrhée postérieure1, éternuements2 Fréquence indéterminée : asthme2
Troubles gastro-intestinaux	Fréquent : bouche sèche1 Peu fréquent : dyspepsie1, oesophagite2, gêne abdominale1, diarrhée2, vomissements2, nausées2, mouvements intestinaux fréquents2, flatulences2, hypoesthésie orale2, paresthésie orale1
Affections hépatobiliaires	Fréquence indéterminée : bilan hépatique anormal2
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent : dermatite de contact1, urticaire2, rash2, rash maculo-papuleux2, prurit généralisé2, alopécie2, tiraillements cutanés2 Fréquence indéterminée : oedème facial3, dermatite2,3, érythème2,3
Affections musculosquelettiques et systémiques	Peu fréquent : mal de dos2, spasmes musculaires2, myalgie2 Fréquence indéterminée : arthralgie2, douleur aux extrémités2
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent : douleurs rénales2 Fréquence indéterminée : pollakiurie2
Affections des organes de reproduction et troubles mammaires	Peu fréquent : dysfonction érectile2
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquent : douleur2, gêne thoracique2, sensation de mal être2, sensation de nervosité2, irritabilité2, résidu de médicament1 Fréquence indéterminée : douleur thoracique2, oedème périphérique2,3

¹           réaction indésirable observée avec Simbrinza

²           réaction indésirable supplémentaire observée avec brinzolamide en monothérapie

³           réaction indésirable supplémentaire observée avec brimonidine en monothérapie

 

Description de certains effets indésirables

La dysgueusie a été l'effet indésirable systémique le plus fréquemment associé à l'utilisation de SIMBRINZA (3,4 %). Il est probablement dû au passage du collyre dans le nasopharynx par le canal nasolacrymal et il est principalement imputable au brinzolamide contenu dans SIMBRINZA. L'occlusion nasolacrymale ou la légère fermeture des paupières après l'instillation peut contribuer à réduire la fréquence de cet effet (voir section Posologie et mode d'administration).

 

SIMBRINZA contient du brinzolamide qui est un sulfonamide inhibiteur de l'anhydrase carbonique absorbé par voie systémique. Les effets gastrointestinaux, affectant le système nerveux, hématologiques, rénaux et métaboliques sont généralement associés aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique systémiques. Les mêmes types d'effets indésirables attribuables aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale peuvent être observés avec la voie locale.

 

Les effets indésirables fréquemment associés à la brimonidine présente dans SIMBRINZA sont : développement de réactions oculaires de type allergique, fatigue et/ou somnolence et bouche sèche. L'utilisation de la brimonidine a été associée à des diminutions minimes de la pression artérielle. Certains patients recevant SIMBRINZA ont présenté des baisses de la pression artérielle similaires à celles observées avec l'administration de la brimonidine en monothérapie.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ; voir Annexe V.

 

Surdosage

En cas de surdosage avec SIMBRINZA, le traitement devra être symptomatique et de soutien. Les voies respiratoires du patient doivent être libres.

À cause du brinzolamide présent dans SIMBRINZA, un déséquilibre électrolytique, le développement d'un état d'acidose et d'éventuels effets sur le système nerveux central peuvent survenir. L'ionogramme (en particulier le potassium) et le pH sanguin devront être surveillés.

On dispose d'informations limitées sur l'ingestion accidentelle de la brimonidine présente dans SIMBRINZA chez l'adulte. À ce jour, le seul effet indésirable rapporté a été une hypotension. L'épisode hypotensif a été suivi d'une hypertension de rebond.

Les symptômes observés lors de surdosages oraux d'autres agonistes alpha-2 ont été : hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, détresse respiratoire et convulsions.

Population pédiatrique

Des effets indésirables graves ont été signalés chez des patients pédiatriques après ingestion accidentelle de la brimonidine présente dans SIMBRINZA. Les patients ont eu les symptômes suivants : dépression du SNC, coma généralement temporaire ou faible niveau de conscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur, détresse respiratoire et apnée et admission en soins intensifs avec intubation, le cas échéant. Tous les sujets ont totalement récupéré au bout de 6 à 24 heures.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

SIMBRINZA a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

SIMBRINZA peut occasionner des vertiges, de la fatigue et/ou une somnolence pouvant nuire à l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

 

Une vision floue provisoire ou d'autres troubles visuels peuvent diminuer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. En cas de vision floue survenant lors de l'instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

 

Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale peuvent diminuer l'aptitude des personnes âgées aux tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique (voir section Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : pas encore attribué Code ATC : pas encore attribué

Mécanisme d'action

SIMBRINZA contient deux principes actifs : le brinzolamide et le tartrate de brimonidine.   Ces deux composants réduisent la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert (GAO) et d'hypertension oculaire (HTO) en diminuant la formation d'humeur aqueuse par les procès ciliaires de l'oeil. Bien que le brinzolamide et la brimonidine réduisent la PIO en empêchant la formation d'humeur aqueuse, leurs mécanismes d'action sont différents.

Le brinzolamide inhibe l'enzyme anhydrase carbonique (CA-II) dans l'épithélium ciliaire, ce qui ralentit la formation des ions bicarbonates et de ce fait le transport de sodium et de liquide à travers l'épithélium ciliaire, ce qui entraîne une diminution de la sécrétion d'humeur aqueuse.   La brimonidine, un agoniste alpha-2 adrénergique, inhibe l'enzyme adénylate cyclase et empêche la formation AMPc-dépendante d'humeur aqueuse.   De plus, l'administration de brimonidine entraîne une baisse du débit uvéo-scléral.

Effets pharmacodynamiques

Efficacité et tolérance clinique

Dans une étude clinique de contribution des éléments, contrôlée, sur 6 mois, incluant 560 patients atteints de glaucome à angle ouvert (y compris les formes pseudoexfoliatives   ou à dispersion pigmentaire) et/ou d'hypertension oculaire qui, selon l'avis de l'investigateur, étaient insuffisamment contrôlés en monothérapie ou déjà traités par plusieurs médicaments baissant la PIO en polythérapie, et qui avaient une PIO moyenne diurne initiale de 26 mm Hg, la baisse de PIO moyenne diurne de SIMBRINZA administré deux fois par jour a été d'environ 8 mm Hg. A toutes les visites, tout au long de l'étude, les réductions de PIO moyenne diurne étaient statistiquement supérieures avec SIMBRINZA par rapport au brinzolamide 10 mg/ml ou à la brimonidine 2 mg/ml administrés deux fois par jour.

Les réductions moyennes de la PIO par rapport à la valeur initiale à chaque temps de mesure de chaque visite étaient plus élevées avec SIMBRINZA (6 à 9 mm Hg) qu'avec le brinzolamide (5 à 7 mm Hg) ou la brimonidine (4 à 7 mm Hg) en monothérapie. Les pourcentages des baisses moyennes de PIO obtenues avec SIMBRINZA par rapport aux valeurs initiales étaient comprises entre 23 et 34 %. Le pourcentage de patients ayant une mesure de la PIO inférieure à 18 mm Hg était plus élevé dans le groupe SIMBRINZA que dans le groupe Brinzolamide pour 9 des 12 évaluations jusqu'au mois 6 et était plus élevé dans le groupe SIMBRINZA que dans le groupe Brimonidine pour les 12 évaluations jusqu'au mois 6. Au temps de mesure + 2h (temps correspondant au pic d'efficacité du matin) pour le critère primaire d'efficacité au mois 3, le pourcentage de patients ayant une PIO inférieure à 18 mm Hg était de 61,7 % dans le groupe SIMBRINZA, de 40,1 % dans le groupe Brinzolamide et de 40,0 % dans le groupe Brimonidine.

Dans une étude clinique de non-infériorité contrôlée sur 6 mois incluant 890 patients atteints d'un glaucome à angle ouvert (y compris les formes pseudoexfoliatives ou à dispersion pigmentaire) et/ou d'hypertension oculaire qui, selon l'avis de l'investigateur, étaient insuffisamment contrôlés sous monothérapie ou déjà traités par plusieurs médicaments abaissant la PIO et ayant une PIO moyenne diurne initiale comprise entre 26 et 27 mm Hg, la non-infériorité de SIMBRINZA par rapport au brinzolamide 10 mg/ml + brimonidine 2 mg/ml administrés de façon concomitante a été démontrée à toutes les visites tout au long de l'étude en ce qui concerne la réduction de la PIO moyenne diurne par rapport aux valeurs initiales (Tableau 1).

Tableau 1. Comparaison de la modification de PIO moyenne diurne (mm Hg) depuis la valeur initiale -Étude de non-infériorité

Visite	SIMBRINZA Moyennea	Brinzolamide + Brimonidine Moyennea	Différence Moyennea (IC à 95 %)
Semaine 2	-8,4 (n=394)	-8,4 (n=384)	-0,0 (-0,4, 0,3)
Semaine 6	-8,5 (n=384)	-8,4 (n=377)	-0,1 (-0,4, 0,2)
Mois 3	-8,5 (n=384)	-8,3 (n=373)	-0,1 (-0,5, 0,2)
Mois 6	-8,1 (n=346)	-8,2 (n=330)	0,1 (-0,3, 0,4)

^aMoyennes par les moindres carrés découlant d'un modèle statistique tenant compte du site de l'étude, la PIO initiale à 9h et des mesures de la PIO corrélées.

Les réductions de PIO moyenne par rapport aux valeurs initiales à chaque temps de mesure de chaque visite étaient similaires (entre 7 et 10 mm Hg) avec SIMBRINZA ou avec les composants individuels administrés de façon concomitante. Les pourcentages de baisse de PIO moyenne par rapport aux valeurs initiales obtenues avec SIMBRINZA étaient comprises entre 25 et 37 %. Le pourcentage de patients ayant une mesure de la PIO inférieure à 18 mm Hg était similaire à toutes les visites de l'étude pour le même temps de mesure jusqu'au mois 6 dans les groupes SIMBRINZA et Brinzolamide + Brimonidine. Au temps de mesure + 2h (temps correspondant au pic d'efficacité du matin) pour la première visite d'efficacité au mois 3, le pourcentage de patients ayant une PIO inférieure à 18 mm Hg était de 65,6 % dans le groupe SIMBRINZA et de 63,7 % dans le groupe Brinzolamide + Brimonidine.

Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a annulé l'obligation de soumettre les résultats d'études du SIMBRINZA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du glaucome et de l'hypertension oculaire (voir section Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Absorption

Le brinzolamide est absorbé par la cornée après administration oculaire locale. Le principe actif est également absorbé dans la circulation systémique où elle se lie fortement à l'anhydrase carbonique dans les globules rouges (GR). Les concentrations plasmatiques sont très faibles. La demi-vie d'élimination sanguine totale est plus longue (>100 jours) chez l'homme du fait de la liaison de l'anhydrase carbonique aux globules rouges.

La brimonidine est rapidement absorbée dans l'oeil après administration topique. Chez le lapin, les concentrations oculaires maximales ont été atteintes en moins d'une heure dans la plupart des cas. Les concentrations plasmatiques maximales chez l'homme sont inférieures à 1 ng/ml et atteintes en moins d'1 heure. Les concentrations plasmatiques diminuent avec une demi-vie d'environ 2 à 3 heures. Aucune accumulation ne se produit en cas d'administration chronique.

Dans une étude clinique oculaire topique comparant les propriétés pharmacocinétiques de SIMBRINZA administré deux ou trois fois par jour au brinzolamide et à la brimonidine administrés séparément en utilisant les deux mêmes posologies, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre dans le sang total du brinzolamide et du N-déséthylbrinzolamide étaient similaires entre le produit combiné et le brinzolamide administré seul. De même, les propriétés pharmacocinétiques dans le plasma à l'état d'équilibre de la brimonidine de la combinaison étaient similaires à celles observées pour la brimonidine administrée seule à l'exception du groupe traité deux fois par jour par SIMBRINZA, dans lequel l'ASC_{0-12 heures} moyenne était environ 25 % plus basse que celle de la brimonidine administrée seule deux fois par jour.

Distribution

Les études sur le lapin montrent que les concentrations oculaires maximum du brinzolamide après administration locale se situent dans les tissus antérieurs comme la cornée, la conjonctive, l'humeur aqueuse, l'iris et le corps ciliaire. La rétention dans les tissus oculaires est prolongée du fait de la liaison à l'anhydrase carbonique. Chez l'homme, le brinzolamide se lie modérément (environ 60 %) aux protéines plasmatiques.

La brimonidine présente une affinité pour les tissus oculaires pigmentés, en particulier l'iris et le corps ciliaire, du fait de ses propriétés connues de liaison à la mélanine. Cependant, les données de tolérance cliniques et non cliniques montrent qu'elle est bien tolérée et sans danger en cas d'administration chronique.

Biotransformation

Le brinzolamide est métabolisé par les isoenzymes hépatiques du cytochrome P450, en particulier CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. Le principal métabolite est le N-déséthylbrinzolamide, suivi du N-desméthoxypropyle et du O-desméthyle, ainsi qu'un analogue de l'acide N-propionique formé par oxydation de la chaîne latérale N-propyle du brinzolamide O-desméthyle. Le brinzolamide et le N-déséthylbrinzolamide n'inhibent pas les isoenzymes du cytochrome P450 à des concentrations au moins 100 fois supérieures aux niveaux systémiques maximum.

La brimonidine est largement métabolisée par l'aldéhyde oxydase hépatique avec formation de 2-oxobrimonidine, 3-oxobrimonidine et 2,3-dioxobrimonidine comme principaux métabolites. On observe également le clivage oxydatif du cycle de l'imidazoline en 5-bromo-6-guanidinoquinoxaline.

Élimination

Le brinzolamide est principalement éliminé dans les urines sous forme non modifié. Chez l'homme, le brinzolamide et le N-déséthylbrinzolamide urinaires représentent respectivement environ 60 et 6 % de la dose. Chez le rat, on observe une légère excrétion biliaire (environ 30 %), principalement sous forme de métabolites.

La brimonidine est principalement éliminée dans les urines sous forme de métabolites. Chez le rat et le singe, les métabolites urinaires ont représenté entre 60 et 75 % de doses orales ou intraveineuses.

Linéarité/non-linéarité

Les propriétés pharmacocinétiques du brinzolamide sont par nature non linéaires du fait de la liaison saturable à l'anhydrase carbonique dans le sang total et dans différents tissus. L'exposition à l'état d'équilibre n'augmente pas proportionnellement à la dose.

Au contraire, la brimonidine présente des propriétés pharmacocinétiques linéaires sur l'intervalle de doses cliniques thérapeutiques.

Relation(s) pharmacocinétique(s)/pharmacodynamique(s)

SIMBRINZA est destiné à avoir une action locale dans l'oeil. L'évaluation de l'exposition oculaire chez l'homme à des doses efficaces n'est pas réalisable. La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique chez l'homme pour l'abaissement de la PIO n'a pas été établie.

Autres populations spécifiques

Aucune étude destinée à déterminer les effets de l'âge, de l'origine ethnique et de l'insuffisance rénale ou hépatique n'a été réalisée avec SIMBRINZA. Une étude sur le brinzolamide comparant des sujets japonais à des sujets non japonais a mis en évidence des propriétés pharmacocinétiques systémiques similaires dans les deux groupes. Dans une étude sur le brinzolamide administré à des sujets atteints d'insuffisance rénale, l'exposition systémique au brinzolamide et au N-déséthylbrinzolamide chez des sujets ayant une insuffisance rénale modérée a été 1,6 à 2,8 fois supérieure à celle de sujets présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation des concentrations, à l'état d'équilibre, dans les globules rouges d'éléments apparentés à la substance n'a pas inhibé l'activité de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges à des niveaux associés à des effets indésirables systémiques. En revanche, le produit combiné n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/minute).

La C_max, l'AUC et la demi-vie d'élimination de la brimonidine sont similaires chez les personnes âgées (>65 ans) et chez les adultes jeunes. Les effets de l'insuffisance rénale et hépatique sur les propriétés pharmacocinétiques systémiques de la brimonidine n'ont pas été évalués. Compte tenu de la faible exposition systémique à la brimonidine après une administration oculaire topique, un changement de l'exposition plasmatique ne semble pas pertinent d'un point de vue clinique.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques systémiques du brinzolamide et de la brimonidine, seuls et en combinaison, chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

2 ans.

4 semaines après la première ouverture.

 

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne requiert pas de précaution particulière de conservation.

Pas d'exigences particulières.

Flacons ronds de 8 ml en polyéthylène basse densité (PEBD) opaque avec compte-gouttes en PEBD et bouchon à vis en polypropylène blanc (Drop-Tainer) contenant 5 ml de suspension.

Étui contenant 1 flacon.