Kineret 100 mg/0,67 ml, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 7 seringues préremplies de 0,67 ml

Kineret est un médicament sous forme de solution injectable (7) à base de Anakinra (100 mg/0,67 mL).
Autorisation de mise sur le marché le 15/11/2013 par SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM au prix de 252,93€.

 

À propos

Principes actifs

• Anakinra

Excipients

• Citrique acide (E330)
• Sodium chlorure
• Edétate disodique (E385)
• Polysorbate 80 (E433)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Eau pour préparations injectables
• Substrats d'origine :
• Protéines d'Escherichia coli
• Capuchon de la seringue :
• Latex

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunosuppresseurs

    • immunosuppresseurs

      • inhibiteurs de l'interleukine

        • anakinra

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 15/11/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Polyarthrite rhumatoïde
• Syndrome chronique infantile neurologique cutané et articulaire
• Syndrome de Muckle-Wells
• Syndrome familial auto-inflammatoire au froid

Indications thérapeutiques

Kineret est indiqué dans le traitement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR) en association avec le méthotrexate, chez les adultes dont la réponse au méthotrexate seul n'est pas satisfaisante.

 

Kineret est indiqué chez les adultes, les adolescents, les enfants et les bébés à partir de 8 mois, pesant au moins 10 kg, dans le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes ou CAPS), notamment :

 

-           Le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA) / la malaide systémiqueinflammatoire à début néo-natal (NOMID)

-           Le syndrome de Muckle-Wells (MWS)

-           Le syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS)

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ou à des protéines dérivant d'E coli.

 

Kineret ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CL_cr < 30 ml/minute) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Le traitement par Kineret ne doit pas être administré aux patients souffrant de neutropénie (polynucléaires neutrophiles <1,5 x10⁹/l) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Kineret doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde et des syndromes périodiques associés à la cryopyrine.

Posologie

Polyarthrite rhumatoïde : adultes

La dose recommandée de Kineret est de 100 mg, administrée une fois par jour en injection sous-cutanée. La dose doit être administrée chaque jour, approximativement à la même heure.

Syndromespériodiques associés à la cryopyrine : adultes, adolescents, enfants et bébés à partir de 8 mois et pesant au moins 10 kg.

Dose d'attaque :

La dose initiale recommandée pour tous les sous-types de syndromes périodiques associés à la cryopyrine est de 1-2 mg/kg/jour par injection sous-cutanée. La réponse thérapeutique se traduit principalement par une réduction des symptômes cliniques, tels que la fièvre, le rash, les douleurs articulaires et les céphalées, mais aussi des marqueurs sériques inflammatoires (taux de CRP/SAA), ou de la survenue d'érythèmes.

Dose d'entretien pour les formes légères de syndromes périodiques associés à la cryopyrine (FCAS,MWS léger) :

Les patients sont généralement bien contrôlés en maintenant la dose initiale recommandée (1-2 mg/kg/jour).

Dose d'entretien pour les formes sévères de syndromes périodiques associés à la cryopyrine (MWS et NOMID/CINCA):

Selon laréponse thérapeutique, il peut s'avérer nécessaire d'augmenter la dose après 1 à 2 mois. En cas de syndromes périodiques associés à la cryopyrine sévères, la dose d'entretien est généralement de 3 à -4 mg/kg/jour, dose qui peut être augmentée à 8 mg/kg/jour au maximum.

Outre l'examen des symptômes cliniques et l'analyse des marqueurs inflammatoires dans les formes sévères de CAPS, il est recommandé d'évaluer l'inflammation du SNC, y compris de l'oreille interne (IRM ou scanner, ponction lombaire et audiologie) et des yeux (examen ophtalmologique) après les 3 premiers mois de traitement, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la dose efficace ait été identifiée. Lorsque les patients sont bien contrôlés sur le plan clinique, le contrôle du SNC et l'évaluation ophtalmologique peuvent être réalisé une fois par an.

Population gériatrique (≥ 65 ans)

Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, aucun ajustement de dose n'est nécessaire. La posologie et le mode d'administration sont identiques à ceux des adultes de 18 à 64 ans.

Les données sont limitées pour les patients âgés souffrant de CAPS. Aucun ajustement de dose ne devrait être nécessaire.

Population pédiatrique (< 18 ans)

Polyarthrite rhumatoïde : L'efficacité de Kineret chez les enfants souffrant de polyarthrite rhumatoïde (arthrite chronique juvénile) âgés de 0 à 18 ans n'a pas été établie.

Syndromespériodiques associés à la cryopyrine : Chez les enfants et les bébés à partir de 8 mois et pesant au moins 10 kg, la posologie et le mode d'administration sont les mêmes que pour les patients adultes souffrant de CAPS; en fonction du poids. Aucune donnée n'est disponible chez l'enfant de moins de 8 mois.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh classe B). Kineret doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisancerénale

Kineret ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CL_cr < 30 ml/minute) (voir rubrique Contre-indications). Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (CL_cr de 50 à 80 ml/minute). En l'absence de données spécifiques, Kineret doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (CL_cr de 30 à 50 ml/minute).

Mode d'administration

Kineret est administré par injection sous-cutanée.

Kineret est présenté en seringue graduée préremplie prête à l'emploi, qui permet d'administrer des doses comprises entre 20 et 100 mg. La dose minimale étant de 20 mg, la seringue n'est pas adaptée aux patients pédiatriques pesant moins de 10 kg. Ne pas secouer la seringue préremplie. Les instructions pour l'utilisation et la manipulation sont indiquées dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Il est recommandé d'alterner les sites d'injection afin d'éviter toute gêne au point d'injection. Le refroidissement du site d'injection, le réchauffement du liquide d'injection, l'utilisation de poches de froid (avant et après l'injection), ainsi que l'utilisation de corticostéroïdes locaux et d'antihistaminiques après l'injection peuvent atténuer les signes et symptômes liés aux réactions sur le site de l'injection.

Solution injectable limpide, incolore à légèrement opalescente pouvant contenir des particules translucides à blanches, amorphes, liées au produit.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Réactions allergiques

Des réactions allergiques telles que des réactions anaphylactiques et un angiooedème, ont été rapportées dans des cas peu fréquents. La majorité de ces réactions se sont manifestées par des éruptions maculopapuleuses ou urticariennes.

 

En cas deréaction allergique sévère, l'administration de Kineret doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

 

Le capuchon de protection intérieur de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques sévères.

 

Événements hépatiques

Dans les études cliniques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de CAPS, des augmentations transitoires des enzymes hépatiques ont été rarement observées. Ces augmentations n'ont pas été associées à des signes et des symptômes de lésion hépatocellulaire. Suite à la commercialisation, des cas post-marketing d' hépatites non infectieuses isolés ont été notifiés. Les événements hépatiques observés au cours de l'utilisation post-marketing ont été principalement signalés chez des patients présentant des facteurs de risques, notamment des antécédents d'augmentation des transaminases, avant le début du traitement par Kineret. L'efficacité et la sécurité de Kineret n'ont pas été évaluées chez les patients dont les taux d'ASAT/ALAT sont 1,5 fois supérieurs ou égaux à la normale.

 

Infections graves

L'administration de Kineret a été associée à une incidence accrue d'infections graves (1,8 %) par rapport au placebo (0,7 %) chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Chez un petit nombre de patients asthmatiques, l'incidence d'infections graves chez les patients traités par Kineret (4,5 %) a été supérieure à celle observée chez les patients recevant le placebo (0 %). Ces infections ont principalement été associées aux voies respiratoires.

La tolérance et l'efficacité du traitement par Kineret n'ont pas été évaluées chez les patients souffrant d'infections chroniques et graves.

Le traitement par Kineret ne doit pas être administré aux patients présentant des infections actives. Il doit être interrompu si une infection grave se développe chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Les patients souffrant de CAPS traités par Kineret présentent un risque de rechute de la maladie à l'arrêt du traitement. Ce risque doit être pris en compte lors de la décision d'interrompre Kineret au cours d'une infection grave.

 

Kineret doit être prescrit avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou des pathologies sous-jacentes prédisposant aux infections.

 

La sécurité de Kineret n'est pas connue chez les patients présentant une tuberculose latente. Des cas de tuberculose ont été signalés chez les patients recevant plusieurs thérapies biologiques. Des tests de dépistage de la tuberculose latente (conformémément aux recommandations locales) doivent être réalisés avant l'initiation d'un traitement par Kineret .

D'autres traitements antirhumatismaux ont été associés à une réactivation de l'hépatite B. Par conséquent, un dépistage de l'hépatite B doit être réalisé conformément aux recommandations publiées, y compris avant de débuter le traitement par Kineret.

 

Neutropénie

Dans les études contrôlées contre placebo chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, Kineret a été fréquemment associé à une neutropénie (nombre de polynucléaires neutrophiles (PNN) < 1,5 x 10⁹/l) et des cas de neutropénie ont été observés chez les patients atteints de CAPS. Voir la rubrique Effets indésirables pour plus d'informations.

 

Le traitement par Kineret ne doit pas être instauré chez les patients présentant une neutropénie (nombre de PNN < 1,5 x 10⁹/l). Une numération des polynucléaires neutrophiles est recommandée avant de débuter un traitement par Kineret puis, pendant le traitement, une fois par mois au cours des 6 premiers mois et ensuite tous les trois mois. Chez les patients qui deviennent neutropéniques (nombre de PNN < 1,5 x 10⁹/l), le nombre de PNN doit être étroitement surveillé et le traitement par Kineret devra être interrompu. La sécurité et l'efficacité de Kineret n'ont pas été évaluées chez les patients souffrant de neutropénie.

 

Immunosuppression

L'effet du traitement par Kineret sur les pathologies malignes pré-existantes n'a pas été étudié. Il n'est donc pas recommandé d'utiliser Kineret chez des patients atteints d'une pathologie maligne préexistante.

 

Vaccinations

Lors d'une étude clinique contrôlée versus placebo (n = 126), au cours de laquelle un vaccin antitétanos/diphtérie a été administré pendant le traitement par Kineret, aucune différence n'a été observée entre les groupes traités par Kineret et les groupes traités par le placebo quant à la réponse immunitaire antitétanique. Il n'existe aucune donnée relative aux effets de la vaccination par d'autres antigènes inactivés chez des patients traités par Kineret.

 

Les effets des vaccins vivants ou la transmission secondaire d'infections par ces vaccins chez les patients recevant Kineret n'ont pas été étudiés. Ainsi, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés au cours d'un traitement par Kineret.

 

Populationgériatrique (≥ 65 ans)

Au total 752 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde de plus de 65 ans, dont 163 patients de plus de 75 ans ont été inclus dans les essais cliniques. Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes. On possède peu d'expérience en matière de traitement de patients âgés atteints de CAPS. En raison d'une incidence plus élevée des infections dans la population âgée en général, le traitement devra être instauré avec prudence chez le sujet âgé.

 

Traitement concomitant par Kineret et anti-TNF

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l'administration concomitante de Kineret et d'étanercept a été associée à une augmentation du risque d'infections graves et de neutropénies par rapport à l'administration d'étanercept seul. Cette association n'a pas montré de majoration du bénéfice clinique.

 

L'association de Kineret et d'étanercept ou d'autres anti-TNF n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 100 mg, il est donc pratiquement exempt de sodium.

 

Grossesse et allaitement

Des données limitées sont disponibles sur l'utilisation d'anakinra chez la femme enceinte. Néanmoins, des études de toxicité sur la reproduction conduite avec le Kineret chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à cent fois la dose humaine pour la polyarthrite rhumatoïde n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité ni sur le foetus.

 

Kineret n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

 

L'excrétion de l'anakinra et de ses métabolites dans le lait maternel est inconnue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Kineret.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction entre Kineret et d'autres médicaments n'a été réalisée. Lors des essais cliniques, aucune interaction entre Kineret et d'autres médicaments (dont les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les corticoïdes et les traitements de fond de la polyarthrite rhumatoïde (DMARD)) n'a été observée.

 

Traitement concomitant par Kineret et anti-TNF

Au coursd'un essai clinique mené chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde recevant du méthotrexate, les taux d'infections graves (7 %) et de neutropénies observés chez les patients traités par Kineret et étanercept étaient plus élevés que ceux observés chez les patients recevant l'étanercept seul. Ces taux étaient également plus élevés que ceux observés dans les essais cliniques antérieurs, réalisés avec Kineret seul. L'association de Kineret et d'étanercept n'a pas entraîné de majoration du bénéfice clinique.

 

L'association de Kineret et d'étanercept ou de tout autre antagoniste du TNF n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Substrats du cytochrome P450

Au coursd'une inflammation chronique, les taux accrus de cytokines (par ex. IL-1) inhibent la formation d'enzymes CYP450. Une normalisation de la formation d'enzymes CYP450 peut être attendue lors d'un traitement avec un antagoniste du récepteur IL-1, tel que l'anakinra. Une conséquence clinique peut être attendue pour les substrats de CYP450 ayant un index thérapeutique étroit (par ex. warfarine et phénytoïne). Au début et à la fin du traitement par Kineret, il peut être pertinent d'envisager un suivi thérapeutique de l'effet ou de la concentration de ces types de médicaments. En outre, il sera peut-être nécessaire d'adapter la dose individuelle de médicament.

 

Pour les informations concernant la vaccination, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

 

Effets indésirables

Dans les études contrôlées contre placebo menées sur des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées avec Kineret ont été des réactions au point d'injection (RPI), d'intensité légère à modérée chez la majorité des patients. La réaction au point d'injection a constitué le motif le plus fréquent de sortie d'étude chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde traités par Kineret. L'incidence des réactions indésirables graves chez les patients traités avec la dose recommandée de Kineret (100 mg/jour) a été comparable à celle constatée dans le groupe placebo (7,1 % vs 6,5 % dans le groupe placebo).

L'incidence des infections graves a été plus élevée chez les patients traités par Kineret par rapport aux patients sous placebo (1,8 % vs 0,7 %). Une réduction du nombre de PNN a été plus fréquemment observée chez les patients traités par Kineret que chez ceux sous placebo.

 

Les données relatives aux réactions indésirables obtenues pour les patients souffrant de CAPS reposent sur une étude ouverte portant sur 43 patients souffrant de NOMID/CINCA traités par Kineret pendant 5 ans, soit une exposition totale à Kineret de 159,8 années-patient. Au cours de l'étude de 5 ans, 14 patients (32,6 %) ont signalé 24 événements graves. Onze événements graves constatés chez 4 (9,3 %) patients ont été considérés comme associés à Kineret. Aucun patient n'a interrompu le traitement par Kineret en raison des événements indésirables. Il n'existe aucune donnée, provenant de cette étude ou d'évènements indésirables post-marketing, selon laquelle le profil de sécurité global serait différent chez les patients souffrant de CAPS et de polyarthrite rhumatoïde. Le tableau de réactions indésirables ci-dessous s'applique donc au traitement par Kineret administré aux patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et de CAPS.

 

Les réactions indésirables sont classées selon la catégorie de fréquence et la classe de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquences sont définies à l'aide de la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre de gravité décroissante.

 

 

Classe de systèmes d'organes MedDRA	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Infections graves
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Neutropénie
Affections du système immunitaire	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Réactions allergiques comprenant réactions anaphylactiques, angiooedème, urticaire et prurit
Affections du système nerveux	Très fréquent (≥ 1/10)	Céphalées
Affections hépatobiliaires	Peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100)	Augmentation des enzymes hépatiques
	Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)	Hépatite non infectieuse
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent (≥ 1/10)	Réaction au site d'injection
	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Rash

 

Infections graves

L'incidence des infections graves dans les études sur la polyarthrite rhumatoïde à la posologie recommandée (100 mg/jour) a été de 1,8 % chez les patients traités par Kineret et de 0,7 % chez les patients sous placebo. Sur une période d'observation de trois ans, le taux d'infections graves est resté stable. Les infections rapportées ont été principalement bactériennes, telles que cellulites, pneumonies et infections ostéo-articulaires. La plupart des patients ont continué le traitement à l'étude après guérison de l'infection.

 

Chez 43 patients souffrant de CAPS suivis jusqu'à 5 ans, la fréquence des infections graves était de 0,1/an, les plus fréquentes étant la pneumonie et la gastro-entérite. Un seul patient a interrompu Kineret temporairement, tous les autres ayant poursuivi leur traitement par Kineret pendant l'infection.

 

Aucun décès n'a été causé par une infection grave au cours des études sur la PR ou le CAPS.

 

Au cours des études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et d'après les données issues de la période de commercialisation, de rares cas d'infections opportunistes incluant des infections fongiques, mycobactériennes, bactériennes et virales ont été observées. Ces infections ont été retrouvées quels que soient les organes concernés, chez des patients recevant Kineret seul ou en association avec des agents immunosuppresseurs.

 

Neutropénie

Dans les études sur la polyarthrite rhumatoïde contrôlées versus placebo, le traitement par Kineret a été associé à de faibles diminutions des valeurs moyennes obtenues pour la numération leucocytaire totale et pour le nombre de polynucléaires neutrophiles (PNN). Une neutropénie (PNN < 1,5 x 10⁹/l) a été observée chez 2,4 % des patients traités par Kineret contre 0,4 % des patients sous placebo. Aucun de ces patients n'a subi d'infection grave associée à la neutropénie.

 

Chez 43 patients atteints de CAPS suivis jusqu'à 5 ans, une neutropénie a été signalée chez 2 patients. Les deux épisodes de neutropénie se sont résolus dans le temps, sans interruption du traitement par Kineret.

 

Pathologies malignes

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont un risque plus élevé (2 à 3 fois supérieur en moyenne) de développer un lymphome. Lors d'études cliniques, bien que l'incidence des lymphomes chez les patients traités par Kineret ait été supérieure à celle rencontrée dans la population générale, ce taux a été comparable à celui généralement rencontré chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

 

Au coursd'études cliniques, l'incidence des pathologies malignes a été la même chez les patients traités par Kineret et chez les patients sous placebo et ne différait pas de celle rencontrée dans la population générale. De plus, au cours des trois années suivant la commercialisation de Kineret, l'incidence globale des pathologies malignes n'a pas augmentée chez les patients traités.

 

Réactions allergiques

Des réactions allergiques, comprenant réactions anaphylactiques, angiooedème, urticaire, rash et prurit, ont été rapportées dans des cas peu fréquents avec Kineret. La majorité de ces réactions étaient de nature maculopapulaire ou urticaire.

 

Chez 43 patients atteints de CAPS suivis jusqu'à 5 ans, aucun événement allergique grave n'a été notifié et aucun événement n'a nécessité l'interruption du traitement par Kineret.

 

Immunogénicité

Lors des essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde, jusqu'à 3% des patients adultes ont présenté une sérologie positive aux anticorps neutralisant les effets biologiques de l'anakinra, au moins une fois durant l'étude. L'apparition des anticorps a été transitoire et n'a pas été associée à des effets cliniques indésirables ou à une diminution de l'efficacité. De plus, dans un essai clinique mené en pédiatrie, 6% des patients ont présenté une sérologie positive aux anticorps neutralisant les effets biologiques de l'anakinra, au moins une fois durant l'étude.

 

La majorité des patients souffrant de CAPS participant à l'étude 03-AR-0298 ont développé des anticorps dirigé contre l'anakinra. Cela n'a pas été associé à des effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité.

 

Événements hépatiques

Dans les études cliniques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de CAPS, des augmentations transitoires des enzymes hépatiques ont été rarement observées. Ces augmentations n'ont pas été associées à des signes et des symptômes de lésion hépatocellulaire. Suite à la commercialisation, des cas post-marketing d' hépatites non infectieuses isolés ont été notifiés. Les événements hépatiques observés au cours de l'utilisation post-marketing ont été principalement signalés chez des patients présentant des facteurs de risques, notamment des antécédents d'augmentation des transaminases, avant le début du traitement par Kineret.

 

Réactions au point d'injection

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l'effet indésirable, lié au traitement par Kineret, rapporté le plus fréquemment et le plus régulièrement a été la RPI. La majorité des RPI (95 %) rapportées étaient d'intensité légère à modérée. Celles-ci se caractérisaient généralement par une ou plusieurs des manifestations suivantes : érythème, ecchymoses, inflammation et douleur. À la posologie de 100 mg/jour, 71 % des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde ont développé une RPI versus 28 % des patients sous placebo. Parmi les 43 patients atteints de CAPS suivis jusqu'à 5 ans, aucun n'a interrompu, définitivement ou temporairement, le traitement par Kineret en raison de réactions sur le site d'injection. Les RPI apparaissent généralement dans les 2 semaines suivant le début du traitement et disparaissent sous 4 à 6 semaines. La survenue de RPI chez des patients exempts de cette réaction a été rare après le premier mois de traitement.

 

Populationpédiatrique

Kineret a été étudié jusqu'à 5 ans chez 36 patients atteints de CAPS âgés de 8 mois à moins de 18 ans. Hormis les infections et leurs symptômes, qui ont été signalés plus fréquemment chez les patients de moins de 2 ans, le profil de sécurité était similaire dans toutes les tranches d'âge pédiatriques. Le profil de sécurité s'est révélé similaire chez les patients pédiatriques et adultes. Aucune nouvelle réaction indésirable cliniquement significative n'a été observée.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Aucune toxicité dose-dépendante n'a été observée pendant les essais cliniques chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de CAPS.

 

Au cours des études réalisées dans le syndrome septique, 1 015 patients ont reçu Kineret à des doses allant jusqu'à 2 mg/kg/heure i.v. (~35 fois la dose recommandée pour la polyarthrite rhumatoïde) pendant une période de traitement de 72 heures. Le profil de tolérance évalué au cours de ces études ne montre globalement aucune différence par rapport à celui observé lors des études réalisées dans la polyarthrite rhumatoïde.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs de l'interleukine, Code ATC : L04AC03

 

L'anakinra neutralise l'activité biologique de l'interleukine-1α (IL-1α) et de l'interleukine-1β (IL-1β) par inhibition compétitive de la liaison de l'IL-1 à son récepteur de type I (IL-1RI). L'interleukine-1 (IL-1) est une cytokine pro-inflammatoire majeure intervenant dans la médiation de nombreuses réponses cellulaires, notamment celles jouant un rôle important dans l'inflammation synoviale.

L'IL-1 est présente dans le plasma et le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et une corrélation a été rapportée entre les concentrations plasmatiques d'IL-1 et l'activité de la maladie.

L'anakinra inhibe les réponses induites par l'IL-1 in vitro, y compris la production de monoxyde d'azote et de prostaglandine E₂ et/ou celle de collagénase par les cellules synoviales, les fibroblastes et les chondrocytes.

 

Des mutations spontanées du gène CIAS1/NLRP3 ont été observées chez une majorité de patients souffrant de CAPS. Le gène CIAS1/NRLP3 encode la cryopyrine, un composant de l'inflammasome. L'activation de l'inflammasome entraîne une maturation protéolytique et la sécrétion d'IL-1β, qui présente un large spectre d'effets, notamment une inflammation systémique. Les patients souffrant de CAPS non traités présentent des taux de CRP, SAA et IL-6 élevés par rapport aux taux sériques normaux. L'administration de Kineret entraine une diminution des substrats en phase aiguë et une diminution du taux de l'expression d'IL-6. Des taux de protéine moindres en phase aiguë sont retrouvés dans les premières semaines de traitement.

 

Efficacité et sécurité cliniques pour la polyarthrite rhumatoïde

La tolérance et l'efficacité de l'anakinra associé au méthotrexate ont été démontrées chez 1 790 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, âgés de 18 ans ou plus et présentant des degrés différents de sévérité de la maladie.

 

Une réponse clinique à l'anakinra apparait généralement dans les 2 semaines suivant l'instauration du traitement et s'est maintenue lors de la poursuite du traitement. La réponse clinique maximale est généralement observée dans les 12 semaines suivant le début du traitement.

 

L'association d'anakinra et de méthotrexate a montré une réduction statistiquement et cliniquement significative de la sévérité des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde chez les patients qui avaient manifesté une réponse non satisfaisante au méthotrexate seul (38 % vs 22 % de répondeurs selon les critères ACR₂₀). Des améliorations significatives sont observées au niveau de la douleur, du nombre d'articulations douloureuses, de la fonction physique (score HAQ), des marqueurs biologiques de l'inflammation ainsi que pour l'évaluation globale par le patient et le médecin.

 

Des examens radiologiques effectués dans le cadre d'une étude clinique avec anakinra n'ont montré aucun effet délétère sur les cartilages articulaires.

 

Efficacité et sécurité cliniques pour les CAPS

La sécurité et l'efficacité de Kineret ont été démontrées chez les patients souffrant de CAPS à divers degrés de gravité. Dans une étude clinique portant sur 43 patients adultes et pédiatriques (36 patients de 8 mois à moins de 18 ans) souffrant de CAPS sévères (NOMID/CINCA et MWS), une réponse clinique à l'anakinra a été observée dans les 10 jours suivant le début du traitement chez tous les patients et elle s'est maintenue pendant 5 ans lors de l'administration continue de Kineret.

 

Le traitement par Kineret diminue significativement les manifestations du CAPS, en particulier les symptômes fréquents tels que la fièvre, le rash, la douleur articulaire, les céphalées, la fatigue et les yeux rouges. Une diminution rapide et soutenue des taux des biomarqueurs inflammatoires, taux sériques d'amyloïde A (SAA), de protéine C-réactive (CRP) et la vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR), ainsi qu'une normalisation des changements hématologiques inflammatoires ont été observées. Dans la forme sévère des CAPS, le traitement au long cours améliore les manifestations inflammatoires systémiques au niveau des yeux, de l'oreille interne et du SNC. L'acuité sonore et visuelle ne s'est pas détériorée davantage au cours du traitement par anakinra.

 

L'analyse des EI se manifestant au cours du traitement, en fonction de la présence de la mutation du gène CIAS1, a démontré qu'il n'y avait aucune différence majeure entre les groupes CIAS1 et non-CIAS1 en termes de taux de notification des EI, à savoir respectivement 7,4 et 9,2. Des taux similaires ont été obtenus quelle que soit la classe système-organe, sauf pour les troubles oculaires, avec 55 EI (taux de 0,5), dont 35 hyperémies oculaires (pouvant également être un symptôme de CAPS) dans le groupe CIAS1 et 4 EI dans le groupe non-CIAS1 (taux de 0,1).

 

Populationpédiatrique

Dans l'ensemble, le profil d'efficacité et de sécurité de Kineret est comparable chez les patients adultes et pédiatriques souffrant de CAPS.

 

L'Agence européenne des médicaments a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études sur Kineret dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique souffrant de CAPS et de polyarthrite rhumatoïde (arthrite chronique juvénile idiopathique) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour obtenir des informations sur l'utilisation pédiatrique).

 

Sécurité dans la population pédiatrique souffrant de polyarthrite rhumatoïde (arthrite chronique juvénile idiopathique)

Kineret a été étudié dans un essai multicentrique, randomisé, en aveugle portant sur 86 patients présentant une forme polyarticulaire d'arthrite chronique juvénile (âges : 2 à 17 ans) traités par une dose quotidienne de 1 mg/kg par voie sous-cutanée, et pouvant aller jusqu'à une dose maximale de 100 mg. Les 50 patients qui ont présenté une réponse clinique après un cycle en ouvert de 12 semaines ont été randomisés dans les groupes Kineret (25 patients) ou placebo (25 patients) et se sont vus administrer le traitement quotidiennement pendant 16 semaines supplémentaires. Un sous-ensemble de ces patients a poursuivi le traitement ouvert par Kineret pendant 1 année dans le cadre d'une étude d'extension. Un profil d'événements indésirables similaire à celui observé chez les patients adultes souffrant de polyarthrite rhumatoide a été rapporté dans ces études. Ces données sont jugées insuffisantes pour démontrer l'efficacité de Kineret dans le traitement del'arthrite chronique juvénile idiopathique. Par conséquent, Kineret n'est pas recommandé dans cette indication.

 

Immunogénicité

Voir rubrique Effets indésirables

La biodisponibilité absolue de l'anakinra après injection de 70 mg en bolus sous-cutané chez des volontaires sains (n = 11) est de 95 %. Après injection sous-cutanée, le processus d'absorption est le facteur limitant de l'élimination plasmatique de l'anakinra. Chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde, les concentrations plasmatiques maximales d'anakinra ont été observées 3 à 7 heures après administration sous-cutanée de doses cliniquement pertinentes (1 à 2 mg/kg ; n = 18). La concentration plasmatique diminue sans phase de distribution discernable et la demi-vie terminale d'élimination a été comprise entre 4 et 6 heures. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucune accumulation inattendue d'anakinra n'a été observée après asdministration de doses sous-cutanées quotidiennes jusqu'à 24 semaines de traitement. L'estimation moyenne (ET) de la clairance (CL/F) et le volume de distribution (Vd/F) obtenus par analyse des données de populations obtenues dans le cadre de deux études PK menées sur 35 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde étaient respectivement de 105 (27) ml/min et 18,5 (11) L. Les données obtenues chez l'homme et l'animal ont montré que les reins représentaient le principal organe responsable de l'élimination de l'anakinra. Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, la clairance d'anakinra a augmenté en fonction de la clairance de la créatinine.

L'influence des paramètres démographiques sur la pharmacocinétique de l'anakinra a été étudiée au moyen d'une analyse pharmacocinétique de population comprenant 341 patients ayant reçu quotidiennement une injection sous-cutanée d'anakinra à des doses de 30, 75 et 150 mg jusqu'à 24 semaines de traitement. La clairance estimée de l'anakinra augmente avec l'augmentation de la clairance de la créatinine et du poids corporel. L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance plasmatique moyenne après administration en bolus sous-cutané a été d'environ 14 % plus élevée chez les hommes que chez les femmes et d'environ 10 % plus élevée chez les sujets de moins de 65 ans comparés à ceux de plus de 65 ans. Cependant, après ajustement en fonction de la clairance de la créatinine et du poids corporel, la clairance plasmatique moyenne n'était significativement modifiée en fonction du sexe et de l'âge. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en fonction de l'âge et du sexe.

En général, les données pharmacocinétiques des patients souffrant de CAPS sont similaires à celles des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Chez les patients souffrant de CAPS, une linéarité approximative de la dose, qui a légèrement tendance à être supérieure à la hausse proportionnelle, a été observée. On manque de données pharmacocinétiques chez les enfants de moins de 4 ans, mais on dispose d'une expérience clinique à partir de 8 mois. Lorsque lle traitement est débuté à la dose quotidienne recommandée de 1-2 mg/kg, aucune préoccupation de sécurité n'a été identifiée. On manque de données pharmacocinétiques pour les patients atteints de CAPS plus âgés. Le passage dans le liquide céphalorachidien a été démontré.

Insuffisance hépatique

Une étude a été menée sur 12 patients souffrant d'insuffisance hépatique (stade Bde la classification de Child-Pugh) à qui l'on a administré une dose unique de 1 mg/kg par voie intraveineuse. Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été substantiellement différents de ceux des volontaires sains, hormis une diminution de la clairance d'environ 30 % par rapport aux données d'une étude menée sur des volontaires sains. Une diminution correspondante de la clairance de la créatinine a été observée au sein de la population présentant une insuffisance hépatique. En conséquence, la diminution de la clairance de l'anakinra peut vraisemblablement s'expliquer par une diminution de la fonction rénale dans cette population. Ces données étayent le fait qu'aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique de stade B de la classification de Child-Pugh. Voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique moyenne de Kineret chez les sujets souffrant d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min) et modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min) a été respectivement réduite de 16 % et 50 %. En cas d'insuffisance rénale sévère et au stade final de la maladie rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance plasmatique moyenne a respectivement diminué de 70 % et 75 %. Moins de 2,5 % de la dose administrée de Kineret a été éliminée par hémodialyse ou dialyse péritonéale ambulatoire continue. Ces données étayent le fait qu'aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr 50 à 80 ml/min). Voir rubrique Posologie et mode d'administration.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour l'usage ambulatoire, Kineret peut être sorti du réfrigérateur pendant 12 heures à une température ne dépassant pas +25 °C, sans dépasser la date de péremption. A la fin de cette période, le produit ne doit pas être replacé dans le réfrigérateur et doit être éliminé.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Kineret est une solution stérile sans conservateur. Usage unique.

Ne pas agiter. Amener la seringue préremplie à température ambiante avant l'injection.

 

Avant administration, inspecter visuellement la solution afin de déceler la présence de particules et d'une coloration. Seules les solutions limpides, incolores à légèrement opalescentes pouvant contenir des particules translucides à blanches, amorphes, liées au produit, peuvent être injectées.

 

La présence de ces particules n'altère pas la qualité du produit.

 

La seringue préremplie est à usage unique. Jeter tout médicament inutilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

0,67 ml de solution injectable en seringue graduée préremplie (verre de type I) munie d'un bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle). La seringue préremplie présente une gaine d'aiguille extérieure en plastique rigide fixée sur un capuchon de protection intérieur gris. Ce capuchon contient du caoutchouc naturel sec (dérivé du latex). Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Boîte de 7 seringues préremplies.