Tivicay 50 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30
- À propos
- Indications: pourquoi le prendre?
- Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
- Posologie et mode d'administration
- Mises en garde et précautions d'emploi
- Grossesse et allaitement
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Effets indésirables
- Surdosage
- Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Propriétés pharmacologiques
- Durée et précautions particulières de conservation
Tivicay est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (30) à base de Dolutégravir (50 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 16/01/2014 par VIIV HEALTHCARE SAS au prix de 609,03€.
À propos
- Dolutégravir
Principes actifs
- Noyau du comprimé :
- Mannitol (E421)
- Cellulose microcristalline (E460)
- Povidone (E1201)
- Glycolate d'amidon sodique
- Fumarate de stéaryle sodique
- Pelliculage :
- Polyvinylique alcool
- Titane dioxyde (E171)
- Macrogol
- Talc (E553b)
- Fer oxyde (E172)
Excipients
anti-infectieux generaux à usage systémique
antiviraux à usage systémique
antiviraux a action directe
autres antiviraux
dolutégravir
Classification ATC
Statut
Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 16/01/2014.
Indications : pourquoi le prendre?
Indications d’utilisation- VIH
Indications thérapeutiques
Tivicay est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), chez les adultes et adolescents à partir de 12 ans.
Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique Composition.
Administration concomitante de dofétilide (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Posologie et mode d'administration
Tivicay doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
Adultes
Patients infectés par le VIH-1 sans résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou cliniquement suspectée)
La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg (un comprimé) une fois par jour par voie orale.
Tivicay doit être administré deux fois par jour dans cette population en cas de prise concomitante avec certains médicaments (par ex. : éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir ou rifampicine). Voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
Patients infectés par le VIH-1 avec résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou cliniquement suspectée)
La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg (un comprimé) deux fois par jour. La décision d'utiliser dolutégravir chez ces patients est basée sur le profil de résistance aux inhibiteurs d'intégrase (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
L'administration concomitante de Tivicay et de certains médicaments doit être évitée dans cette population (par ex. : éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir ou rifampicine). Voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
Omission de doses
En cas d'oubli d'une dose de Tivicay, le patient doit prendre Tivicay dès que possible s'il reste plus de 4 heures avant la dose suivante. S'il reste moins de 4 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.
Adolescents âgés de 12 ans et plus
Chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg) infectés par le virus VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs d'intégrase, la dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg une fois par jour.
Sujets âgés
Les données concernant l'utilisation de dolutégravir chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (ClCr < 30 mL/min, non dialysés). Il n'y a pas de données disponibles chez les sujets dialysés, cependant, aucune différence pharmacocinétique n'est attendue dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh grade A ou B). Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) ; le dolutégravir doit par conséquent être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Tivicay chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 40 kg n'ont pas encore été établies. En cas de résistance aux inhibiteurs d'intégrase, les données sont insuffisantes pour recommander une dose de Tivicay chez les enfants et les adolescents. Les informations actuellement disponibles sont présentées aux rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune posologie ne peut être préconisée.
Mode d'administration
Voie orale.
Tivicay peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En présence d'une résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, Tivicay doit être préférentiellement pris avec de la nourriture pour augmenter l'exposition (en particulier chez les patients porteurs de mutations Q148) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Comprimé pelliculé jaune, rond, biconvexe d'environ 9 mm de diamètre, gravé « SV 572 » sur une face et « 50 » sur l'autre.
Mises en garde et précautions d'emploi
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
Résistances à la classe des inhibiteurs d'intégrase nécessitant une attention particulière
La décision d'utiliser le dolutégravir en cas de résistance aux inhibiteurs d'intégrase doit prendre en compte le fait que l'activité du dolutégravir est considérablement compromise pour les souches virales présentant une mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires au niveau G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'efficacité attendue avec le dolutégravir en présence d'une telle résistance aux inhibiteurs d'intégrase est incertaine.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par dolutégravir ; celles-ci étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un dysfonctionnement d'organe, comme une atteinte hépatique sévère. Le dolutégravir et les autres médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès l'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée avec augmentation des enzymes hépatiques, fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face, éosinophilie, angio-oedème). L'état clinique, ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être surveillés. Un retard dans l'arrêt du dolutégravir ou des autres substances actives suspectées en cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement.
Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. L'instauration ou le maintien d'un traitement efficace contre l'hépatite B (selon les recommandations de traitement) doit faire l'objet d'une attention particulière lors de l'instauration d'un traitement contenant du dolutégravir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (voir rubrique Effets indésirables).
Infections opportunistes
Les patients doivent être informés que le dolutégravir ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
Interactions avec d'autres médicaments
Les facteurs qui diminuent l'exposition au dolutégravir doivent être évités en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase. Ceci inclut l'administration concomitante de médicaments qui diminuent l'exposition au dolutégravir (tels que les agents antiacides à base de magnésium et d'aluminium, les suppléments en fer et en calcium, les compléments multivitaminés et les agents inducteurs, tipranavir/ritonavir, rifampicine et certains médicaments antiépileptiques) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Le dolutégravir peut entraîner une augmentation plasmatique des concentrations de metformine. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pendant le traitement et une adaptation posologique de la metformine peut être nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l'utilisation de corticoïdes, des biphosphonates, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques ou les données cliniques sont limitées sur l'utilisation de dolutégravir chez la femme enceinte. L'effet du dolutégravir sur la grossesse humaine est inconnu. Les études de toxicité sur la reproduction réalisées chez l'animal ont montré que le dolutégravir traversait la barrière placentaire. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Tivicay ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si le dolutégravir est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du dolutégravir dans le lait. Chez des rates allaitantes ayant reçu une dose orale unique de 50 mg/kg à 10 jours post-partum, le dolutégravir a été détecté dans le lait à des concentrations typiquement plus élevées que dans le sang. Il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs bébés, afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du dolutégravir sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir
Tous les facteurs qui diminuent l'exposition au dolutégravir doivent être évités en présence d'une résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase.
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP ; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 1). L'administration concomitante de dolutégravir avec d'autres médicaments inhibant ces enzymes peut augmenter la concentration plasmatique de dolutégravir (voir Tableau 1).
L'absorption du dolutégravir est réduite par certains agents antiacides (voir Tableau 1).
Effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 > 50 µM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir ne semble pas avoir d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4, cependant, une faible inhibition ne peut être exclue à l'heure actuelle. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur MATE-1. In vivo, une diminution de 10 à 14 % de la clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE-1) a été observée chez les patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l'OCT2 ou de MATE-1 (par ex., dofétilide, metformine) (voir Tableau 1 et rubrique Contre-indications).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OAT1 et OAT3. Compte tenu de l'absence d'effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l'OAT, une inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
Le Tableau 1 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux.
Tableau des interactions
Les interactions entre le dolutégravir et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau 1 (le symbole « ↑ » indique une augmentation, le symbole « ↓ » indique une diminution, le symbole « ↔ » indique une absence de modification ; ASC signifie l'aire sous la courbe concentration/temps ; Cmax signifie la concentration maximum observée).
Tableau 1 : Interactions médicamenteuses
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Médicaments par classe thérapeutique |
Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) |
Recommandations concernant la co- administration | ||||
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Médicaments antirétroviraux | ||||||
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Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse | ||||||
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Étravirine |
Dolutégravir ↓ ASC ↓ 71 % Cmax ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Étravirine ↔ (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) |
L'étravirine diminue la concentration plasmatique de dolutégravir, ce qui peut entraîner une diminution de la réponse virologique et une éventuelle résistance au dolutégravir. Tivicay ne doit pas être utilisé avec l'étravirine sans co-administration avec l'atazanavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir ou le lopinavir/ritonavir (voir ci-dessous dans le tableau). | ||||
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Éfavirenz |
Dolutégravir ↓ ASC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % |
La dose recommandée de Tivicay est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec l'éfavirenz. En cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations n'incluant pas l'éfavirenz doivent être envisagées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). | ||||
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Éfavirenz ↔ (témoins historiques) (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) | ||||||
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Névirapine |
Dolutégravir ↓ (non étudié, la diminution de l'exposition devrait être similaire à celle observée avec l'éfavirenz du fait de l'induction) |
La dose recommandée de Tivicay est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la névirapine. En cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations n'incluant pas la névirapine doivent être envisagées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). | ||||
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Rilpivirine |
Dolutégravir ↔ ASC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | ||||
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Inhibiteurs nucléosidiqu |
es de la transcriptase inverse |
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Ténofovir |
Dolutégravir ↔ ASC ↑ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Ténofovir ↔ |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | ||||
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Inhibiteurs de protéase | ||||||
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Atazanavir |
Dolutégravir ↑ ASC ↑ 91 % Cmax ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Atazanavir ↔ (témoins historiques) (inhibition des enzymes UGT1A1 et CYP3A) |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | ||||
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Atazanavir/ritonavir |
Dolutégravir ↑ ASC ↑ 62 % Cmax ↑ 33 % Cτ↑ 121 % Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inhibition des enzymes UGT1A1 et CYP3A) |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | ||||
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Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) |
Dolutégravir ↓ ASC ↓ 59 % Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % |
La dose recommandée de Tivicay est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec tipranavir/ritonavir en l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase. Cette association doit être évitée en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). | ||||
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(induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) | ||||||
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Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV) |
Dolutégravir ↓ ASC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase. En cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations n'incluant pas le fosamprenavir/ritonavir doivent être envisagées. | ||||
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Nelfinavir |
Dolutégravir ↔ (non étudié) |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | ||||
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Darunavir/ritonavir |
Dolutégravir ↓ ASC ↓ 32 % Cmax↓11 % C24 ↓ 38 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | ||||
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Lopinavir/ritonavir |
Dolutégravir ↔ ASC ↓ 3 % Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 % |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | ||||
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Associations d'inhibiteurs de protéase et d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse | ||||||
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Lopinavir/ritonavir + étravirine |
Dolutégravir ↔ ASC ↑ 10 % Cmax ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % LPV ↔ |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | ||||
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Darunavir/ritonavir + étravirine |
Dolutégravir ↓ ASC ↓ 25 % Cmax ↓12 % Cτ ↓ 37 % DRV ↔ RTV↔ |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | ||||
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Autres médicaments antiviraux | ||||||
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Télaprévir |
Dolutégravirt ↑ ASC ↑ 25 % Cmax ↑ 19 % Cτ ↑ 37 % Télaprévir ↔ (témoins historiques) (inhibition de l'enzyme CYP3A) |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | ||||
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Bocéprévir |
Dolutégravir ↔ ASC ↑ 7 % Cmax ↑ 5 % Cτ ↑ 8 % |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | ||||
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Autres médicaments | ||||||
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Anti-arythmiques | ||||||
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Dofétilide |
Dofétilidet ↑ (non étudié, augmentation potentielle du fait de l'inhibition du transporteur OCT2) |
L'administration concomitante de Tivicay et de dofétilide est contre-indiquée en raison de la toxicité potentiellement fatale liée à la concentration élevée de dofétilide (voir rubrique Contre-indications). | ||||
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Anticonvulsivants | ||||||
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Oxcarbamazépine Phénytoïne Phénobarbital Carbamazépine |
Dolutégravir ↓ (non étudié, une diminution est attendue du fait de l'induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) |
L'administration concomitante avec ces inducteurs enzymatiques doit être évitée. | ||||
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Médicaments antifongiques azolés | ||||||
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Kétoconazole Fluconazole Itraconazole Posaconazole Voriconazole |
Dolutégravir ↔ (non étudié) |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. D'après les données disponibles avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, une nette augmentation n'est pas attendue. | ||||
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Produits de phytothérapie | ||||||
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Millepertuis |
Dolutégravir ↓ (non étudié, une diminution est attendue du fait de l'induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) |
L'administration concomitante de millepertuis est fortement déconseillée. | ||||
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Antiacides et compléments alimentaires | ||||||
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Antiacides contenant du magnésium et de l'aluminium |
Dolutégravir ↓ ASC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (complexe se liant aux ions polyvalents) |
Les antiacides à base de magnésium/aluminium doivent être pris à distance de la prise de dolutégravir (au moins 2 heures après ou 6 heures avant). | ||||
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Suppléments en calcium |
Dolutégravir ↓ ASC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (complexe se liant aux ions polyvalents) |
Les suppléments en calcium, en fer ou compléments multivitaminés doivent être pris à distance de la prise de dolutégravir (au moins 2 heures après ou 6 heures avant). | ||||
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Suppléments en fer |
Dolutégravir ↓ ASC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 % (complexe se liant aux ions polyvalents) |
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Compléments multivitaminés |
Dolutégravir ↓ ASC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 % (complexe se liant aux ions polyvalents) | |||||
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Corticostéroïdes | ||||||
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Prednisone |
Dolutégravir ↔ ASC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 % |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | ||||
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Antidiabétiques | ||||||
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Metformine |
Metformine ↑ Dolutégravir ↔ (non étudié. Une augmentation de la metformine est attendue, du fait de l'inhibition du transporteur OCT-2) |
Une surveillance étroite de l'efficacité et de la tolérance de la metformine est recommandée à l'initiation ou à l'arrêt du traitement par dolutégravir chez les patients recevant de la metformine. Une adaptation posologique de la metformine peut s'avérer nécessaire. | ||||
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Antimycobactériens | ||||||
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Rifampicine |
Dolutégravir ↓ ASC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Cτ ↓72 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) |
La dose recommandée de Tivicay est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la rifampicine en l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase. Cette association doit être évitée en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). | ||||
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Rifabutine |
Dolutégravir ↔ ASC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) |
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. | ||||
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Contraceptifs oraux | ||||||
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Éthinylestradiol (EE) et norelgestromine (NGMN) |
Dolutégravir ↔ EE ↔ ASC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % NGMN↔ ASC ↓ 2 % Cmax↓11 % |
Le dolutégravir n'a pas d'effet pharmacodynamique sur l'hormone lutéinisante (LH), l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et la progestérone. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec Tivicay. | ||||
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Analgésiques | ||||||
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Méthadone |
Dolutégravir ↔ Méthadone ↔ ASC ↓ 2 % Cmax ↔ 0 % Cτ ↓ 1 % |
Aucun des médicaments ne requiert d'adaptation posologique. | ||||
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité est basé sur les données poolées des études cliniques de phase IIb et de phase III menées chez 980 patients naïfs de traitement antirétroviral, 357 patients préalablement traités par antirétroviraux et non exposés à des inhibiteurs d'intégrase et 234 patients en échec d'un traitement antérieur comprenant un inhibiteur d'intégrase (y compris avec résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase). L'effet indésirable le plus sévère, observé chez un seul patient, a été une réaction d'hypersensibilité caractérisée notamment par une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les effets indésirables les plus fréquents apparus sous traitement ont été des nausées (15 %), une diarrhée (16 %) et des céphalées (14 %).
Le profil de sécurité observé a été similaire dans les différentes populations traitées mentionnées ci-dessus.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement reliés au dolutégravir sont listés par
classe de systèmes d'organes et fréquence.
Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000).
Tableau 2 Effets indésirables
| Classe de systèmes d'organes (MedDRA) | Fréquence (tout grade) | Effets indésirables |
| Affections du système immunitaire | Peu fréquent | Hypersensibilité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) |
| Peu fréquent | Syndrome de restauration immunitaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)** | |
| Affections psychiatriques | Fréquent | Insomnie |
| Fréquent | Rêves anormaux | |
| Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphalées |
| Fréquent | Sensations vertigineuses | |
| Affections gastrointestinales | Très fréquent | Nausées |
| Très fréquent | Diarrhées | |
| Fréquent | Vomissements | |
| Fréquent | Flatulences | |
| Fréquent | Douleur abdominale haute | |
| Fréquent | Douleur abdominale | |
| Fréquent | Gêne abdominale | |
| Affections hépatobiliaires | Peu fréquent | Hépatite |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Éruption cutanée |
| Fréquent | Prurit | |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fréquent | Fatigue |
| Investigations | Fréquent | Elévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) |
| Fréquent | Elévation de la créatine phosphokinase (CPK) |
**voir ci-dessous « Description de certains effets indésirables ».
Description de certains effets indésirables
Anomalies biologiques
Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de traitement par Tivicay puis une stabilisation a été observée pendant 48 semaines. Une variation moyenne de 9,96 umol/L par rapport à l'inclusion a été observée à l'issue des 48 semaines de traitement. Les augmentations de créatinine observées étaient comparables quels que soient les traitements de fond. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire.
Infection concomitante par le virus de l'hépatite B ou C
Des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de phase III, sous réserve que les valeurs à l'inclusion des tests de la fonction hépatique aient été inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil de sécurité chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C était similaire à celui observé chez les patients non co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, bien que les taux d'anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés dans le sous-groupe de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de traitement. Des élévations des tests de la fonction hépatique compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été observées chez certains sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par Tivicay, en particulier chez ceux dont le traitement contre l'hépatite B avait été arrêté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportées ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Population pédiatrique
Sur la base des données disponibles limitées concernant les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg), il n'y a pas eu d'autres types d'effets indésirables que ceux rapportés dans la population adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Surdosage
Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées.
Une expérience limitée concernant l'utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu'à 250 mg chez des sujets sains) n'a révélé aucun symptômes ou signes spécifiques autres que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.
Une prise en charge complémentaire selon l'indication clinique ou telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en dolutégravir. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de dolutégravir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients au cours du traitement par dolutégravir. L'état clinique du patient et le profil des réactions indésirables du dolutégravir doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, autres antiviraux, code ATC : J05AX12
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
La CI50 du dolutégravir lors de l'utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI50 similaires ont été observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI50 moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI50 moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec le dolutégravir et les autres médicaments antirétroviraux testés : stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc et raltégravir. En outre, aucun effet antagoniste n'a été observé avec le dolutégravir et l'adéfovir, et la ribavirine n'a pas eu d'effet apparent sur l'activité du dolutégravir.
Effet du sérum humain
En présence de sérum humain pur, l'activité inhibitrice liée aux protéines varierait d'un facteur 75, ce qui a déterminé une CI90 ajustée aux protéines sériques de 0,064 µg/mL.
Résistance
Résistance in vitro
L'évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Au cours des 112 jours de culture de la souche de laboratoire HIV III, les mutations sélectionnées sont apparues lentement, avec une substitution aux positions S153Y et F. L'indice de résistance (« fold change » = FC) maximal était de 4 (allant de 2 à 4). Ces mutations n'ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les mutations E92Q (FC = 3) et G193E (également FC = 3) ont été sélectionnées. La mutation E92Q a été sélectionnée chez les patients traités par dolutégravir qui présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listée en tant que mutation secondaire pour le dolutégravir).
Dans d'autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20ème semaine). Dans des isolats de sous-types C (n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l'intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R dans deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament antirétroviral, naïfs d'inhibiteur d'intégrase, inclus dans les essais cliniques, avec les sous-types B et C ; cette mutation n'a pas eu d'effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les expériences de mutagénèse dirigée (FC = 10), mais n'a pas été détectée chez les patients recevant du dolutégravir dans les essais de phase III.
Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q et T66I) n'affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d'intégrase (pour le raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires dans des expériences de mutagénèse dirigée, la sensibilité au dolutégravir demeure inchangée (FC < 2 par rapport à un virus de type sauvage), sauf dans le cas de la mutation Q148, où un FC de 5-10 ou plus est observé lorsqu'elle est associée à des mutations secondaires. L'effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été vérifié par cultures successives dans des expériences de mutagénèse dirigée. Au cours des cultures successives de la souche NL432, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs des mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de résistance n'a été observée (FC inchangé d'environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs de la mutation Q148H (FC égal à 1), diverses mutations secondaires ont été observées avec une augmentation importante du FC jusqu'à des valeurs > 10.
Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (FC par rapport à un virus de type sauvage) n'a été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.
Sept cent-cinq isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir ont été analysés pour leur sensibilité au dolutégravir. Quatre-vingt-quatorze pour cent des 705 isolats cliniques présentaient un FC< 10 pour le dolutégravir.
Résistance in vivo
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI en phase IIb et en phase III, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI n'a été observée (n = 876, suivi de 48 à 96 semaines).
Chez des patients ayant des antécédents d'échecs de traitements antirétroviraux mais naïfs d'inhibiteurs d'intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d'intégrase ont été observées chez 4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par l'investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de l'intégrase, avec un FC maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de l'intégrase, avec un FC maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l'intégrase préexistantes et pourrait avoir reçu un inhibiteur d'intégrase ou avoir été infecté par transmission d'un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus).
En présence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (étude VIKING-3), les mutations suivantes ont été sélectionnées jusqu'à la semaine 24 chez 31 patients en échec virologique comme défini par le protocole, et avec des génotypes appariés (tous traités par dolutégravir à raison de 50 mg deux fois/jour + traitement de fond optimisé) : L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 8), E138K/A (n = 7), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) et E157E/Q (n = 1).
L'émergence de résistances au dolutégravir apparues sous traitement a typiquement été observée chez les patients ayant des antécédents de mutation Q148 (à l'inclusion ou dans les antécédents).
Effets sur l'électrocardiogramme
Aucun effet pertinent n'a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses environ 3 fois supérieures à la dose clinique.
Efficacité clinique et sécurité d'emploi
Patients naïfs de traitement
L'efficacité de Tivicay chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, repose sur les analyses de données obtenues à 48 semaines dans le cadre de deux études internationales randomisées, menées en double aveugle versus comparateur actif, SPRING-2 (ING113086) et SINGLE (ING114467).
Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14 % étaient des femmes, 15 % étaient non-caucasiens, 11 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2 % appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement.
Dans l'étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16 % étaient des femmes, 32 % étaient non-caucasiens, 7 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4 % appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
Les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Réponses obtenues dans les études SPRING-2 et SINGLE à 48 semaines (analyse snapshot, < 50 copies/mL)
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SPRING-2 |
SINGLE | ||
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Tivicay, 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 |
RAL, 400 mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 |
Tivicay, 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 |
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 |
|
ARN du VIH-1 < 50 copies/mL |
88 % |
85 % |
88 % |
81 % |
|
Différence entre les traitements* |
2,5 % (IC à 95 % : -2,2 % ; 7,1 %) |
7,4% (IC à 95 % : 2,5 % ; 12,3 %) | ||
|
Absence de réponse virologique† |
5 % |
8 % |
5 % |
6 % |
|
Charge virale à l'inclusion (copies/mL) |
|
|
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|
|
≤ 100 000 > 100 000 |
267 / 297 (90 %) 94 / 114 (82 %) |
264 / 295 (89 %) 87 / 116 (75 %) |
253 / 280 (90 %) 111 / 134 (83 %) |
238 / 288 (83 %) 100 / 131 (76 %) |
|
CD4 à l'inclusion (cellules/ mm3) |
|
|
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|
|
< 200 200 à < 350 ≥350 |
43 / 55 (78 %) 128 / 144 (89 %) 190 / 212 (90 %) |
34 / 50 (68 %) 118 / 139 (85 %) 199 / 222 (90 %) |
45 / 57 (79 %) 143 / 163 (88 %) 176 / 194 (91 %) |
48 / 62 (77 %) 126 / 159 (79 %) 164 / 198 (83 %) |
|
INTI associés |
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ABC/3TC |
145 / 169 (86 %) 216 / 242 (89 %) |
142 / 164 (87 %) 209 / 247 (85 %) |
-- |
-- |
|
TDF/FTC |
||||
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Sexe |
|
|
|
|
|
Homme Femme |
308 / 348 (89 %) 53 / 63 (84 %) |
305 / 355 (86 %) 46 / 56 (82 %) |
307 / 347 (88 %) 57 / 67 (85 %) |
291 / 356 (82 %) 47 / 63 (75 %) |
|
Race |
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|
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Caucasiens Non-caucasiens |
306 / 346 (88 %) 55 / 65 (85 %) |
301 / 352 (86 %) 50 / 59 (85 %) |
255 / 284 (90 %) 109 / 130 (84 %) |
238 /285 (84 %) 99 / 133 (74 %) |
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Âge (ans) |
|
|
|
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|
< 50 ≥ 50 |
324/370 (88 %) 37/41 (90 %) |
312/365 (85 %) 39/46 (85 %) |
319/361 (88 %) 45/53 (85 %) |
302/375 (81 %) 36/44 (82 %) |
|
Variation médiane de CD4 par rapport à l'inclusion |
230 |
230 |
246‡ |
187‡ |
|
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion. † Sont inclus : les sujets qui ont modifié leur traitement de fond pour une nouvelle classe ou pour un traitement de fond non autorisé par le protocole, ou en raison d'un manque d'efficacité avant 48 semaines (pour l'étude SPRING-2 uniquement) ; les sujets qui ont interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d'un manque ou d'une diminution d'efficacité ; les sujets avec une charge virale ≥50 copies au cours des 48 semaines de l'étude. ‡ La différence de traitement moyenne ajustée était statistiquement significative (p < 0,001) | ||||
Dans l'étude SINGLE, l'efficacité virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le groupe Tivicay+ ABC/3TC était de 88 %, ce qui était supérieur au résultat du groupe EFV/TDF/FTC (81 %), d'après l'analyse principale (p = 0,003). Cette analyse était prédéfinie et ajustée en fonction de la multiplicité des tests. Le délai médian de suppression de la charge virale était de 28 jours dans le groupe recevant Tivicay+ABC/3TC et de 84 jours dans le groupe EFV/TDF/FTC dans l'étude SINGLE à 48 semaines (p < 0,0001). Cette analyse était prédéfinie et ajustée en fonction de la multiplicité des tests.
Pendant les 48 semaines des études SPRING-2 et SINGLE, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux traitements de fond n'a été identifiée dans les groupes traités par Tivicay. Dans l'étude SPRING-2, quatre sujets du groupe RAL étaient en échec avec des mutations de résistance majeures aux INTI et un sujet a développé une résistance au raltégravir ; dans l'étude SINGLE, quatre sujets du groupe EFV/TDF/FTC étaient en échec et présentaient des mutations associées à la résistance aux INNTI et un sujet a développé une mutation majeure aux INTI.
Une réponse virologique durable a été observée dans l'étude SPRING-1 (ING112276), dans laquelle 88 % des patients recevant Tivicay 50 mg (n = 51) 1 fois/jour avaient un taux d'ARN de VIH-1 < 50 copies/mL, comparé à 72 % des patients du groupe éfavirenz (n = 50) à 96 semaines. Chez les patients qui recevaient Tivicay 50 mg 1 fois/jour, aucune résistance de novo aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI du traitement de fond n'a été détectée au cours des 96 semaines de suivi.
Patients prétraités, naïfs d'inhibiteurs d'intégrase
Dans l'étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont reçu soit Tivicay 50 mg 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32 % étaient des femmes, 50 % étaient non-caucasiens, 16 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46 % appartenaient à la classe C du CDC. A l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49 % des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.
Le Tableau 4 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) de l'étude SAILING.
Tableau 4 : Réponse à 48 semaines dans l'étude SAILING (analyse snapshot, < 50 copies/mL)
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Tivicay, 50 mg 1 fois/jour + TF N = 354§ |
RAL, 400 mg 2 fois/jour + TF N = 361§ |
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ARN du VIH-1 < 50 copies/mL |
71 % |
64 % |
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Différence ajustée entre les traitements‡ |
7,4 % (IC à 95 % : 0,7% ; 14,2 %) | |
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Absence de réponse virologique |
20 % |
28 % |
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Charge virale à l'inclusion (copies/mL) |
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|
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≤ 50 000 copies/mL > 50 000 copies/mL |
186 / 249 (75 %) 65 / 105 (62 %) |
180 / 254 (71 %) 50 / 107 (47 %) |
|
CD4 à l'inclusion (cellules/ mm3) |
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< 50 50 à < 200 200 à < 350 ≥ 350 |
33 / 62 (53 %) 77 / 111 (69 %) 64 / 82 (78 %) 77 / 99 (78 %) |
30 / 59 (51 %) 76 / 125 (61 %) 53 / 79 (67 %) 71 / 98 (73 %) |
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ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon le traitement de fond |
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Score de sensibilité génotypique* < 2 Utilisation de DRV sans mutation aux IP Oui Non |
155 / 216 (72 %) 96 / 138 (70 %) 50 / 72 (69 %) 201 / 282 (71 %) |
129 / 192 (67 %) 101 / 169 (60 %) 54 / 77 (70 %) 176 / 284 (62 %) |
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ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon le sexe |
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Homme |
172 / 247 (70 %) |
156 / 238 (66 %) |
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Femme |
79 / 107 (74 %) |
74 / 123 (60 %) |
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ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon la race |
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Caucasiens |
133 / 178 (75 %) |
125 / 175 (71 %) |
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Non-caucasiens |
118 / 175 (67 %) |
105 / 185 (57 %) |
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ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon l'âge (ans) |
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< 50 |
196 / 269 (73 %) |
172 / 277 (62 %) |
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≥ 50 |
55 / 85 (65 %) |
58 / 84 (69 %) |
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ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon le sous-type de VIH |
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Sous-type B |
173 / 241 (72 %) |
159 / 246 (65 %) |
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Sous-type C |
34 / 55 (62 %) |
29 / 48 (60 %) |
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Autre† |
43 / 57 (75 %) |
42 / 67 (63 %) |
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Augmentation moyenne des lymphocytes T CD4 (cellules/mm3) |
162 |
153 |
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‡ Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion. § 4 sujets ont été exclus de l'analyse d'efficacité du fait d'un problème d'intégrité des données dans un centre de l'étude * Le score de sensibilité génotypique se définissait par le nombre total de traitements antirétroviraux dans le traitement de fond auquel était sensible un isolat viral du sujet à l'inclusion en fonction des tests de résistance génotypique. † Les autres sous-types comprenaient : Complexe (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tous les autres < 10. | ||
Dans l'étude SAILING, l'efficacité virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le bras Tivicay (71 %) était statistiquement supérieure à celle du bras raltégravir (64 %) à 48 semaines (p = 0,03).
Dans le groupe Tivicay, il y avait statistiquement moins de sujets en échec thérapeutique avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase apparue sous traitement (4/354, 1 %) que dans le groupe raltégravir (17/361, 5 %) (p = 0,003) (voir rubrique « Résistance in vivo » ci-dessus pour plus de détails).
Patients prétraités et exposés aux inhibiteurs d'intégrase (avec une résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase)
Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par le virus VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou antérieure de résistance au raltégravir et/ou à l'elvitégravir, ont reçu Tivicay 50 mg 2 fois/jour en maintenant pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours en échec, puis avec un traitement de fond antirétroviral optimisé à partir du 8ème jour. Cent quatre-vingt-trois patients ont été inclus dans l'étude, dont 133 avec résistance aux inhibiteurs d'intégrase lors de la sélection et 50 avec un antécédent de résistances (non documenté lors de la sélection). Le raltégravir ou l'elvitégravir faisait partie du traitement antirétroviral en cours en échec chez 90 patients sur 183 (et avaient fait partie des traitements antérieurs chez les autres patients). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 48 ans, 23 % étaient des femmes, 29 % étaient non-caucasiens et 20 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4 à l'inclusion était de 140 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral antérieur était de 13 ans et 56 % des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux : 79 % avaient ≥ 2 mutations majeures aux INTI, 75 % ≥ 1 mutation majeure aux INNTI et 71 % ≥ 2 mutations majeures aux IP ; 62 % étaient infectés par un virus non-R5.
La variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH à 8 jours (critère principal d'évaluation) était de -1,4 log10 copies/mL (IC à 95 %: -1,3 ; -1,5 log10, p < 0,001). La réponse était liée au profil de mutations aux INI (inhibiteurs d'intégrase) à l'inclusion, comme indiqué dans le Tableau 5. Les patients qui ont arrêté le dolutégravir en raison d'un manque d'efficacité ou de déviations au protocole (dues au non respect de la posologie du dolutégravir ou à l'utilisation de médicaments interdits) sont exclus de l'analyse effectuée sur la population en réponse virologique (RV).
Tableau 5 : Réponse virologique (Jour 8) après 7 jours de monothérapie fonctionnelle, chez des patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en échec, étude VIKING 3
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Paramètres à l'inclusion |
DTG, 50 mg 2 fois/jour N = 88 | ||
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n |
Log10 moyen de l'ARN de VIH-1 c/mL (DS) |
Médiane | |
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Type de mutations aux INI à l'inclusion, sous traitement par RAL/EVG |
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Sans Q148a |
48 |
-1,59 (0,47) |
-1,64 |
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Q148+1b |
26 |
-1,14 (0,61) |
-1,08 |
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Q148+≥ 2b |
14 |
-0,75 (0,84) |
-0,45 |
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a Y compris les mutations primaires de résistance aux INI N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Mutations secondaires provenant de G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. | |||
Chez les patients sans mutations primaires à l'inclusion (N = 60) (c'est-à-dire chez qui le RAL ou l'EVG ne faisait pas partie du traitement antirétroviral en cours en échec), une réduction de 1,63 log10 de la charge virale a été observée au jour 8.
Après la phase de monothérapie fonctionnelle, les sujets ont eu la possibilité de ré-optimiser leur traitement de fond lorsque cela était possible. D'après les données obtenues à 24 semaines sur les 183 patients, 126 (69 %) avaient un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à 24 semaines (analyse snapshot). La réponse correspondante pour la population en réponse virologique était de 75 % (120/161).
La réponse était plus faible en cas de mutation Q148 à l'inclusion et en particulier en présence de ≥ 2 mutations secondaires (Tableau 6). Le score de sensibilité globale (SSG) du traitement de fond optimisé (TFO) n'était pas associé à la réponse observée à 24 semaines.
Tableau 6 : Réponse selon la résistance à l'inclusion, Population en RV à 24 semaines (ARN du VIH-1 < 50 c/mL, analyse snapshot)
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Type de mutations aux INI |
SSG = 0 |
SSG = 1 |
SSG = 2 |
SSG > 2 |
Total |
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Pas de mutation primaire aux INI1 |
2/2 (100 %) |
15/20 (75 %) |
19/21 (90 %) |
9/12 (75 %) |
45/55 (82 %) |
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Pas de mutations Q148H/K/R2 |
2/2 (100 %) |
20/20 (100 %) |
21/27 (78 %) |
8/10 (80 %) |
51/59 (86 %) |
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Q148 + 1 mutation secondaire3 |
2/2 (100 %) |
8/12 (67 %) |
10/17 (59 %) |
- |
20/31 (65 %) |
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Q148 + ≥ 2 mutations secondaires 3 |
1/2 (50 %) |
2/11 (18 %) |
1/3 (33 %) |
- |
4/16 (25 %) |
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1 Antécédent ou test phénotypique de résistance aux INI uniquement. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I SSG : résistance génotypique et phénotypique (Monogram Biosciences Net Assessment) | |||||
À 24 semaines, la variation médiane du nombre de lymphocytes T CD4 par rapport à l'inclusion était de 61 cellules/mm3 pour l'étude VIKING-3 d'après les données observées.
Dans l'étude VIKING-4 (ING116529), réalisée en double aveugle et contrôlée versus placebo, 30 adultes infectés par le VIH-1, déjà traités par un traitement antirétroviral, avec résistance génotypique primaire aux INIs à l'inclusion, ont été randomisés pour recevoir soit le dolutégravir 50 mg 2 fois/jour, soit le placebo, tout en poursuivant le traitement antirétroviral en cours en échec, pendant 7 jours. Tous les sujets ont ensuite reçu du dolutégravir dans une phase en ouvert. Le critère principal d'évaluation au jour 8 a montré que le dolutégravir à 50 mg 2 fois/jour était supérieur au placebo, avec une différence moyenne ajustée entre les traitements de la variation du taux d'ARN plasmatique de VIH-1 égale à -1,2 log10 copies/mL (IC 95 % -1,5 ; -0,8 log10 copies/mL, p < 0,001) par rapport à l'inclusion. Les réponses au jour 8 dans cette étude contrôlée versus placebo corroboraient celles observées dans l'étude VIKING-3 (non contrôlée versus placebo), y compris selon les catégories de résistance aux inhibiteurs d'intégrase à l'inclusion.
Population pédiatrique
Dans une étude multicentrique de phase I/II réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de Tivicay en association avec d'autres traitements ont été évalués chez des adolescents infectés par le virus VIH-1.
À 24 semaines, 16 adolescents sur 23 (70 %) (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) traités par Tivicay une fois/jour (35 mg : n = 4, 50 mg : n = 19) + traitement de fond optimisé avaient une charge virale < 50 copies/mL.
Quatre sujets étaient en échec virologique, aucun n'ayant une résistance aux INI lors de l'échec virologique.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tivicay chez des patients pédiatriques âgés de 4 semaines à moins de 12 ans infectés par le VIH (voir la rubrique Posologie et mode d'administration pour plus d'informations sur l'usage pédiatrique).
Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle (CVb%) pour l'ASC et la Cmax se situait dans toutes les études entre ~20 et 40 %, et entre 30 à 65 % pour la Cτ. La variabilité PK interindividuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains. La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité inter-individuelle.
Absorption
Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 2 à 3 heures après la prise, pour la formulation comprimé.
La prise de nourriture a augmenté l'importance et ralenti la vitesse de l'absorption du dolutégravir. La biodisponibilité du dolutégravir dépend du contenu des repas : des repas pauvres, moyennement riches et riches en graisses ont respectivement augmenté l'ASC(0-∞) du dolutégravir de 33 %, 41 % et 66 %, augmenté la Cmax de 46 %, 52 % et 67 %, et prolongé la Tmax à 3, 4 et 5 heures au lieu de 2 heures lorsque le dolutégravir était pris à jeun. Ces augmentations pourraient être cliniquement pertinentes en présence de certaines résistances à la classe des inhibiteurs d'intégrase. Par conséquent, chez les patients infectés par le VIH avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase, il est recommandé de prendre Tivicay avec de la nourriture (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie.
Distribution
Le dolutégravir est fortement lié (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines d'après les données in vitro. Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH, selon une analyse pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est augmentée en cas de faibles taux d'albumine sérique (< 35 g/L) comme observé chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée.
Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 13 sujets naïfs de tout traitement, sous traitement stable associant le dolutégravir à l'association abacavir/lamivudine, la concentration de dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/mL (comparable à la concentration plasmatique non liée, et supérieure à la CI50).
Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10 % de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7 % et à 17 % de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre.
Biotransformation
Le dolutégravir est principalement métabolisé par glucurono-conjugaison par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure. Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (< 1 % de la dose). Cinquante-trois pour cent de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. Trente-deux pour cent de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9 % de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6 % de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0 % de la dose totale).
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est approximativement d'1L/h chez les patients infectés par le VIH, d'après une analyse pharmacocinétique de population.
Linéarité/non linéarité
La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la formulation. De façon générale, après administration orale des comprimés, le dolutégravir présentait une pharmacocinétique non linéaire, avec des augmentations de l'exposition plasmatique inférieures à des augmentations dose-proportionnelles, pour des doses allant de 2 à 100 mg ; toutefois, l'augmentation de l'exposition au dolutégravir semble être proportionnelle à la dose entre 25 mg et 50 mg pour la formulation comprimé. Avec la dose de 50 mg 2 fois/jour, l'exposition sur 24 heures avait approximativement doublé par rapport à la dose de 50 mg 1 fois/jour.
Relation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
Dans une étude randomisée de recherche de dose, des sujets infectés par le VIH-1 traités par dolutégravir en monothérapie (ING111521) ont présenté une activité antivirale rapide et dépendante de la dose, avec une diminution moyenne de l'ARN de VIH-1 de 2,5 log10 à 11 jours avec la dose de 50 mg. La réponse antivirale s'est maintenue pendant 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe recevant 50 mg.
Populations particulières
Enfants
La pharmacocinétique du dolutégravir chez 10 adolescents infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) a montré que la dose orale de 50 mg de Tivicay 1 fois/jour engendrait une exposition au dolutégravir comparable à celle observée chez des adultes ayant reçu une dose de 50 mg de dolutégravir par voie orale une fois/jour.
Sujets âgés
L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'âge sur l'exposition au dolutégravir.
Les données pharmacocinétiques du dolutégravir chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
Insuffisance rénale
La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et comparés à des témoins sains. L'exposition au dolutégravir était diminuée d'environ 40 % chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère. Le mécanisme entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Tivicay n'a pas été étudié chez des patients dialysés.
Insuffisance hépatique
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Une dose unique de 50 mg de dolutégravir a été administrée à 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de dolutégravir était similaire, l'exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains. Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du Tivicay n'a pas été étudié.
Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Aucun élément ne prouve que les polymorphismes fréquents des enzymes métabolisant les médicaments altèrent la pharmacocinétique du dolutégravir dans une mesure cliniquement significative. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées chez des sujets sains, des sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n=7) conférant un métabolisme faible du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32 % et une ASC supérieure de 46 % par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).
Sexe
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l'exposition au dolutégravir.
Race
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques poolées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de la race sur l'exposition au dolutégravir. La pharmacocinétique du dolutégravir après l'administration d'une dose unique orale à des sujets japonais semble être similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).
Infection concomitante avec l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées.
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation :
2 ans
Précautions particulières de conservation :Pas de précautions particulières de conservation.
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à visser en polypropylène et opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction. Un flacon contient 30 comprimés pelliculés.
