Votubia 2 mg, comprimé dispersible, boîte de 3 plaquettes thermoformées de 10

Votubia est un médicament sous forme de comprimé dispersible (30) à base de Evérolimus (2 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 15/11/2013 par NOVARTIS PHARMA SA au prix de 1 191,25€.

 

À propos

Principes actifs

• Evérolimus

Excipients

• Butylhydroxytoluène (E321)
• Magnésium stéarate (E572)
• Lactose
• Hypromellose (E464)
• Crospovidone (E1202)
• Mannitol (E421)
• Cellulose microcristalline (E460)
• Silice colloïdale

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • everolimus

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 15/11/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Crise épileptique pharmacorésistante associée à une sclérose tubéreuse
• Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes associé à une sclérose tubéreuse

Indications thérapeutiques

Crises épileptiques pharmacorésistantes associées à une sclérose tubéreuse de Bourneville

Votubia est indiqué comme traitement en association chez les patients âgés de 2 ans et plus chez qui des crises épileptiques partielles pharmacorésistantes, avec ou sans généralisation secondaire, sont associées à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB).

Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)

Votubia est indiqué chez les patients ayant un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), qui nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale de SEGA.

L'efficacité a été démontrée sur l'analyse de la variation du volume du SEGA. D'autres bénéfices cliniques, tels que l'amélioration des symptômes liés à la maladie, n'ont pas été démontrés.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Votubia doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique.

Posologie

Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres :

SC = (P0,425 x T0,725) x 0,007184

Dose initiale et concentrations résiduelles cibles dans le traitement du SEGA associée à une STB

La dose initiale recommandée de Votubia pour le traitement des patients ayant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Conformément aux données de la simulation pharmacocinétique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), une dose initiale plus élevée, de 7 mg/m2, est recommandée chez les patients de 1 an à moins de 3 ans. Différents dosages de Votubia comprimés dispersibles peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée.

Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (voir « Insuffisance hépatique » ci-dessous et rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Dose initiale et concentrations résiduelles cibles dans le traitement de la STB ayant des crises épileptiques pharmacorésistantes

La dose initiale recommandée de Votubia pour le traitement des patients ayant des crises épileptiques est présentée dans le Tableau 1. Différents dosages de Volubia comprimés dispersibles peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée.

Tableau 1 Dose initiale de Votubia chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes

Âge	Dose initiale sans co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgP	Dose initiale avec co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgP
< 6 ans	6 mg/m2	9 mg/m2
≥ 6 ans	5 mg/m2	8 mg/m2

Les recommandations posologiques pour les enfants ayant des crises épileptiques sont les mêmes que pour la population adulte, à l'exception des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (voir « Insuffisance hépatique »ci-dessous et rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Surveillance de la dose

Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée dans l'intervalle cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale.

Détermination de la dose

La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 1 à 4 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple :

Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle)

Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 4 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 8 mg (une augmentation de 4 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle).

Surveillance sur le long terme

Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA, le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par Votubia, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance.

Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA et ceux atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu.

Ajustements de dose en raison d'effets indésirables

La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par Votubia. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée.

Le Tableau 2 résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau 2 Recommandations pour l'adaptation de la posologie de Votubia

Effet indésirable	Sévérité1	Adaptation de la posologie de Votubia
Pneumopathie non-infectieuse	Grade 2	Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines.
	Grade 3	Interrompre Votubia jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade ≤ 1. Envisager la reprise de Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.
	Grade 4	Arrêter Votubia.
Stomatite	Grade 2	Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.
	Grade 3	Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.
	Grade 4	Arrêter Votubia.

Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques)	Grade 2	Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.
	Grade 3	Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Envisager la reprise de Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.
	Grade 4	Arrêter Votubia.
Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie)	Grade 2	Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
	Grade 3	Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.
	Grade 4	Arrêter Votubia.
Thrombopénie	Grade 2 (<75, ≥50x109/l)	Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1 (≥ 75x109/l). Ré-introduire Votubia à la même dose.
	Grade 3 & 4 (<50x109/l)	Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1 (≥ 75x109/l). Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.
Neutropénie	Grade 2 (≥1x109/l)	Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
	Grade 3 (<1, ≥0,5x109/l)	Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1x109/l). Ré-introduire Votubia à la même dose.
	Grade 4 (<0,5x109/l)	Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade  2 (≥ 1x109/l). Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.
Neutropénie fébrile	Grade 3	Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1,25x109/l) et absence de fièvre. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.
	Grade 4	Arrêter Votubia.
1 Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI)

Suivi thérapeutique

Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validée est obligatoire. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (voir « Insuffisance hépatique » ci-dessous et rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement.

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Patients < 18 ans :

Votubia n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA ou des crises épileptiques pharmacorésistantes et une insuffisance hépatique.

Patients ≥ 18 ans :

• Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : 75 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la surface corporelle (SC) (arrondie au dosage le plus proche)

• Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 25 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche)

• Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : non recommandé

  Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins 1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh.

  
  

  Population pédiatrique

  La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de Votubia chez les enfants âgés de moins d'1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établis. Aucune donnée n'est disponible (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

  
  

  La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de Votubia chez les enfants âgés de moins de 2 ans atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes n'ont pas été établis. Aucune donnée n'est disponible (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

  
  

  Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de Votubia sur la croissance ni sur le développement pubertaire.

  
  

  Mode d'administration

  Votubia doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

  
  

  Les comprimés dispersibles de Votubia doivent être pris sous forme de suspension uniquement et ils ne doivent être ni avalés entiers, ni mâchés ni écrasés. La suspension peut être préparée soit dans une seringue pour administration orale soit dans un petit verre. Il faut veiller à ce que la dose entière soit bien ingérée.

  La suspension doit être administrée immédiatement après préparation. Si elle n'est pas administrée dans les 60 minutes qui suivent sa préparation, la suspension doit être jetée. Seule l'eau doit être utilisée comme véhicule.

  
  

  Pour plus de détails concernant la manipulation, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

  
  

  Changement de forme pharmaceutique

  Votubia est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de Votubia et les comprimés dispersibles de Votubia ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée.

  
  

  Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (voir « Suivi thérapeutique » ci-dessus).

  
  

Comprimé dispersible rond plat de couleur blanche à légèrement jaunâtre à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « D2 » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Pneumopathie non infectieuse

La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris évérolimus. Des pneumopathies non infectieuses (y compris maladie pulmonaire interstitielle) ont été décrites très fréquemment chez les patients recevant l'évérolimus pour un cancer du rein avancé (voir rubrique Effets indésirables). Certains cas ont été sévères et en de rares occasions, une issue fatale a été observée. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être envisagé chez les patients présentant des signes et symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou toutes autres causes non médicamenteuses ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes telles que la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) devraient être exclues dans le cadre du diagnostic différentiel de pneumopathie non infectieuse (voir «Infections» ci-dessous). Il convient de recommander aux patients de signaler sans attendre tout symptôme respiratoire nouveau ou qui s'aggrave.

 

Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie non infectieuse sans symptôme ou accompagnées de symptômes mineurs, le traitement par Votubia peut être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d'une symptomatologie modérée, l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticoïdes peut être indiquée. Le traitement par Votubia peut être réintroduit à une dose quotidienne inférieure d'environ 50 % à la dose antérieure.

 

Chez les patients présentant des symptômes sévères de pneumopathie non infectieuse, le traitement par Votubia doit être arrêté et l'administration de corticoïdes peut être indiquée jusqu'à la résolution des symptômes cliniques. Le traitement par Votubia peut être réintroduit à une dose quotidienne inférieure d'environ 50 % à la dose antérieure en fonction des circonstances cliniques individuelles.

 

Chez les patients qui nécessitent l'utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) doit être envisagée.

 

Infections

L'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et il peut prédisposer les patients aux infections bactériennes, fongiques, virales ou parasitaires, comprenant les infections par des agents pathogènes opportunistes (voir rubrique Effets indésirables). Des infections localisées et systémiques, incluant des pneumonies, d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) et les infections virales notamment des cas de réactivation d'hépatite virale B, ont été décrites chez des patients traités par l'évérolimus. Certaines de ces infections ont été sévères (conduisant par exemple à une septicémie, une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois d'issue fatale.

 

Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru d'infection avec Votubia. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et la guérison complète doit être obtenue avant l'instauration d'un traitement par Votubia. Au cours d'un traitement par Votubia, il convient d'être vigilant aux signes et symptômes d'infection : si une infection est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré dans les plus brefs délais et l'arrêt temporaire ou définitif de Votubia doit être envisagé.

 

Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est fait, le traitement par Votubia doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.

 

Des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients qui recevaient évérolimus. La PPJ/PPC peut être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. Une prophylaxie des PPJ/PPC doit être envisagée lorsque l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs est nécessaire.

 

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes comprenant de façon non exhaustive, anaphylaxie, dyspnée, bouffées vasomotrices, douleur thoracique et oedème de Quincke (par exemple gonflement des voies respiratoires et de la langue avec ou sans altération de la respiration) ont été observées avec l'évérolimus (voir rubrique Contre-indications).

 

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l'ECA (par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un oedème de Quincke (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans altération de la respiration) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Ulcérations buccales

Des aphtes, une stomatite et une mucite buccale ont été observés chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). Dans ce cas, des traitements topiques sont recommandés, mais les bains de bouche à base d'alcool ou d'eau oxygénée doivent être évités car ils peuvent exacerber l'affection. Les agents antifongiques ne doivent pas être utilisés, sauf si une infection fongique a été diagnostiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Hémorragie

Des cas graves d'hémorragie ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus en oncologie dont certains ayant entrainé la mort. Aucun cas grave d'hémorragie rénale n'a été rapporté dans le cadre d'une STB.

 

La prudence est recommandée chez des patients prenant Votubia, tout particulièrement lors d'une utilisation concomitante avec des substances actives connues pour modifier les fonctions plaquettaires ou qui peuvent augmenter le risque d'hémorragie ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'affections hémorragiques. Les professionnels de santé et les patients doivent prêter attention aux signes et symptômes de saignement tout au long du traitement, et particulièrement en cas de facteurs de risques hémorragiques associés.

 

Insuffisance rénale

Des cas d'insuffisance rénale (incluant une insuffisance rénale aigue) dont certains avec une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). La fonction rénale des patients doit être surveillée particulièrement lorsque les patients présentent des facteurs de risques associés qui pourraient davantage altérer leur fonction rénale.

 

Analyses biologiques et surveillance

Fonction rénale

Des augmentations de la créatinémie, généralement légères, et des protéinuries ont été rapportées chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'urémie, la protéinurie ou la créatinémie avant le début du traitement par Votubia et régulièrement ensuite.

 

Glycémie

Des cas d'hyperglycémie ont été rapportés chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Votubia et régulièrement ensuite. Une surveillance plus fréquente est recommandée quand Votubia est co-administré avec des médicaments pouvant induire une hyperglycémie. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Votubia.

 

Lipémie

Des cas de dislipidémie (incluant des cas d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients traités par Votubia. Il est également recommandé de surveiller la cholestérolémie et la triglycéridémie avant le début du traitement par Votubia et de manière régulière par la suite, et de les prendre en charge avec un traitement approprié.

 

Paramètres hématologiques

Des diminutions de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des plaquettes ont été observées chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). La numération formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Votubia et régulièrement ensuite.

 

Interactions

L'administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (PgP, pompe à efflux de nombreux médicaments), doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'administration concomitante avec un inhibiteur ou un inducteur modéré du CYP3A4 et/ou de la PgP ne peut être évitée, des ajustements de dose de Votubia peuvent être nécessaires (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Le traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraîne, de façon considérable, une augmentation de la concentration plasmatique de l'évérolimus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il n'y a pas actuellement de données suffisantes pour permettre une recommandation des doses dans cette situation. Par conséquent, le traitement concomitant par Votubia avec des inhibiteurs puissants n'est pas recommandé.

 

La prudence est requise lorsque Votubia est pris en association avec des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Votubia est administré en association à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale (par exemple : pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés de l'ergot de seigle), le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables associés aux substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et décrits dans le RCP (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Insuffisance hépatique

L'utilisation de Votubia n'est pas recommandée chez les patients :

•     ≥ 18 ans atteints d'un SEGA et une insuffisance hépatique sévère concomitante (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

•     < 18 ans atteints d'un SEGA et une insuffisance hépatique concomitante (classes A, B et C de Child-Pugh) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Vaccinations

L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitement par Votubia (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Pour les enfants qui n'ont pas besoin d'un traitement immédiat, il est conseillé d'effectuer le programme complet de vaccination infantile avant le début du traitement conformément aux recommandations thérapeutiques locales.

 

Complications de la cicatrisation des plaies

Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe des dérivés de la rapamycine, y compris Votubia. La prudence est donc requise lors de l'utilisation de Votubia dans la phase péri-opératoire.

 

Lactose

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (par exemple : méthode de contrôle des naissances hormonale ne contenant pas d'œstrogène administré par voie orale, injectable ou implantable, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligature des trompes, abstinence complète, méthode de contraception barrière, dispositif intra-utérin [DIU], et/ou stérilisation de la femme/de l'homme) pendant le traitement par l'évérolimus et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement.

Il n'y a pas lieu d'interdire aux patients masculins de procréer.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal (rat) ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant une toxicité embryonnaire et fœtale (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

L'évérolimus n'est pas recommandé chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, les études animales ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, les femmes traitées par l'évérolimus ne doivent pas allaiter.

Fertilité

La possibilité que l'évérolimus provoque une stérilité chez les patients hommes et femmes est inconnue, néanmoins on a observé une aménorrhée secondaire et un déséquilibre du rapport hormones lutéinisantes (LH)/hormones folliculo-stimulantes (FSH) chez les patientes femmes (voir également la rubrique Données de sécurité précliniques pour les observations précliniques sur les systèmes de reproduction mâle et femelle).

D'après les observations précliniques, le traitement par l'évérolimus pourrait diminuer la fertilité masculine et féminine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (PgP). Par conséquent, l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.

Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et des inducteurs sélectifs du CYP3A4 et de la PgP sont décrites dans le Tableau 3 ci-dessous.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d'augmenter les concentrations d'évérolimus Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines de l'évérolimus en diminuant le métabolisme ou l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales.

Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d'évérolimus

Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines de l'évérolimus en augmentant le métabolisme de l'évérolimus ou l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales.

Tableau 3 Effets des autres substances actives sur l'évérolimus

Substances actives par interaction	Interaction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées)	Recommandations pour l'administration concomitante
Inhibiteurs puissants de CYP3A4/PgP
Kétoconazole	ASC ↑15,3 fois (intervalle 11,2-22,5) Cmax ↑4,1 fois (intervalle 2,6-7,0)	L'administration concomitante de Votubia avec des inhibiteurs puissants est déconseillée
Itraconazole, posaconazole, voriconazole	Non étudiée, une augmentation importante des concentrations de l'évérolimus est attendue.
Télithromycine, clarithromycine
Néfazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Inhibiteurs modérés de CYP3A4/PgP
Erythromycine	ASC ↑4,4 fois (intervalle 2,0-12,6) Cmax ↑2,0 fois (intervalle 0,9-3,5)	Utilisation avec précaution quand l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP ne peut être évitée. Si l'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est requise, réduire la dose quotidienne d'environ 50 %. Une autre réduction de la dose peut s'avérer nécessaire pour gérer les effets indésirables (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Les concentrations résiduelles d'évérolimus doivent être déterminées au moins 1 semaine après l'instauration du traitement concomitant par un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP. Si le traitement par l'inhibiteur modéré est arrêté, envisager une période d'élimination d'au moins 2 à 3 jours (temps moyen d'élimination des inhibiteurs modérés les plus utilisés) avant de reprendre la dose de Votubia utilisée avant l'instauration de
Imatinib	ASC ↑ 3,7-fois Cmax ↑ 2,2-fois
Vérapamil	ASC ↑3,5 fois (intervalle 2,2-6,3) Cmax ↑2,3 fois (intervalle 1,3-3,8)
Ciclosporine orale	ASC ↑2,7 fois (intervalle 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 fois (intervalle 1,3-2,6)
Fluconazole	Non étudiée. Exposition accrue attendue.
Diltiazem
Dronédarone	Non étudiée. Exposition accrue attendue.

Amprenavir, fosamprenavir	Non étudiée. Exposition accrue attendue.	l'administration concomitante. La concentration résiduelle d'évérolimus doit être déterminée au moins 1 semaine plus tard (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Jus de pamplemousse ou autres aliments ayant un effet sur les CYP3A4/PgP	Non étudiée. Exposition accrue attendue (variation élevée des effets)	L'association doit être évitée.
Inducteurs puissants et modérés de CYP3A4
Rifampicine		AUC ↓63 % (intervalle 0-80 %) Cmax ↓58 % (intervalle 10-70 %)	Eviter l'utilisation concomitante avec les inducteurs puissants du CYP3A4 En cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients atteints de SEGA, une augmentation de la dose de Votubia peut être nécessaire pour obtenir la même exposition que chez les patients ne recevant pas d'inducteurs puissants. La posologie doit être adaptée pour atteindre une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml comme décrit ci-dessous. Pour les patients épileptiques recevant des inducteurs puissants du CYP3A4, (par exemple les antiépileptiques inducteurs enzymatiques carbamazépine, phénobarbital et phénitoïne) concomitants avec l'évérolimus au début du traitement, une augmentation de la dose initiale est nécessaire pour atteindre des concentrations résiduelles de 5 à 15 ng/ml (voir Tableau 1). Pour les patients ne recevant pas d'inducteurs puissants concomitants avec l'évérolimus au début du traitement, la co-administration peut nécessiter une dose plus élevée de Votubia. Si les concentrations sont inférieures à 5 ng/ml, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement par paliers de 1 à 4 mg, en vérifiant le niveau résiduel et en évaluant la tolérance avant d'augmenter la dose. L'ajout d'un autre inducteur puissant de CYP3A4 concomitant peut ne pas nécessiter d'adaptation posologique supplémentaire. Évaluer le niveau
Dexaméthasone		Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue.
Antiépileptiques (e.g. Carbamazépine, phénobarbital, phénytoine)		Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue.
Efavirenz, nevirapine		Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue.

		résiduel d'évérolimus 2 semaines après l'initiation de l'inducteur additionnel. Ajuster la dose progressivement par paliers de 1 à 4 mg si nécessaire pour maintenir la concentration résiduelle cible. L'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4 peut ne pas nécessiter d'ajustement posologique supplémentaire. Évaluer le niveau résiduel d'évérolimus 2 semaines après l'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4. Si les traitements par tous les inducteurs puissants sont arrêtés, envisager une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps raisonnable pour une levée significative de l'induction enzymatique), avant de reprendre la dose de Votubia utilisée avant l'instauration de l'administration concomitante. La concentration résiduelle d'évérolimus doit être déterminée 2 à 4 semaines plus tard sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Millepertuis (Hypericum Perforatum)	Non étudiée. Diminution importante de l'exposition attendue.	Les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées pendant un traitement par l'évérolimus.

Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l'évérolimus

Au vu des résultats des études in vitro et des concentrations systémiques obtenues avec des doses par voie orale de 10 mg, l'inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable.

Toutefois, l'inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut être exclue. Une étude d'interaction chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30 % de l'AUC(0-inf) du midazolam. Cet effet est susceptible d'être dû à l'inhibition du CYP3A4 intestinal par l'évérolimus. L'évérolimus peut donc modifier la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale.

Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans EXIST-3 (Etude CRAD001M2304), l'évérolimus a entrainé une augmentation d'environ 10 % des concentrations résiduelles (pré dose) des antiépileptiques carbamazépine, clobazam et du métabolite du clobazam N-desméthylclobazam. L'augmentation des concentrations résiduelles (pré dose) de ces antiépileptiques peut ne pas être cliniquement significative mais des adaptations posologiques peuvent être envisagées pour les antiépileptiques ayant une marge thérapeutique étroite, par exemple la carbamazépine. L'évérolimus n'a eu aucun impact sur les concentrations résiduelles (pré dose) des antiépileptiques qui sont des substrats du CYP3A4 (clonazépam, diazépam, felbamate et zonisamide).

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l'ECA (par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un œdème de Quincke (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Régime cétogène concomitant

L'effet d'un régime cétogène peut être médié par l'inhibition de mTOR. En l'absence de données cliniques, le risque d'effets cumulatifs des événements indésirables ne peut être exclu lorsque l'évérolimus est administré de façon concomitante à un régime cétogène.

Vaccinations

La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, la vaccination au cours d'un traitement par Votubia peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Votubia. Exemples de vaccins vivants : vaccin antigrippal intranasal, vaccins anti-rougeoleux, contre les oreillons, anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vaccins antiamarile, contre la varicelle et vaccin typhoïde Ty21a.

 

Effets indésirables

Résumé du profile de tolérance

Trois études pivots de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, incluant des périodes de traitement en double aveugle et en ouvert et une étude de phase II non randomisée, en ouvert, à un bras ont permis d'établir le profil de tolérance de Votubia (n = 608, incluant 409 patients âgés de moins de 18 ans ; durée médiane d'exposition de 110 semaines [intervalle 0,4 à 362]).

• EXIST-3 (CRAD001M2304) : il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, comparant un traitement par évérolimus en combinaison d'exposition faible et élevée (concentration résiduelle basse [CRB] comprise entre 3 et 7 ng/ml [n=117] et concentration résiduelle haute [CRH] comprise entre 9 et 15 ng/ml [n=130]) versus placebo (n=119), chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques partielles pharmacorésistantes recevant 1 à 3 antiépileptiques. La durée médiane de la période en double aveugle était de 18 semaines. La durée médiane d'exposition cumulée à Votubia (357 patients ayant pris au moins une dose d'évérolimus) était de 48,1 semaines (intervalle 0 à 117).

• EXIST-2 (CRAD001M2302) : il s'agissait d'une étude de phase III, contrôlée, randomisée, en double aveugle, de l'évérolimus (n=79) versus placebo (n=39) chez des patients atteints soit de STB plus angiomyolipome rénal (n=113) soit de lymphangioléiomyomatose (LAM) sporadique plus angiomyolipome rénal (n=5). La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était de 48,1 semaines (intervalle 2 à 115) chez les patients ayant reçu Votubia et de 45,0 semaines (intervalle 9 à 115) chez ceux ayant reçu le placebo. La durée médiane d'exposition cumulée à Votubia (112 patients ayant reçu au moins une dose d'évérolimus) était de 204,1 semaines (intervalle 2 à 278). EXIST-1 (CRAD001M2301) : il s'agissait d'une étude phase III, contrôlée, randomisée, en double aveugle, de l'évérolimus (n=78) versus placebo (n=39) chez des patients atteints de STB ayant un SEGA, tous âges confondus. La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était de 52,2 semaines (intervalle 24 à 89) chez les patients ayant reçu Votubia et de 46,6 semaines (intervalle 14 à 88) chez ceux ayant reçu le placebo.. La durée médiane d'exposition cumulée à Votubia (111 patients ayant reçu au moins une dose d'évérolimus) était de 204,9 semaines (intervalle 8,1 à 253,7).

• CRAD001C2485 : il s'agissait d'une étude de phase II, prospective, en ouverte, à un bras d'administration d'évérolimus chez des patients atteints de SEGA (n=28). La durée médiane d'exposition a été de 67,8 mois (intervalle 4,7 à 83,2).

  
  

  Les évènements indésirables considérés comme reliés au traitement par Votubia (effets indésirables), fondés sur une revue ainsi qu'une évaluation médicale de tous les événements indésirables rapportés au cours des études sus-mentionnées, sont décrits ci-dessous,

  
  

  Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥1/10) issus des données regroupées de tolérance sont (par ordre décroissant) : la stomatite, la rhinopharyngite, les diarrhées, la fièvre, l'infection des voies respiratoires supérieures, les vomissements, la toux, les céphalées, l'aménorrhée, l'acné, les rash, les cycles menstruels irréguliers, la pneumonie, la sinusite, l'infection des voies urinaires, la fatigue, l'hypercholestérolémie, et la diminution de l'appétit.

  
  

  Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (incidence ≥ 1 %) ont été la stomatite, la pneumonie, l'aménorrhée, la neutropénie, la fièvre, et la cellulite. Les grades suivent la classification CTCAE Version 3.0 et 4.03.

  Résumé tabulé des effets indésirables

  Le Tableau 4 présente l'incidence des effets indésirables sur la base des données regroupées des patients recevant l'évérolimus dans ces trois études dans la STB (y compris l'étude en double aveugle et l'étude d'extension en ouverts, si applicable). Les effets indésirables sont présentés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquence ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

  
  

  Tableau 4 Effets indésirables rapportés dans les études de la STB

  Infections et infestations
  Très fréquent	Rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie a, sinusite, infection des voies urinaires
  Fréquent	Pharyngite, otite moyenne, cellulite, pharyngite à streptocoque, gastroentérite virale, gingivite
  Peu fréquent	Zona, bronchite virale
  Affections hématologiques et du système lymphatique
  Fréquent	Anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie
  Affections du système immunitaire
  Fréquent	Hypersensibilité
  Troubles du métabolisme et de la nutrition
  Très fréquent	Hypercholestérolémie, diminution de l'appétit
  Fréquent	Hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperglycémie
  Affections psychiatriques
  Fréquent	Insomnie, agressivité, irritabilité
  Affections du système nerveux
  Très fréquent	Céphalées
  Peu fréquent	Dysgueusie
  Affections vasculaires
  Fréquent	Hypertension artérielle, lymphœdème
  Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
  Très fréquent	Toux
  Fréquent	Épistaxis
  Peu fréquent	Pneumopathie
  Affections gastro-intestinales
  Très fréquent	Stomatite b, diarrhée, vomissements
  Fréquent	Constipation, nausées, douleur abdominale, flatulence, douleur de la cavité buccale, gastrite
  Affections de la peau et du tissu sous-cutané
  Très fréquent	Acné, rash c
  Fréquent	Sècheresse cutanée, dermatite acnéiforme, prurit, alopécie
  Peu fréquent	Œdème de Quincke
  Affections musculo-squelettiques et systémiques
  Peu fréquent	Rhabdomyolyse
  Affections du rein et des voies urinaires
  Fréquent	Protéinurie
  Affections des organes de reproduction et du sein
  Très fréquent	Aménorrhée d, Cycle menstruel irrégulier d
  Fréquent	Ménorragie, hémorragie vaginale, kyste ovarien
  Peu fréquent	Cycle menstruel retardé d

  Troubles généraux et anomalies au site d'administration
  Très fréquent	Fièvre, fatigue
  Investigations
  Fréquent	Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase, augmentation du taux sanguin d'hormone lutéinisante, perte de poids
  Peu fréquent	Augmentation du taux sanguin d'hormone folliculostimulante
  a Inclut pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) b Inclut (très fréquent) stomatite, ulcération buccale, ulcération aphteuse ; (frequent), ulcération de la langue, ulcération des lèvres et (peu fréquent) douleur gingivale, glossite. c Inclut (fréquent) rash, rash érythèmateux, et (peu fréquent) rash généralisé, érythème, rash maculopapulaire, rash maculaire. d Fréquence fondée sur le nombre de femmes agées de 10 à 55 ans pendant le traitement issu des données regroupées.

  
  

  Description des effets indésirables sélectionnés

  Dans les essais cliniques, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'hépatite B, notamment des cas d'issue fatale. La réactivation d'infections est une réaction attendue pendant les phases d'immunosuppression.

  
  

  Dans les études cliniques et les notifications spontanées en phase de commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'insuffisance rénale (incluant des issues fatales), de protéinurie et d'augmentation de la créatininémie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  
  

  Dans les études cliniques, l'évérolimus a été associé à des évènements hémorragiques. A de rares occasions, une issue fatale a été observée en oncologie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucun cas grave d'hémorragie rénale n'a été rapporté dans le cadre d'une STB.

  
  

  Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  
  

  Les autres effets indésirables pertinents observés dans les études cliniques en oncologie et les notifications spontanées en phase de commercialisation ont été une insuffisance cardiaque, une embolie pulmonaire, une thrombose veineuse profonde, une altération de la cicatrisation des plaies et une hyperglycémie.

  
  

  Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation d'évérolimus, des angioedèmes ont été rapportés avec et sans utilisation concomitante d'inibiteurs de l'ECA (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  
  

  Population pédiatrique

  Dans l'étude pivot de phase II, 22 des 28 patients atteints de SEGA avaient moins de 18 ans et dans l'étude pivot de phase III, 101 des 117 patients atteints de SEGA avaient moins de 18 ans.

  Dans l'étude pivot de phase III chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, 299 des 366 patients avaient moins de 18 ans. Dans les trois études, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents ont généralement été les mêmes que ceux observés chez les adultes, à l'exception des infections qui ont été rapportées plus fréquemment, notamment chez les enfants de moins de 3 ans.

  Personnes âgées

  Lors de la mutualisation des données de tolérance en oncologie, 37 % des patients traités par l'évérolimus avaient plus de 65 ans. Le nombre de patients suivis en oncologie souffrant d'un effet indésirable menant à l'arrêt de l'évérolimus était supérieur chez les patients de plus de 65 ans (20 % versus 13 %). Les effets indésirables les plus fréquents menant à l'arrêt étaient les pneumopathies (y compris pneumopathies interstitielles), la fatigue, les dyspnées et les stomatites.

  
  

  Déclaration des effets indésirables suspectés

   

  La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

  
  

 

Surdosage

Les cas rapportés de surdosage chez l'homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu'à 70 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable chez l'adulte.

Il est essentiel de déterminer les concentrations sanguines d'évérolimus en cas de surdosage suspecté. Un traitement symptomatique approprié doit être instauré dans tous les cas de surdosage.

L'évérolimus n'est pas considéré comme dialysable à un quelconque degré (moins de 10 % ont été éliminés en 6 heures d'hémodialyse).

Population pédiatrique

Un nombre limité de patients pédiatriques a été traité par des doses supérieures à 10 mg/m2/jour. Aucun signe de toxicité aiguë n'a été rapporté chez ces patients.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients devront être informés d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines s'ils présentent une fatigue au cours d'un traitement par Votubia.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasique, autres agents anti-néoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01XE10

Mécanisme d'action

L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin - cible de la rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l'activité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L'évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l'activité du mTOR complex-1 (mTORC1). L'inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de protéines par réduction de l'activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine 4EBP-1 se liant au facteur d'élongation 4 (eucaryotic elongation factor) qui régule les protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l'angiogénèse et la glycolyse. L'évérolimus peut réduire les taux du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Chez les patients présentant une STB, le traitement par l'évérolimus augmente les taux de VEGF-A et diminue les taux de VEGF-D. L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été montré qu'il réduisait la glycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.

Les gènes suppresseurs de tumeurs tuberin-sclerosis complexes 1 et 2 (TSC1, TSC2) sont deux régulateurs majeurs de la signalisation mTORC1. La perte de TSC1 ou de TSC2 entraîne un taux élevé de rheb-GTP, une GTPase de la superfamille Ras, qui interagit avec le complexe mTORC1 pour l'activer. L'activation de mTORC1 induit une cascade de signalisation des kinases en aval, incluant l'activation des kinases S6. Dans la sclérose tubéreuse de Bourneville, les mutations d'inactivation sur le gène TSC1 ou TSC2 entraînent la formation d'hamartomes dans tout le corps. En plus des modifications pathologiques dans le tissu cérébral (telles que les tubérosités corticales) pouvant être à l'origine des crises épileptiques, la voie mTOR est également impliquée dans la pathogenèse de l'épilepsie dans la STB. mTOR régule la synthèse protéique et de multiples fonctions cellulaires en aval qui peuvent influencer l'excitabilité neuronale et l'épileptogenèse. La suractivation de mTOR provoque une dysplasie neuronale, une axonogenèse et une formation de dendrites aberrantes, des courants synaptiques excitateurs augmentés, une myélinisation réduite et une rupture de la structure laminaire corticale entraînant des anomalies dans le développement et la fonction neuronale. Les études précliniques sur des modèles de dérégulation de mTOR dans le cerveau ont démontré que le traitement avec un inhibiteur de mTOR tel que l'évérolimus pouvait prolonger la survie, limiter les crises épileptiques, prévenir le développement de nouvelles crises épileptiques et prévenir les décès prématurés. En résumé, l'évérolimus est hautement actif dans ce modèle neuronal de STB, avec un bénéfice apparemment attribuable aux effets sur l'inhibition de mTORC1. Cependant, le mécanisme d'action exact de la réduction des crises épileptiques associées à la STB n'est pas complétement élucidé.

Efficacité et sécurité cliniques

Etude de phase III chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes EXIST-3 (étude CRAD001M2304), une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras, en groupes parallèles de Votubia en association versus placebo a été menée chez des patients atteints de STB avec crises épileptiques partiellespharmacorésistantes. Dans cette étude, les crises épileptiques partielles étaient définies comme toute crise épilepique qu'elle soit sensorielle confirmée par électroencéphalogramme (EEG) ou motrice pour laquelle un début généralisé n'avait pas été démontré par un EEG précédant. Les patients étaient traités avec une dose concomitante et stable de 1 à 3 antiépileptiques avant l'inclusion dans l'étude. L'étude était constituée de trois phases : une phase d'observation de référence de 8 semaines ; une phase de traitement principal contrôlée par placebo, en double aveugle, de 18 semaines (composée de périodes de titration et d'entretien) et une phase d'extension pendant laquelle tous les patients avaient reçu du Votubia.

L'étude a testé indépendamment deux différents critères principaux d'évaluation: 1) taux de réponse défini comme une réduction de la fréquence des crises épileptiques partielles d'au moins 50 % par rapport à la fréquence de référence pendant la période d'entretien de la phase principale ; et 2) réduction en pourcentage de la fréquence des crises épileptiques partielles par rapport à la fréquence de référence pendant la période d'entretien de la phase principale.

Les critères secondaires incluaient l'absence de crises épileptiques, la proportion de patients avec une réduction de la fréquence des crises > 25 % par rapport à la fréquence de référence, la distribution de la réduction de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la fréquence de référence (≤ --25 %, > --25 %) jusqu'à < 25 %, ≥ 25 % jusqu'à < 50 % ; ≥ 50 % jusqu'à < 75 % ; ≥ 75 % jusqu'à < 100 %; 100 %), l'évaluation à long terme de la fréquence des crises épileptiques et la qualité de vie globale.

Au total, 336 patients ont été randomisés selon un ratio 1:1,09:1 dans le bras Votubia (n=117) avec une concentration résiduelle basse (CRB) (3 à 7 ng/ml), le bras Votubia (n=130) avec une concentration résiduelle haute (CRH) (9 à 15 ng/ml) ou le bras placebo (n=119). L'âge médian pour la population totale était de 10,1 ans (intervalle : 2,2 à 56,3 ; 28,4 % < 6 ans, 30,9 % 6 à < 12 ans, 22,4 % 12 à < 18 ans et 18,2 % > 18 ans). La durée médiane du traitement dans la phase principale était de 18 semaines pour l'ensemble des trois bras.

À l'initiation, 19,4 % des patients avaient des crises épileptiques focales sans perte de connaissance (sensorielles préalablement confirmées par EEG ou motrices), 45,1 % avaient des crises épileptiques focales avec altération de la conscience (à prédominance non motrice), 69,1 % avaient des crises épileptiques motrices focales (c-à-d crises épileptiques motrices focales avec altération de la conscience et/ou crises épileptiques secondaires généralisées) et 1,6 % avaient des crises épileptiques généralisées (préalablement confirmées par EEG). La médiane de la fréquence des crises à l'initiation parmi les bras de traitement était de 35, 38 et 42 crises en 28 jours pour les groupes Votubia CRB, Votubia CRH et placebo, respectivement. La majorité des patients (67 %) étaient en échec pour au moins 5 antiépileptiques avant l'étude et 41,0 % et 47,8 % des patients prenaient 2 et ≥ 3 antiépileptiques pendant l'étude. Les données de référence indiquaient un retard mental léger à modéré chez les patients âgés de 6 à 18 ans (scores de 60 à 70 aux échelles: Adaptative Behavior Composite and Communication, Daily Living Skills et Socialization Domain).

Les résultats d'efficacité pour le critère principal sont résumés dans le Tableau 5.

Tableau 5 EXIST-3 - Taux de réponse de la fréquence des crises épileptiques (critère principal)

Votubia			Placebo
	Cible CRB de 3-7 ng/ml	Cible CRH de 9-15 ng/ml
Statistiques	N=117	N=130	N=119
Répondeurs - n (%)	33 (28,2)	52 (40,0)	18 (15,1)
Taux de réponse IC à 95 % a	20,3, 37,3	31,5, 49,0	9,2, 22,8
Odds ratio (versus placebo) b	2,21	3,93
IC à 95 %	1,16, 4,20	2,10, 7,32
Valeur de p (versus placebo) c	0,008	<0,001
Statistiquement significatif selon la procédure de Bonferroni-Holm d	Oui	Oui
Non-répondeurs - n (%)	84 (71,8)	78 (60,0)	101 (84,9)
a IC à 95 % exact obtenu en utilisant la méthode de Clopper-Pearson b Odds ratio et son IC à 95 % obtenus en utilisant une régression logistique stratifiée par sous-groupe d'âge. Odds ratio > 1 en faveur du bras évérolimus. c valeurs de p calculées d'après le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié par sous-groupe d'âge d Taux d'erreur par le biais familial de 2,5 % unilatéral

Des résultats cohérents ont été observés dans l'analyse du pourcentage médian de réduction de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la fréquence de référence (autre critère principal d'évaluation) : 29,3 % (IC à 95 % : 18,8, 41,9) dans le bras Votubia CRB, 39,6 % (IC à 95 % 35,0, 48,7) dans le bras Votubia CRH et 14,9 % (IC à 95 % : 0,1, 21,7) dans le bras placebo. Les valeurs de p pour la supériorité versus placebo étaient de 0,003 (CRB) et < 0,001 (CRH)

Le taux d'absence de crises épileptiques (proportion de patients sans crises épileptiques pendant la période d'entretien de la phase principale) était de 5,1 % (IC à 95 %: 1,9, 10,8) et de 3,8 % (IC à 95 %:1,3, 8,7) dans les bras Votubia CRB et CRH, respectivement, versus 0,8 % (IC à 95 %: 0,0, 4,6) des patients dans le bras placebo.

Des proportions plus élevées de répondeurs au traitement ont été mis en évidence pour toutes les catégories de réponses dans les bras Votubia CRB et CRH par rapport au placebo. De plus, environ deux fois plus de patients dans le bras placebo présentaient des exacerbations des crises épileptiques par rapport aux bras Votubia CRB et CRH.

Un effet homogène et régulier de l'évérolimus a été observé parmi tous les sous-groupes évalués pour le critère principal d'efficacité par: catégories d'âge (Tableau 6), sexe, race et origine ethnique, types de crises épileptiques, fréquence des crises à l'initiation, nombre et nom des antiépileptiques concomitants et caractéristiques de la STB (angiomyolipome, SEGA, statut de la tubérosité corticale). L'effet de l'évérolimus sur les spasmes infantiles/épileptiques ou sur les crises épileptiques associées au syndrome de Lennox-Gastaut n'a pas été étudié et n'est pas établi pour les crises épileptiques généralisées et pour les sujets n'ayant pas de tubérosités corticales.

Tableau 6 EXIST-3 - Taux de réponse de la fréquence des crises par âge

Votubia			Placebo
	Cible CRB de 3-7 ng/ml	Cible CRH de 9-15 ng/ml
Catégorie d'âge	N=117	N=130	N=119
< 6 ans	n=33	n=37	n=34
Taux de réponse (IC à 95 %) a	30,3 (15,6, 48,7)	59,5 (42,1, 75,2)	17,6 (6,8, 34,5)
6 à < 12 ans	n=37	n=39	n=37
Taux de réponse (IC à 95 %) a	29,7 (15,9, 47,0)	28,2 (15,0, 44,9)	10,8 (3,0, 25,4)
12 à < 18 ans	n=26	n=31
Taux de réponse (IC à 95 %) a	23,1 (9,0, 43,6)	32,3 (16,7, 51,4)	16,0 (4,5, 36,1)
≥ 18 ansb	n=21	n=23	n=23
Taux de réponse (IC à 95 %) a	28,6 (11,3, 52,2)	39,1 (19,7, 61,5)	17,4 (5,0, 38,8)
a IC à 95 % obtenu en utilisant la méthode de Clopper-Pearson bPas de données d'efficacité disponibles chez les patients âgés

À la fin de la phase principale, la qualité de vie globale chez les patients âgés de 2 à < 11 ans (mesurée par la variation moyenne du score global de Quality Of Life [score total] in Childhood Epilepsy Questionnaire [QOLCE] par rapport à la référence) était maintenue dans chaque bras de traitement Votubia ainsi que dans le bras placebo.

Aux semaines 42, 54 et 66 du traitement par évérolimus, le pourcentage médian de réduction de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la référence pour tous les patients recevant le traitement par évérolimus était de 42,2 % (IC à 95 % : 33,3, 49,1), 41,3 % (IC à 95 % : 35,0, 50,0) et de 43,5 % (IC à 95 % : 31,8, 57,6), respectivement.

Etude de phase III chez des patients atteints de SEGA

EXIST-1 (étude CRAD001M2301), étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, de Votubia versus placebo, a été menée chez des patients atteints de SEGA, tous âges confondus. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir soit Votubia soit le placebo correspondant. La présence d'au moins une lésion SEGA ≥ 1,0 cm dans son diamètre le plus long à l'IRM (sur la base d'une évaluation radiologique locale) était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude. De plus, une confirmation radiologique de la progression des SEGA, la présence d'une nouvelle lésion SEGA ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long ou l'apparition ou l'aggravation d'une hydrocéphalie étaient obligatoires pour l'inclusion dans l'étude.

Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse des SEGA sur la base d'une analyse radiologique centralisée indépendante. L'analyse a été stratifiée en fonction de l'utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques lors de la randomisation (oui/non).

Les principaux critères secondaires, par ordre hiérarchique d'évaluation, ont inclus la modification absolue de la fréquence totale des événements convulsifs à l'EEG sur 24 heures entre l'inclusion et la semaine 24, le temps avant progression des SEGA et le taux de réponse des lésions cutanées.

Au total, 117 patients ont été randomisés, 78 pour recevoir Votubia et 39 le placebo. Les deux bras de traitement étaient globalement bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales ainsi que les traitements antérieurs anti-SEGA. Dans la population totale, 57,3 % des patients étaient de sexe masculin et 93,2 % étaient caucasiens. L'âge médian de la population totale était de 9,5 ans (intervalle d'âge dans le bras Votubia : 1,0 à 23,9 ans ; intervalle d'âge dans le bras placebo : 0,8 à 26,6 ans), 69,2 % des patients étaient âgés de 3 à < 18 ans et 17,1 % étaient âgés < 3 ans lors de l'inclusion dans l'étude.

Parmi les patients inclus dans l'étude, 79,5 % présentaient des SEGA bilatéraux, 42,7 % avaient au moins 2 SEGA cibles, 25,6 % un retard de croissance, 9,4 % des signes d'atteinte parenchymateuse profonde, 6,8 % présentaient des signes radiologiques d'hydrocéphalie et 6,8 % avaient bénéficié précédemment d'une résection chirurgicale de SEGA ; 94,0 % des patients présentaient des lésions cutanées lors de l'inclusion dans l'étude et 37,6 % des lésions cibles d'angiomyolipomes rénaux (au moins 1 angiomyolipome ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long).

La durée médiane du traitement de l'étude en aveugle a été de 9,6 mois (intervalle : 5,5 à 18,1 mois) pour les patients recevant Votubia et de 8,3 mois (intervalle : 3,2 à 18,3 mois) pour les patients recevant le placebo.

Les résultats ont montré que Votubia était supérieur au placebo sur le critère principal de meilleure réponse globale des SEGA (p < 0,0001). Les taux de réponse ont été de 34,6 % (IC à 95 % : 24,2, 46,2) dans le bras Votubia versus 0 % (IC à 95 % : 0,0, 9,0) dans le bras placebo (Tableau 7). De plus, les 8 patients du bras Votubia avec des signes radiologiques d'hydrocéphalie lors de l'inclusion dans l'étude ont présenté une diminution du volume des ventricules.

Après qu'on ait montré que le traitement par évérolimus était supérieur au traitement par placebo, les patients traités initialement avec le placebo ont eu la possibilité de passer dans le bras évérolimus en cas de progression des SEGA. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d'évérolimus ont été suivis jusqu'à l'arrêt du traitement ou l'achèvement de l'étude. Lors de l'analyse finale, la durée médiane d'exposition de l'ensemble de ces patients a été de 204,9 semaines (intervalle : 8,1 à 253,7). Lors de l'analyse finale, le taux de meilleure réponse globale des SEGA a augmenté jusqu'à 57,7 % (IC à 95 % : 47,9, 67,0).

Aucune intervention chirurgicale pour les SEGA n'a été nécessaire au cours de l'étude.

Tableau 7 EXIST1 - Réponse des SEGA

Analyse principale3				Analyse finale4
	Votubia	Placebo	Valeur de p	Votubia
	n=78	n=39		n=111
Taux de réponse des SEGA 1,2 - (%)	34,6	0	< 0,0001	57,7
IC à 95 %	(24,2- 46,2)	(0,0-9,0)		47,9 - 67,0
Meilleure réponse globale des SEGA - (%)
Réponse	34,6	0		57,7
Stabilisation de la maladie	62,8	92,3		39,6
Progression	0	7,7		0
Non évaluable	2,6	0		2,7
1 Selon l'analyse radiologique centralisée indépendante 2 Les réponses des SEGA ont été confirmées par une imagerie de contrôle. La réponse a été définie comme : réduction ≥ 50 % de la somme des volumes des SEGA par rapport à la somme initiale ainsi qu'une absence d'aggravation irréfutable de lésions SEGA non cibles et une absence d'un nouveau SEGA ≥ 1 cm dans son diamètre le plus long plus pas d'apparition ou d'aggravation d'une hydrocéphalie. 3 Analyse principale pour la période en double aveugle 4 L'analyse finale inclut les patients du bras placebo qui sont passés dans l'autre bras ; durée médiane de l'exposition à l'évérolimus de 204,9 semaines.

Les effets observés du traitement étaient cohérents dans tous les sous-groupes évalués (utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques versus non-utilisation d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques, sexe et âge) lors de l'analyse principale.

Durant la phase en double-aveugle, la diminution du volume des SEGA a été nette au cours des 12 premières semaines de traitement par Votubia : réduction du volume ≥ 50 % chez 29,7 % (22/74) des patients et ≥ 30 % chez 73,0 % (54/74) des patients. Des réductions de volume ont été maintenues à la semaine 24, 41,9 % (31/74) des patients avaient des réductions ≥ 50 % et 78,4 % (58/74) des patients avaient des réductions ≥ 30 % des volumes des SEGA.

Dans la population de l'étude traitée par évérolimus (n=111), incluant les patients venus du bras placebo, la réponse tumorale apparue dès 12 semaines de traitement par évérolimus s'est maintenue aux évaluations ultérieures. La proportion de patients chez lesquels une réduction de volume des SEGA d'au moins 50 % a été obtenue était de 45,9 % (45/98) et 62,1 % (41/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion des patients chez lesquels une réduction de volume des SEGA d'au moins 30 % a été obtenue était de 71,4 % (70/98) et de 77,3 % (51/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.

L'analyse du premier critère secondaire principal, la modification de la fréquence des crises convulsives, n'a pas permis de tirer de conclusion ; ainsi, malgré le fait que des résultats positifs ont été observés pour les deux critères secondaires suivants (temps avant progression des SEGA et taux de réponse des lésions cutanées), ces résultats n'ont pas pu être formellement déclarés comme étant statistiquement significatifs.

Le temps médian avant progression des SEGA sur la base d'une analyse radiologique centralisée n'a été atteint dans aucun des bras de traitement. Des progressions ont été observées uniquement dans le bras placebo (15,4 %, p = 0,0002). Les taux sans progression estimés à 6 mois ont été de 100,0 % dans le bras Votubia et de 85,7 % dans le bras placebo. Le suivi à long terme des patients randomisés dans le bras évérolimus et des patients randomisés dans le bras placebo passés ensuite dans le bras évérolimus a montré que les réponses étaient durables.

Lors de l'analyse principale, Votubia a montré des améliorations cliniquement pertinentes de la réponse des lésions cutanées (p = 0,0004), avec des taux de réponse de 41,7 % (IC à 95 % : 30,2, 53,9) dans le bras Votubia et de 10,5 % (IC à 95 % : 2,9, 24,8) dans le bras placebo. Lors de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées a augmenté jusqu'à 58,1 % (IC à 95 % : 48,1 - 67,7).

Etude de phase II chez des patients atteints de SEGA

Une étude de phase II prospective en ouvert, simple bras (étude CRAD001C2485), a été menée pour évaluer la sécurité et l'efficacité de Votubia chez les patients atteints d'un SEGA. Une confirmation radiologique de la progression de l'astrocytome était obligatoire pour l'inclusion dans l'étude.

Le critère d'efficacité principal était la variation du volume tumoral pendant la phase de traitement principale de 6 mois, évaluée par une analyse radiologique centralisée indépendante. Après la phase de traitement principale, les patients pouvaient être inclus dans une phase d'extension, au cours de laquelle le volume de l'astrocytome a été évalué tous les 6 mois.

Au total, 28 patients ont reçu le traitement par Votubia ; l'âge médian était de 11 ans (intervalle 3 à 34 ans), 61 % étaient de sexe masculin et 86 % caucasiens. Treize patients (46 %) présentaient un SEGA secondaire plus petit, dont 12 dans le ventricule controlatéral.

Le volume du SEGA primaire était réduit au 6ème mois de traitement par rapport au début de l'étude (p < 0,001 [voir Tableau 8]). Aucun patient n'a développé de nouvelles lésions, une aggravation de l'hydrocéphale ou une augmentation de la pression intracrânienne et aucun n'a nécessité une résection chirurgicale ou un autre traitement du SEGA.

Tableau 8 Modification du volume du SEGA primaire dans le temps

Volume du SEGA (cm3)	Analyse centralisée indépendante
	Début de l'étude n=28	Mois 6 n=27	Mois 12 n=26	Mois 24 n=24	Mois 36 n=23	Mois 48 n=24	Mois 60 n=23
Volume de la tumeur primaire
Moyenne (écart type)	2,45 (2,813)	1,33 (1,497)	1,26 (1,526)	1,19 (1,042)	1,26 (1,298)	1,16 (0,961)	1,24 (0,959)
Médiane	1,74	0,93	0,84	0,94	1,12	1,02	1,17
Intervalle	0,49 - 14,23	0,31 - 7,98	0,29 - 8,18	0,20 - 4,63	0,22 - 6,52	0,18 - 4,19	0,21 - 4,39
Réduction par rapport à la valeur initiale
Moyenne (écart type)		1,19 (1,433)	1,07 (1,276)	1,25 (1,994)	1,41 (1,814)	1,43 (2,267)	1,44 (2,230)
Médiane		0,83	0,85	0,71	0,71	0,83	0,50
Intervalle		0,06 - 6,25	0,02 - 6,05	-0,55 - 9,60	0,15 - 7,71	0,00 - 10,96	-0,74 - 9,84
Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
≥ 50 %		9 (33,3)	9 (34,6)	12 (50,0)	10 (43,5)	14 (58,3)	12 (52,2)
≥ 30 %		21 (77,8)	20 (76,9)	19 (79,2)	18 (78,3)	19 (79,2)	14 (60,9)
> 0 %		27 (100,0)	26 (100,0)	23 (95,8)	23 (100,0)	23 (95,8)	21 (91,3)
Pas de modification		0	0	0	0	1 (4,2)	0
Augmentation		0	0	1 (4,2)	0	0	2 (8,7)

La robustesse et la concordance de l'analyse principale ont été corroborées par :

• la variation du volume du SEGA primaire selon l'évaluation de l'investigateur local

  (p < 0,001), 75,0 % et 39,3 % des patients présentant respectivement des réductions ≥ 30 % et

  ≥ 50 %.

• la variation du volume tumoral total selon l'analyse centralisée indépendante (p < 0,001) ou l'évaluation de l'investigateur local (p < 0,001).

Un patient répondait aux critères prédéfinis de succès du traitement (réduction > 75 % du volume tumoral) et le traitement à l'étude a été temporairement arrêté ; cependant, une nouvelle croissance du SEGA a été observée lors de l'évaluation suivante à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré.

Le suivi à long terme jusqu'à une durée médiane de 67,8 mois (intervalle : 4,7 à 83,2 mois) a montré une efficacité prolongée.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Votubia dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'angiomyolipome (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Votubia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les crises épileptiques pharmacorésistantes associées à la sclérose tubéreuse de Bourneville (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentrations maximales d'évérolimus sont atteintes après une durée médiane d'une heure après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 10 mg à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. L'évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.

Effet des aliments

Chez les volontaires sains, l'exposition systémique à Votubia 10 mg comprimés (mesurée par l'ASC) est diminuée de 22 % et le pic sanguin de la Cmax est dimuné de 54 % lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. Avec un repas léger, l'ASC est diminuée de 32 % et la Cmax est diminuée de 42 %.

Chez les volontaires sains traités par une dose unique de 9 mg (3 x 3 mg) de Votubia comprimés dispersibles en suspension, un repas riche en graisses diminue l'ASC de 11,7 % et le pic sanguin de la Cmax de 59,8 %. Un repas pauvre en graisse diminue l'ASC de 29,5 % et la Cmax de 50,2 %.

Les aliments n'ont toutefois pas eu d'effet sur la concentration en fonction du temps au cours de la phase post-absorption 24 heures après l'administration de l'une ou l'autre des formes pharmaceutiques.

Biodisponibilité relative/bioéquivalence

Dans une étude de biodisponibilité relative, l'ASC0-inf de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg administrés sous forme de suspension dans l'eau a été équivalente à celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg administrés sous forme de comprimés intacts et la Cmax de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg en suspension a représenté 72 % de celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg intacts.

Dans une étude de bioéquivalence, l'ASC0-inf du comprimé dispersible à 5 mg administré sous forme de suspension dans l'eau a été équivalente à celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg intacts et la Cmax du comprimé dispersible à 5 mg en suspension a représenté 64 % de celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg intacts.

Distribution

Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration (de 17 % à 73 % sur l'intervalle de 5 à 5 000 ng/ml). Environ 20 % de la concentration de l'évérolimus dans le sang total est retrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreux recevant Votubia 10 mg par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74 % chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution Vd était de 191 l dans le compartiment central apparent et de 517 l dans le compartiment périphérique apparent.

Les études non-cliniques chez le rat indiquent :

• Une assimilation rapide de l'évérolimus dans le cerveau suivi d'un lent flux sortant

• Les métabolites radioactifs de l'évérolimus [3H] ne passent pas de manière significative la barrière hémato-encéphalique

• Une pénétration dose-dépendante de la barrière par l'évérolimus, ce qui est cohérent avec l'hypothèse de saturation des pompes à efflux sortant présentes dans les cellules capillaires endothéliales de la barrière

• La co-administration de l'inhibiteur PgP, la cyclosporine, renforce l'exposition à l'évérolimus dans le cortex cérébral, ce qui est cohérent avec l'inhibition du PgP au niveau de la barrière hémato-encéphalique.

  
  

  Il n'existe pas de donnée clinique sur la distribution de l'évérolimus dans le cerveau humain. Les données non-cliniques chez le rat ont démontré une distribution dans le cerveau suite à l'administration par les voies intraveineuse et orale.

  
  

  Biotransformation

  L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang chez l'homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l'évérolimus lui-même. Par conséquent, l'évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l'activité pharmacologique globale.

  
  

  Élimination

  La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d'élimination était approximativement de 30 heures.

  
  

  Il n'a pas été mené d'études spécifiques d'excrétion chez les patients cancéreux, mais des données sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n'a pas été détectée dans les urines ou dans les fèces.

  
  

  Pharmacocinétique à l'état d'équilibre

  Après l'administration d'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, l'ASC0-τ a été dose-proportionnelle dans l'intervalle de dose quotidienne de 5 mg à 10 mg. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. Le tmax est atteint 1 à 2 heures après l'administration. Il a été observé une corrélation significative entre l'ASC0-τ et la concentration résiduelle pré-dose à l'état d'équilibre.

  
  

  Populations particulières

  Insuffisance hépatique

  La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été évaluées dans deux études avec administration de Votubia comprimés en dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets adultes présentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale.

  
  

  Dans la première étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets présentant une fonction hépatique normale.

  Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition (c.a.d ASC0-inf) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux sujets normaux.

  
  

  Les simulations de pharmacocinétiques en dose multiples viennent à l'appui des recommandations de doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.

  
  

  A partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

  
  

  Insuffisance rénale

  Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, aucun effet significatif de la clairance de la créatinine (25-178 ml/mn) n'a été observé sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. Une insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 ml/mn et 107 ml/mn) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'évérolimus chez des patients transplantés.

  
  

  Population pédiatrique

  Chez les patients atteints de SEGA, la Cmin de l'évérolimus a été approximativement proportionnelle à la dose dans l'intervalle de dose allant de 1,35 mg/m2 à 14,4 mg/m2.

  
  

  Chez les patients atteints de SEGA, la moyenne géométrique des valeurs moyennes de la Cmin normalisées à la dose en mg/m2 chez les patients âgés < 10 ans et les patients âgés de 10 à 18 ans a été plus faible de respectivement 54 % et 40 % à celle observée chez les adultes (> 18 ans), suggérant que la clairance de l'évérolimus a été plus élevée chez les patients plus jeunes. Des données limitées chez les patients agés de moins de 3 ans (n=13) indiquent que la clairance normalisée rapportée à la surface corporelle (SC) est environ 2 fois plus élevée chez les patients avec une faible SC (SC de 0,556 m²) que chez les adultes. Par conséquent, il est supposé que l'état d'équilibre pourrait être atteint plus tôt chez les patients de moins de 3 ans (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations de dose).

  
  

  La pharmacocinétique d'évérolimus n'a pas été étudiée chez les patients de moins d'1 an. Cependant, il est rapporté que l'activité du CYP3A4, qui est réduite à la naissance, augmente pendant la première année de vie, ce qui peut affecter la clairance dans cette population de patients.

  
  

  Une analyse pharmacocinétique de population incluant 111 patients atteints de SEGA âgés de 1,0 à 27,4 ans (dont 18 patients âgés de 1 an à moins de 3 ans ayant une SC de 0,42 à 0,74 m2) a montré que la clairance normalisée rapportée à la SC était en général plus élevée chez les patients plus jeunes. Les simulations à partir d'un modèle de pharmacocinétique de population ont montré qu'une dose initiale de 7 mg/m2 était nécessaire pour atteindre une Cmin dans l'intervalle de 5 à 15 ng/ml chez les patients de moins de 3 ans. Une dose initiale plus élevée, de 7 mg/m2, est donc recommandée chez les patients atteints de SEGA âgés de 1 an à moins de 3 ans (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

  
  

  Chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes traités par Votubia comprimés dispersibles, une tendance vers des Cmin inférieures normalisées à la dose (en mg/m2) a été observée chez les patients plus jeunes. La Cmin médiane normalisée à la dose en mg/m2 était inférieure pour les groupes d'âge plus jeunes, indiquant que la clairance de l'évérolimus (normalisée à la surface corporelle) était plus élevée chez les patients plus jeunes.

  
  

  Patients âgés

  Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucun effet significatif de l'âge (27 à 85 ans) sur la clairance orale de l'évérolimus n'a été observé.

  Groupe ethnique

  La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable. Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (Cl/F) est supérieure de 20 % en moyenne chez les patients transplantés de race noire.

  
  

  Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamie

  Chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une analyse de régression logistique conditionnelle pour la probabilité de réponse des crises épileptiques versus le temps normalisé (TN)-Cmin stratifiée par sous-groupe d'âge a indiqué qu'une augmentation de 2 fois la TN-Cmin était associée à une augmentation de 2,172 fois (IC à 95 %: 1,339, 3,524) de la probabilité d'une réponse des crises épileptiques. La fréquence des crises épileptiques à l'initiation était un facteur significatif dans la réponse des crises épileptiques (avec un odds ratio de 0,978 [IC à 95 % : 0,959, 0,998]). De plus, les résultats d'un modèle de régression linéaire prédisant le log de la fréquence absolue des crises épileptiques pendant la période d'entretien de la phase principale indiquaient que pour une augmentation de 2 fois la TN-Cmin il y avait une réduction statistiquement significative de 28 % (IC à 95 % : 12 %, 42 %) de la fréquence absolue des crises épileptiques. La fréquence des crises à la référence et la TN-Cmin étaient toutes deux des facteurs significatifs (α=0,05) pour prédire la fréquence absolue des crises épileptiques dans le modèle de régression linéaire.

  
  

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Instructions d'utilisation et manipulation

Administration avec une seringue pour administration orale

La dose prescrite de comprimés dispersibles de Votubia doit être mise dans une seringue pour administration orale de 10 ml graduée tous les 1 ml. Au total, le contenu de la seringue ne doit pas dépasser 10 mg de Votubia comprimé dispersible. Si des doses plus importantes sont nécessaires, une seringue supplémentaire doit être préparée. Les comprimés dispersibles ne doivent pas être cassés ou écrasés. Environ 5 ml d'eau et 4 ml d'air doivent être introduits dans la seringue. La seringue remplie doit être mise dans un récipient (embout vers le haut) pendant 3 minutes, jusqu'à ce que les comprimés dispersibles de Votubia soient en suspension. La seringue doit être délicatement retournée 5 fois immédiatement avant l'administration. Après administration de la suspension préparée, environ 5 ml d'eau et 4 ml d'air doivent être introduits dans la même seringue et le contenu doit être agité pour mettre en suspension les particules restantes. Le contenu entier de la seringue doit être administré.

Administration avec un petit verre

La dose prescrite de comprimés dispersibles de Votubia doit être mise dans un petit verre (taille maximale : 100 ml) contenant environ 25 ml d'eau. Au total, le contenu du verre ne doit pas dépasser 10 mg de Votubia comprimé dispersible. Si des doses plus importantes sont nécessaires, un verre supplémentaire doit être préparé. Les comprimés dispersibles ne doivent pas être cassés ou écrasés. Il faut attendre 3 minutes pour la mise en suspension. Le contenu doit être délicatement agité avec une cuillère immédiatement avant de boire. Après administration de la suspension préparée, 25 ml d'eau doivent être ajoutés et mélangés avec la même cuillère pour remettre en suspension les particules restantes. Le contenu entier du verre doit être administré.

Des instructions d'utilisation complètes et illustrées sont fournies à la fin de la notice, « Instructions d'utilisation ».

Information importante pour les aidants

L'importance de l'absorption de l'évérolimus par exposition topique n'est pas connue. Les manipulateurs doivent donc éviter tout contact avec la suspension. Les mains doivent être lavées soigneusement avant et après la préparation de la suspension.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquette thermoformée en aluminium/polyamide/aluminium/PVC contenant 10 comprimés dispersibles.

Votubia 2 mg comprimés dispersibles

Boite de 30 comprimés dispersibles.