Giotrif 50 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28 plaquettes prédécoupées de 1

Giotrif est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (28) à base de Afatinib (50 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 25/09/2013 par BOEHRINGER INGELHEIM au prix de 1 870,48€.

 

À propos

Principes actifs

• Afatinib

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Lactose
• Cellulose microcristalline (E460)
• Silice (E551)
• Crospovidone (E1202)
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Hypromellose (E464)
• Macrogol 400
• Titane dioxyde (E171)
• Talc (E553b)
• Polysorbate 80 (E433)
• Aluminium hydroxyde

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • afatinib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 25/09/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation active de l'EGFR
• Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique

Indications thérapeutiques

GIOTRIF est indiqué en monothérapie dans les traitements suivants :

•     Patients adultes naïfs de TKI anti EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique qui présente une (des) mutation(s) activatrice(s) de l'EGFR.

•     Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de type épidermoïde, localement avancé ou métastatique, progressant sous ou après chimiothérapie à base de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à l'afatinib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par GIOTRIF doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

 

Le statut mutationnel de l'EGFR doit être établi avant l'initiation du traitement par GIOTRIF (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Posologie

La dose recommandée est de 40 mg une fois par jour.

 

Ce médicament doit être pris sans nourriture. Aucune nourriture ne doit être prise au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de ce médicament (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Le traitement par GIOTRIF doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à ce qu'il ne soit plus toléré par le patient (voir Tableau 1 ci-dessous).

 

Augmentation de la dose

Une augmentation de la dose jusqu'à 50 mg/jour au maximum peut être envisagée chez les patients qui tolèrent une dose de départ de 40 mg/jour (c'est-à-dire absence de diarrhée, d'éruption cutanée, de stomatite et d'autres effets indésirables de grade CTCAE > 1) pendant le premier cycle de traitement (21 jours pour les CBNPC avec une mutation de l'EGFR et 28 jours pour les CBNPC de type épidermoïde). La dose ne doit pas être augmentée chez tout patient ayant auparavant bénéficié d'une réduction de dose. La dose quotidienne maximale est de 50 mg.

 

Adaptation de dose en cas d'effets indésirables

Les effets indésirables symptomatiques (par exemple, diarrhée sévère/persistante ou effets indésirables cutanés) peuvent être pris en charge efficacement par une interruption du traitement et des réductions de dose ou par l'arrêt du traitement par GIOTRIF, comme indiqué dans le Tableau 1 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

 

Tableau 1 : Informations concernant l'adaptation de dose en cas d'effets indésirables

Effets indésirables de grade CTCAEa	Dose recommandée
Grade 1 ou Grade 2	Pas d'interruption b	Pas d'adaptation de dose
Grade 2 (prolongé c ou non toléré) ou Grade ≥ 3	Interrompre le traitement jusqu'au retour à un Grade 0/1 b	Reprendre le traitement avec une réduction de dose par paliers de 10 mg d

^a Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du NCI

^b En cas de diarrhée, des médicaments anti-diarrhéiques (par exemple, lopéramide) doivent être pris immédiatement et poursuivis en cas de diarrhée persistante jusqu'à la disparition des selles liquides.

^c > 48 heures de diarrhée et/ou > 7 jours d'éruption cutanée

^d Si le patient ne peut pas tolérer la dose de 20 mg/jour, l'arrêt définitif du traitement par GIOTRIF doit être envisagé

 

Le diagnostic d'affection pulmonaire interstitielle (API) doit être envisagé chez un patient qui développe des signes aigus ou qui présente une aggravation des symptômes respiratoires, auquel cas le traitement doit être interrompu dans l'attente de l'évaluation diagnostique. Si une API est diagnostiquée, GIOTRIF doit être arrêté et un traitement approprié sera initié si nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Oubli d'une dose

Si une dose est oubliée, le patient doit la prendre le même jour dès qu'il s'en rend compte. Cependant, si la dose suivante est prévue dans les 8 prochaines heures, la dose oubliée ne doit pas être prise.

 

Utilisation d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp)

Si des inhibiteurs de la P-gp doivent être pris, ils doivent être administrés le plus à distance possible de la prise de GIOTRIF. Cela signifie qu'il faut respecter, de préférence, un intervalle de 6 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés deux fois par jour) ou de 12 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés une fois par jour) par rapport à la prise de GIOTRIF (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Patients atteints d'une insuffisance rénale

La sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été étudiées dans un essai dédié aux patients insuffisants rénaux. Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Le traitement n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Patients atteints d'une insuffisance hépatique

L'exposition à l'afatinib n'est pas modifiée de manière significative chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Le traitement n'est pas recommandé dans cette population (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de GIOTRIF dans la population pédiatrique dans l'indication du CBNPC. Par conséquent, le traitement des enfants ou des adolescents par ce médicament n'est pas recommandé.

 

Mode d'administration

Ce médicament s'administre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau. Si le patient ne peut pas avaler les comprimés entiers, ceux-ci peuvent être dispersés dans environ 100 ml d'eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis dans l'eau sans être écrasé, puis agité de temps à autre pendant 15 min au maximum, jusqu'à ce qu'il se soit dispersé en très petites particules. La dispersion doit être bue immédiatement. Le verre doit être rincé avec environ 100 ml d'eau, qui doivent également être bus. La dispersion peut également être administrée au moyen d'une sonde gastrique.

 

Comprimé pelliculé bleu foncé, de forme ovale, biconvexe, gravé avec le code « T50 » sur une face et le logo de l'entreprise Boehringer Ingelheim sur l'autre face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Évaluation du statut mutationnel de l'EGFR

Lors de l'évaluation du statut mutationnel de l'EGFR d'un patient, il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour éviter les faux négatifs ou les faux positifs.

 

Diarrhée

Des cas de diarrhée, y compris de diarrhée sévère, ont été rapportés chez des patients traités par GIOTRIF (voir rubrique Effets indésirables). La diarrhée peut induire une déshydratation avec ou sans insuffisance rénale, ayant conduit au décès dans de rares cas. La diarrhée est généralement apparue au cours des 2 premières semaines de traitement. La diarrhée de grade 3 est le plus souvent survenue au cours des 6 premières semaines de traitement.

 

La prise en charge proactive de la diarrhée, avec une hydratation adéquate associée à l'administration d'anti-diarrhéiques, notamment au cours des 6 premières semaines de traitement, est importante et doit débuter dès l'apparition des premiers signes de diarrhée. Des anti-diarrhéiques (par exemple, lopéramide) doivent être utilisés et, si nécessaire, leur dose doit être augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée autorisée. Des anti-diarrhéiques doivent être disponibles immédiatement pour les patients de manière à ce que le traitement puisse être initié dès les premiers signes de diarrhée et poursuivi jusqu'à ce que les selles liquides cessent pendant 12 heures. Les patients présentant une diarrhée sévère peuvent nécessiter une interruption du traitement par GIOTRIF et une réduction de la dose ou bien un arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique intraveineuse peut être nécessaire.

 

Événements indésirables cutanés

Des cas d'éruption cutanée/acné ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament (voir rubrique Effets indésirables). En général, l'éruption cutanée est de type érythémateuse et acnéique légère ou modérée et peut apparaître ou s'aggraver sur les zones exposées au soleil. En cas d'exposition solaire, il est recommandé de porter des vêtements protecteurs et d'utiliser une crème écran solaire. Une prise en charge précoce (par exemple, avec des émollients, des antibiotiques) des réactions dermatologiques peut faciliter la poursuite du traitement par GIOTRIF. Les patients présentant des réactions cutanées sévères peuvent également nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration), une intervention thérapeutique supplémentaire et l'orientation vers un spécialiste de la prise en charge de ces effets dermatologiques.

 

La survenue de bulles, de vésicules et d'exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson. Le traitement par ce médicament doit être interrompu ou arrêté en cas d'apparition de bulles, de vésicules ou d'exfoliations sévères (voir rubrique Effets indésirables).

 

Sexe féminin, faible poids corporel et insuffisance rénale sous-jacente

Une exposition plus élevée à l'afatinib a été observée chez les patients de sexe féminin, les patients avec un poids corporel plus faible et ceux avec une insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Cela pourrait entraîner une augmentation du risque de développement d'effets indésirables, en particulier diarrhée, éruption cutanée/acné et stomatite. Une surveillance plus étroite est recommandée chez les patients présentant ces facteurs de risque.

 

Affection pulmonaire interstitielle (API)

Des cas d'API ou des effets indésirables à type d'API (tels qu'infiltration pulmonaire, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant GIOTRIF pour le traitement d'un CBNPC. Des effets indésirables à type d'API ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités avec GIOTRIF dans l'ensemble des essais cliniques (incluant 0,5 % des patients ayant des effets indésirables à type d'API de grade CTCAE ≥ 3). Les patients avec un antécédent d'API n'ont pas été étudiés.

 

L'examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) est nécessaire afin d'écarter le diagnostic d'API. Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l'exploration de ces symptômes. Si une API est diagnostiquée, GIOTRIF doit être arrêté définitivement et un traitement adapté doit être initié si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Insuffisance hépatique sévère

Des cas d'insuffisance hépatique, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par ce médicament chez moins de 1 % des patients. Les facteurs favorisants chez ces patients incluaient une maladie hépatique préexistante et/ou des comorbidités associées à une progression de la tumeur sous-jacente. Une évaluation régulière de la fonction hépatique est recommandée chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante. Dans les essais pivots, des augmentations de grade 3 de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez 2,4 % (LUX-Lung 3) et 1,6 % (LUX-Lung 8) des patients traités par 40 mg/jour, avec des tests hépatiques initiaux normaux. Dans l'essai LUX-Lung 3, les augmentations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 étaient environ 3,5 fois plus élevées chez les patients avec des tests hépatiques initiaux anormaux. Les augmentations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 n'ont pas été observées chez les patients ayant un bilan hépatique initial anormal dans l'essai LUX-Lung 8 (voir rubrique Effets indésirables). Une interruption du traitement peut s'avérer nécessaire en cas d'aggravation de la fonction hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez les patients développant une insuffisance hépatique sévère sous GIOTRIF, le traitement doit être arrêté.

 

Kératite

Les patients présentant des symptômes aigus ou s'aggravant, tels qu'inflammation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleur oculaire et/ou yeux rouges, doivent être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. L'utilisation de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d'ulcération (voir rubrique Effets indésirables).

 

Fonction ventriculaire gauche

Une dysfonction ventriculaire gauche a été associée à l'inhibition de HER2. Les données des essais cliniques disponibles ne suggèrent pas que ce médicament entraîne un effet indésirable sur la contractilité cardiaque. Toutefois, ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant des anomalies de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ou chez ceux ayant des antécédents cardiaques significatifs. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux qui présentent des pathologies susceptibles de modifier la FEVG, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG avant et pendant le traitement, doit être envisagée. Chez les patients qui développent des signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG, doit être envisagée.

 

Chez les patients ayant une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement, une consultation en cardiologie ainsi que l'interruption ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.

 

Interactions avec la P-glycoprotéine (P-gp)

La co-administration de puissants inducteurs de la P-gp peut réduire l'exposition à l'afatinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Par mesure de précaution, il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant le traitement par GIOTRIF. Des méthodes de contraception adéquates doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Grossesse

Sur la base de leur mécanisme d'action, tous les médicaments ciblant l'EGFR sont susceptibles d'avoir des effets nocifs sur le foetus.

Les études menées chez l'animal avec l'afatinib n'ont pas indiqué d'effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les études menées chez l'animal jusqu'à des niveaux de doses létales pour la mère n'ont pas mis en évidence de signes de tératogénicité. Les manifestations indésirables étaient limitées au niveau des doses toxiques. Toutefois, les expositions systémiques atteintes chez les animaux étaient similaires ou inférieures aux taux observés chez les patients (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Le risque dans l'espèce humaine n'est donc pas connu. S'il est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant ou après le traitement par GIOTRIF, celle-ci doit être informée du danger potentiel pour le foetus.

Allaitement

Les données de pharmacocinétique disponibles chez les animaux ont montré que l'afatinib est excrété dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base de ces données, il est probable que l'afatinib soit excrété dans le lait humain. On ne peut pas exclure le risque pour l'enfant allaité. Les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter durant la prise de ce médicament.

Fertilité

Il n'a pas été conduit d'études sur la fertilité dans l'espèce humaine avec l'afatinib. Les données non cliniques de toxicologie disponibles ont montré des effets sur les organes reproducteurs aux doses les plus élevées. Par conséquent, un effet indésirable de ce médicament sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions avec les systèmes de transport des médicaments

Effets des inhibiteurs de la P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein : BCRP) sur l'afatinib

Les études in vitro ont montré que l'afatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Lorsque le ritonavir, puissant inhibiteur de la P-gp et de la BCRP a été administré (à 200 mg deux fois par jour pendant 3 jours), 1 heure avant une dose unique de 20 mg de GIOTRIF, l'exposition à l'afatinib a augmenté de 48 % (aire sous la courbe (ASC_0-∞)), et 39 % (concentration plasmatique maximale (C_max)). En revanche, lorsque le ritonavir a été administré simultanément ou 6 heures après 40 mg de GIOTRIF, la biodisponibilité relative de l'afatinib a été respectivement de 119 % (ASC_0-∞) et 104 % (C_max) et de 111 % (ASC_0-∞) et 105 % (C_max). Il est donc recommandé d'administrer les puissants inhibiteurs de la P-gp (notamment mais pas exclusivement, le ritonavir, la ciclosporine A, le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine, le vérapamil, la quinidine, le tacrolimus, le nelfinavir, le saquinavir et l'amiodarone) le plus à distance possible de la prise d'afatinib en respectant, de préférence, un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise de GIOTRIF (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

.

Effets des inducteurs de la P-gp sur l'afatinib

Un prétraitement par la rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 7 jours), un puissant inducteur de la P-gp, a diminué l'exposition plasmatique à l'afatinib de 34 % (ASC_0-∞) et 22 % (C_max) après l'administration d'une dose unique de 40 mg de GIOTRIF. Les puissants inducteurs de la P-gp (notamment mais pas exclusivement, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou le millepertuis (Hypericum perforatum)) sont susceptibles de réduire l'exposition à l'afatinib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets de l'afatinib sur les substrats de la P-gp

Sur la base des données in vitro, l'afatinib est un inhibiteur modéré de la P-gp. Cependant, au vu des données cliniques, il est considéré comme peu probable que le traitement par GIOTRIF entraîne des modifications des concentrations plasmatiques d'autres substrats de la P-gp.

 

Interactions avec la BCRP

Les études in vitro indiquent que l'afatinib est un substrat et un inhibiteur du transporteur BCRP. L'afatinib est susceptible d'augmenter la biodisponibilité de substrats du BCRP administrés par voie orale (notamment mais pas exclusivement, la rosuvastatine et la sulfasalazine).

 

Effet des aliments sur l'afatinib

La co-administration d'un repas riche en graisse avec GIOTRIF a conduit à une baisse significative de l'exposition à l'afatinib en réduisant laC_max et l'ASC_0-∞ respectivement de 50 % et 39 % environ. Ce médicament doit être administré en dehors des repas (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les types d'effets indésirables étaient généralement associés au mécanisme d'action de l'afatinib d'inhibition de l'EGFR. Le résumé de tous les effets indésirables est présenté dans le Tableau 2. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée et les événements cutanés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ainsi que la stomatite et la paronychie (voir aussi Tableaux 3 et 4). En général, une réduction de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration) a conduit à une baisse de la fréquence des effets indésirables fréquents.

Chez les patients traités par GIOTRIF une fois par jour à la dose de 40 mg, la dose a été diminuée en raison des effets indésirables chez 57 % des patients de l'essai LUX-Lung 3 et chez 25 % des patients de l'essai LUX-Lung 8. L'arrêt du traitement dû à une diarrhée et à une éruption cutanée/acné était respectivement de 1,3 % et 0 % dans l'essai LUX-Lung 3 et de 3,8 % et 2,0 % dans l'essai LUX- Lung 8.

Des effets indésirables de type API ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités par afatinib. La survenue de bulles, de vésicules et d'exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson, bien que dans ces cas il y avait d'autres étiologies possibles (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Liste des effets indésirables

Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables de tous les essais dans le CBNPC avec des doses quotidiennes de GIOTRIF de 40 mg ou de 50 mg en monothérapie.

Les termes suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 2 : Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence

Systèmes d'organes	Très fréquent (> 1/10)	Fréquent (> 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100)
Infections et infestations	Paronychie1	Cystite
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Diminution de l'appétit	Déshydratation Hypokaliémie
Affections du système nerveux		Dysgueusie
Affections oculaires		Conjonctivite Sécheresse oculaire	Kératite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Epistaxis	Rhinorrhée	Affection pulmonaire interstitielle
Affections gastro-intestinales	Diarrhée Stomatite2 Nausées Vomissements	Dyspepsie Chéilite	Pancréatite
Affections hépatobiliaires		Augmentation de l'alanine aminotransférase Augmentation de l'aspartate aminotransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Éruption cutanée3 Dermatite acnéiforme4 Prurit5 Sécheresse cutanée6	Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Spasmes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires		Atteinte rénale/ insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Pyrexie
Investigations		Perte de poids

¹ Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal

² Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse

³ Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l'éruption cutanée

⁴ Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme

⁵ Comprend prurit, prurit généralisé

⁶ Comprend sécheresse cutanée, gerçure cutanée

Description des effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF apparaissant chez au moins 10 % des patients ayant participé à l'essai LUX-Lung 3 sont résumés dans le tableau 3 par grade selon les critères communs de toxicité de l'institut national du cancer (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria : NCI-CTC).

Tableau 3 : Effets indésirables très fréquents de l'essai LUX-Lung 3

	GIOTRIF (40 mg/jour) N = 229			Pémétrexed/ Cisplatine N = 111
Grade NCI-CTC	Tout grade	3	4	Tout grade	3	4
Terme préférentiel MedDRA	%	%	%	%	%	%
Infections et infestations
Paronychie1	57,6	11,4	0	0	0	0
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l'appétit	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Affections gastro-intestinales
Diarrhée	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Stomatite2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Chéilite	12,2	0	0	0,9	0	0
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée3	70,3	14	0	6,3	0	0
Dermatite acnéiforme4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sécheresse cutanée5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Prurit6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Investigations
Perte de poids	10,5	0	0	9,0	0	0

¹ Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal

² Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse

³ Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l'éruption cutanée

⁴ Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme

⁵ Comprend sécheresse cutanée, gerçure cutanée

⁶ Comprend prurit, prurit généralisé

Anomalies des tests de la fonction hépatique

Des anomalies ont été observées pour les tests de la fonction hépatique (comprenant une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT) chez les patients recevant 40 mg de GIOTRIF. Ces augmentations ont été principalement transitoires et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement. Des augmentations des ALAT de grade 2 (> 2,5 à 5,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) sont survenues chez < 8 % des patients traités par ce médicament. Des augmentations de grade 3 (> 5,0 à 20,0 fois la LSN) sont survenues chez < 4 % des patients traités par GIOTRIF (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF et survenant chez au moins 10 % des patients traités dans l'essai LUX-Lung 8 sont résumés dans le Tableau 4 en fonction de leur grade NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).

Tableau 4 : Effets indésirables très fréquents dans l'essai LUX-Lung 8*.

	GIOTRIF (40 mg/jour) N = 392			Erlotinib N = 395
Grade NCI-CTC	Tout grade	3	4	Tout grade	3	4
Terme préférentiel MedDRA	%	%	%	%	%	%
Infections et infestations
Paronychie1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l'appétit	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Affections gastro-intestinales
Diarrhée	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Stomatite2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nausées	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Dermatite acnéiforme4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

* Signalant la fréquence des patients présentant des effets indésirables de toute cause

¹ Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal

² Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse

³ Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l'éruption cutanée

⁴ Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme

Anomalies des tests de la fonction hépatique

Des anomalies des tests de la fonction hépatique (comprenant une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT) ont été observées chez les patients recevant 40 mg de GIOTRIF. Ces augmentations ont été principalement transitoires et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement. Des augmentations de l'ALAT de grade 2 et de grade 3 sont survenues, respectivement, chez 1 % et 0,8 % des patients traités par GIOTRIF (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Surdosage

Symptômes

La dose d'afatinib la plus élevée étudiée chez un nombre limité de patients dans les essais cliniques de Phase I était de 160 mg une fois par jour pendant 3 jours et de 100 mg une fois par jour pendant 2 semaines. Les effets indésirables observés à ces doses étaient essentiellement de type cutané (éruption cutanée/acné) et digestif (diarrhée en particulier). Un surdosage chez 2 adolescents en bonne santé ayant ingéré chacun 360 mg d'afatinib (dans le cadre de l'ingestion d'un cocktail de médicaments) a été associé à des événements indésirables de type nausées, vomissements, asthénie, vertiges, céphalées, douleur abdominale et augmentation de l'amylase (< 1,5 fois la LSN). Les deux adolescents se sont rétablis de ces événements indésirables.

 

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec ce médicament. En cas de suspicion de surdosage, GIOTRIF doit être arrêté et des traitements symptomatiques doivent être initiés.

 

Si nécessaire, le médicament non absorbé peut être éliminé par vomissement ou lavage gastrique.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

GIOTRIF n'a qu'une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement, des effets secondaires oculaires (conjonctivite, sécheresse oculaire, kératite) ont été rapportés chez certains patients (voir rubrique Effets indésirables) ; ces effets sont susceptibles d'affecter la capacité des patients à conduire ou à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01XE13.

Mécanisme d'action

L'afatinib est un inhibiteur irréversible, puissant et sélectif des récepteurs de la famille ErbB. L'afatinib se lie de manière covalente à tous les homo- et hétérodimères formés par les membres de la famille ErbB, EGFR (ErbBl), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4 et bloque de façon irréversible les signaux provenant de ces récepteurs.

Effets pharmacodynamiques

La transmission de signaux aberrants par les récepteurs ErbB déclenchée par des mutations des récepteurs, et/ou une amplification, et/ou une surexpression du ligand des récepteurs contribue au phénotype malin. Une mutation de l'EGFR définit un sous type moléculaire particulier de cancer bronchique.

Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l'afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Dans des études non cliniques et cliniques, les tumeurs du CBNPC avec les mutations activatrices fréquentes de l'EGFR (Del 19, L858R) et plusieurs autres mutations de l'EGFR moins fréquentes de l'exon 18 (G719X) et de l'exon 21 (L861Q) sont particulièrement sensibles au traitement par l'afatinib.

L'afatinib conserve une activité antitumorale significative dans des lignées cellulaires de CBNPC in vitro et/ou des modèles tumoraux in vivo (xénogreffes ou modèles transgéniques), comportant des mutations isoformes de l'EGFR connues pour être résistantes aux inhibiteurs réversibles de l'EGFR erlotinib et géfitinib, telles que la T790M ou la T854A. L'activité clinique sur les tumeurs présentant la mutation T790M de l'exon 20 a également été mise en évidence. Une activité non clinique et/ou clinique limitée a été observée dans les tumeurs du CBNPC avec des mutations par insertion sur l'exon 20.

Efficacité et sécurité cliniques

GIOTRIF chez les patients atteints d'un CBNPC (cancer bronchique non à petites cellules) avec mutations de l'EGFR

LUX-Lung3

En première ligne, l'efficacité et la sécurité de GIOTRIF chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert. Les patients ont été testés sur 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (Polymerase Chain Reaction : PCR) (TheraScreen® : Kit de Mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients ont été randomisés (selon un ratio 2 : 1) pour recevoir GIOTRIF 40 mg une fois par jour ou pémétrexed/cisplatine jusqu'à 6 cycles au maximum.

Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l'âge médian était de 61 ans, l'indice de performance ECOG initial était de 0 (39 %) ou 1 (61 %), 26 % étaient Caucasiens et 72 % Asiatiques. 89% des patients avaient des mutations fréquentes de l'EGFR (Del 19 ou L858R).

Le critère principal de jugement était la survie sans progression (Progression Free Survival : PFS) sur la base d'une revue indépendante; les critères de jugement secondaires comprenaient la survie globale (Overall survival : OS) et le taux de réponse objective (Objective Response Rate : ORR). Au moment de l'analyse, le 14 novembre 2013, 176 patients (76,5 %) dans le bras afatinib et 70 patients (60,9 %) dans le bras chimiothérapie avaient présenté un événement contribuant à l'analyse de la PFS, c'est à dire une progression de la maladie déterminée après une revue centralisée indépendante ou un décès. Les résultats d'efficacité sont présentés en figure 1 et dans les tableaux 5 et 6.

LUX-Lung6

L'efficacité et la sécurité de GIOTRIF chez les patients asiatiques atteints d'un adénocarcinome pulmonaire localement avancé ou métastatique de stade IIIB/IV avec mutation de l'EGFR, ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée en ouvert. De même que pour l'étude LUX-Lung 3, les patients atteints d'un CBNPC non précédemment traité ont été testés pour les mutations de l'EGFR par le test TheraScreen® : Kit de Mutation EGFR29 (Qiagen Manchester Ltd). Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l'âge médian était de 58 ans et tous les patients étaient d'origine asiatique. Les patients porteurs de mutations fréquentes de l'EGFR représentaient 89 % de la population de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était la PFS évaluée par une revue indépendante centralisée ; les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'OS et l'ORR.

Les deux études ont montré une amélioration significative de la PFS chez les patients présentant une mutation de l'EGFR et traités par GIOTRIF comparé à la chimiothérapie. Les résultats d'efficacité sont résumés dans les tableaux 5 et 6 (LUX-Lung 3 et 6). Le tableau 6 montre les résultats pour les sous-groupes de patients porteurs de deux mutations fréquentes de l'EGFR - Del 19 et L858R.

Tableau 5 : Résultats d'efficacité de GIOTRIF vs. pémétrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) et de GIOTRIF vs. gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) (revue indépendante)

	LUX-Lung 3		LUX-Lung 6
	GIOTRIF (N = 230)	Pémétrexed/ Cisplatine (N= 115)	GIOTRIF (N = 242)	Gemcitabine/ Cisplatine (N = 122)
Survie sans progression Mois (médiane)	11,2	6,9	11,0	5,6
Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %)	0,58 (0,43-0,78)		0,28 (0,20-0,39)
Valeur de p1	0,0002		<0,0001
Taux de PFS à 1 an	48,1 %	22,0 %	46,7 %	2,1 %
Taux de réponse objective (CR + PR)2	56,5 %	22,6 %	67,8 %	23,0 %
Odds Ratio (OR) (IC à 95 %)	4,80 (2,89-8,08)		7,57 (4,52-12,68)
Valeur de p1	<0,0001		<0,0001
Survie globale (OS) Mois (médiane)	28,2	28,2	23,1	23,5
Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %)	0,88 (0,66-1,17)		0,93 (0,72-1,22)
Valeur de p1	0,3850		0,6137

¹    Valeur de p pour la PFS/l'OS basée sur un test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse objective basée sur une régression logistique

²    CR (Complète Response) = réponse complète ; PR (Partial Response) = réponse partielle

Tableau 6 : Résultats d'efficacité en termes de PFS et d'OS de GIOTRIF vs. pémétrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) et de GIOTRIF vs. gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) dans les sous-groupes de mutation de l'EGFR prédéfinis Del 19 et L858R (revue indépendante)

	LUX-Lung 3		LUX-Lung 6
Del 19	GIOTRIF (N= 112)	Pémétrexed/ Cisplatine (N = 57)	GIOTRIF (N = 124)	Gemcitabine/ Cisplatine (N = 62)
Survie sans progression Mois (médiane)	13,8	5,6	13,1	5,6
Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %)	0,26 (0,17-0,42)		0,20 (0,13-0,33)
Valeur de p1	<0,0001		<0,0001
Survie globale (OS) Mois (médiane)	33,3	21,1	31,4	18,4
Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %)	0,54 (0,36-0,79)		0,64 (0,44-0,94)
Valeur de p1	0,0015		0,0229
L858R	GIOTRIF (N = 91)	Pémétrexed/ Cisplatine (N = 47)	GIOTRIF (N = 92)	Gemcitabine/ Cisplatine (N = 46)
Survie sans progression Mois (médiane)	10,8	8,1	9,6	5,6
Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %)	0,75 (0,48-1,19)		0,31 (0,19-0,52)
Valeur de p1	0,2191		<0,0001
Survie globale (OS) Mois (médiane)	27,6	40,3	19,6	24,3
Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %)	1,30 (0,80-2,11)		1,22 (0,81-1,83)
Valeur de p1	0,2919		0,3432

¹ Valeur de p pour la PFS/l'OS basée sur un test du log-rank stratifié

Dans le sous-groupe prédéfini des mutations fréquentes (combinaison de Del 19 et L858R) pour GIOTRIF et la chimiothérapie, la PFS médiane était de 13,6 mois vs. 6,9 mois (HR 0,48 ; IC à 95 % 0,35-0,66 ; p < 0,0001 ; N = 307) pour l'étude LUX-Lung 3, et de 11,0 mois vs. 5,6 mois (HR 0,24 ; IC à 95 % 0,17-0,35 ; p < 0,0001 ; N = 324) pour l'étude LUX-Lung 6, respectivement.

Le bénéfice de PFS s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie et a retardé le temps jusqu'à détérioration (voir Tableau 7). Au cours du temps, les scores moyens de la qualité de vie globale, de l'état de santé global et des activités physiques, cognitives, émotionnelles et de la vie quotidienne, du travail et des loisirs ont été significativement meilleurs avec GIOTRIF.

Tableau 7 : Résultats concernant les symptômes sous GIOTRIF vs. la chimiothérapie dans les études LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13)

	LUX-Lung 3
	Toux	Dyspnée	Douleur
% de patients avec une améliorationa	67 % vs. 60 % ; p = 0,2133	65 % vs. 50 % ; p = 0,0078	60 % vs. 48 %; p = 0,0427
Temps médian jusqu'à détérioration (mois)ab	27,0 vs. 8,0 HR 0,60 ; p = 0,0062	10,4 vs. 2,9 HR 0,68 ; p = 0,0129	4,2 vs. 3,1 HR 0,83 ; p = 0,1882
	LUX-Lung 6
	Toux	Dyspnée	Douleur
% de patients avec une améliorationa	76 % vs. 55 % ; p = 0,0003	71 % vs. 48%; p< 0,0001	65 % vs. 47 % ; p = 0,0017
Temps médian jusqu'à détérioration (mois)ab	31,1 vs. 10,3 HR 0,46; p = 0,0001	7,7 vs. 1,7 HR 0,53 ; p< 0,0001	6,9 vs. 3,4 HR 0,70 ; p = 0,0220

^a Valeurs présentées pour GIOTRIF vs. la chimiothérapie, valeur de p basée sur une régression logistique

^b Valeur de p pour le temps jusqu'à détérioration basée sur un test du log-rank stratifié

 

LUX-Lung2

LUX-Lung 2 est une étude de phase II, mono bras, menée chez 129 patients naïfs de TKI anti EGFR atteints d'un adénocarcinome bronchique de stade IIIB ou IV avec mutation de l'EGFR. Les patients ont été inclus en première ligne (N = 61) ou en deuxième ligne (N = 68) (c'est-à-dire après échec d'une chimiothérapie antérieure). Chez les 61 patients traités en première ligne, le taux de réponse objective confirmé était de 65,6 % et le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate : DCR) était de 86,9 % sur la base de la revue indépendante. La PFS médiane était de 12,0 mois sur la base de la revue indépendante. De la même manière, l'efficacité a été élevée dans le groupe des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie (N = 68 ; ORR de 57,4 % ; PFS médiane de 8 mois sur la base de la revue indépendante). L'OS médiane actualisée en première et deuxième ligne était respectivement de 31,7 mois et 23,6 mois.

GIOTRIF chez les patients atteints de CBNPC de type épidermoïde.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de GIOTRIF en traitement de deuxième ligne chez des patients atteints de CBNPC de type épidermoïde de stade avancé ont été étudiées dans l'essai LUX-Lung 8, un essai international, randomisé, en ouvert, de phase III. Les patients qui avaient reçu au moins quatre cycles de traitement à base de platine en première ligne de traitement ont été ensuite randomisés selon un rapport 1/1 pour recevoir quotidiennement GIOTRIF 40 mg ou erlotinib 150 mg jusqu'à progression de la maladie. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'origine ethnique (Asiatiques de l'Est vs non-Asiatiques de l'Est). Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (PFS) ; la survie globale (OS) était le principal critère d'évaluation secondaire. Les autres critères d'évaluation secondaires étaient les suivants : ORR, taux de contrôle de la maladie, modification de taille tumorale et qualité de vie (HRQOL).

La majorité des 795 patients randomisés était des hommes (84 %), blancs (73 %), fumeurs actuels ou anciens fumeurs (95 %) ayant un indice de performance ECOG initial de 1 (67 %) et de 0 (33 %). GIOTRIF administré en traitement de deuxième ligne a significativement amélioré la PFS et l'OS des patients atteints de CBNPC de type épidermoïde par rapport à erlotinib. Les résultats d'efficacité au moment de l'analyse principale de l'OS incluant tous les patients randomisés sont résumés dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Résultats de l'efficacité de GIOTRIF comparé à erlotinib dans l'essai LUX-Lung 8, basés sur l'analyse principale de l'OS incluant tous les patients randomisés.

	GIOTRIF (N = 398)	Erlotinib (N = 397)	Hasard Ratio Odds ratio (IC à 95 %)	p2
Survie sans progression (PFS) Mois (médiane)	2,63	1,94	HR 0,81 (0,69 à 0,96)	0,0103
Survie globale (OS) Mois (médiane)	7,92	6,77	HR 0,81 (0,69 à 0,95)	0,0077
En vie à 12 mois En vie à 18 mois	36,4 % 22,0 %	28,2 % 14,4 %
Taux de réponse objective (RC + RP)1	5,5 %	2,8 %	OR 2,06 (0,98 à 4,32)	0,0551
Médiane de durée de réponse Mois (médiane)	7,29	3,71

¹ RC = réponse complète ; RP = réponse partielle

² valeur de p pour la PFS/OS basée sur le test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponses objectives et le taux de contrôle de la maladie basés sur la régression

Le hasard ratio de la survie globale chez les patients âgés de moins de 65 ans était de 0,68 (IC à 95 % : 0,55 à 0,85) et, chez les patients âgés de 65 ans et plus, il était de 0,95 (IC à 95 % : 0,76 à 1,19).

Le bénéfice en terme de PFS s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie et d'un délai dans la détérioration de l'état des patients (voir Tableau 9).

Tableau 9 : Évolution des symptômes pour GIOTRIF comparé à l'erlotinib dans l'essai LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

	Toux	Dyspnée	Douleur
% de patients améliorésa c	43 % vs. 35 % ; p = 0,0294	51% vs. 44%; p = 0,0605	40% vs. 39%; p = 0,7752
Délai écoulé jusqu'à la détérioration (mois)b c	4,5 vs. 3,7 HR 0,89 ; p = 0.2562	2,6 vs. 1,9 HR 0,79 ; p = 0,0078	2,5 vs. 2,4 HR 0,99 ; p = 0,8690

^a valeurs présentées pour GIOTRIF versus erlotinib, la valeur de p est basée sur une régression logistique.

^b valeur de p pour le délai jusqu'à détérioration de l'état du patient basé sur un test du log-rank stratifié.

^c Les valeurs de p n'ont pas été ajustées pour la multiplicité.

L'efficacité sur les tumeurs non-mutées EGFR n'a pas été établie.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l'indication du CBNPC (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administration orale de GIOTRIF, les C_max d'afatinib ont été observées après environ 2 à 5 heures. Les valeurs de la C_max et de l'ASC_0-∞ ont augmenté légèrement plus que la proportionnelle dans l'intervalle de doses allant de 20 mg à 50 mg de GIOTRIF. L'exposition systémique à l'afatinib a diminué de 50 % (C_max) et 39 % (ASC_0-∞) en cas d'administration avec un repas riche en graisse par rapport à l'administration à jeun. Sur la base des données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux, une diminution moyenne de 26 % de l'ASC_Ƭ,ss a été observée lorsque des aliments ont été consommés au cours des 3 heures précédant la prise de GIOTRIF ou 1 heure après la prise. Les aliments ne doivent donc pas être consommés au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de GIOTRIF (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Distribution

In vitro, la fixation de l'afatinib aux protéines plasmatiques humaines est de l'ordre de 95 %. L'afatinib se lie aux protéines à la fois de manière non covalente (fixation habituelle aux protéines) et covalente.

Biotransformation

Les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib in vivo. Les principaux métabolites circulants de l'afatinib ont été des adduits covalents formés avec les protéines.

Élimination

Dans l'espèce humaine, l'afatinib est principalement excrété dans les fèces. Après l'administration d'une solution buvable de 15 mg d'afatinib, 85,4 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 4,3 % dans les urines. La molécule mère afatinib a représenté 88 % de la dose retrouvée. L'afatinib est éliminé avec une demi-vie effective d'environ 37 heures. Par conséquent, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques d'afatinib a été atteint dans les 8 jours avec des administrations répétées d'afatinib, se traduisant par une accumulation d'un facteur de 2,77 (ASC_0-∞) et 2,11 (C_max). La demi-vie terminale a été estimée à 344 h chez les patients traités pendant plus de 6 mois par l'afatinib.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Moins de 5 % d'une dose unique d'afatinib sont excrétés par voie rénale. La sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité de GIOTRIF n'ont pas été étudiées spécifiquement chez les patients insuffisants rénaux. Sur la base de données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux, aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir “Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières” ci-dessous et rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

L'afatinib est essentiellement éliminé par excrétion biliaire/fécale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), l'exposition a été similaire à celle observée chez les volontaires sains après l'administration d'une dose unique de 50 mg de GIOTRIF. Cela est cohérent avec les données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux (voir “Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières ” ci-dessous). Aucune adaptation de la posologie initiale n'apparait nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La pharmacocinétique de l'afatinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 927 patients atteints d'un cancer (764 avec un CBNPC) traités par GIOTRIF en monothérapie. Aucune adaptation de la posologie initiale n'a été considérée comme nécessaire pour chacune des covariables suivantes étudiées.

Age

Aucun impact significatif de l'âge (intervalle : 28 ans-87 ans) sur la pharmacocinétique de l'afatinib n'a été observé.

Poids corporel

L'exposition plasmatique (ASC_Ƭ,ss) a augmenté de 26 % pour un patient de 42 kg (2,5^ème percentile) et elle a diminué de 22 % pour un patient de 95 kg (97,5^ème percentile) par rapport à un patient pesant 62 kg (poids corporel médian des patients de la population générale de patients).

Sexe

L'exposition plasmatique a été plus élevée de 15 % chez les femmes (ASC_Ƭ,ss, corrigée pour le poids corporel) que chez les hommes.

Ethnie

L'ethnie n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'afatinib sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population portant sur les groupes ethniques Asiatiques, Blancs et Noirs. Les données issues de groupes éthniques Noirs étaient limitées.

Insuffisance rénale

L'exposition à l'afatinib a augmenté de façon modérée avec la diminution de la clairance de la créatinine (ClCr, calculée selon la formule de Cockcroft Gault), c'est-à-dire que pour un patient avec une ClCr de 60 mL/min ou 30 mL/min, l'exposition (ASC_Ƭ,ss) à l'afatinib a augmenté de respectivement 13 % et 42 % et, pour un patient avec une ClCr de 90 mL/min ou 120 mL/min, elle a diminué de respectivement 6 % et 20 % comparativement à un patient avec une ClCr de 79 mL/min (ClCr médiane des patients de la population générale de patients analysée).

Insuffisance hépatique

Aucune modification significative de l'exposition à l'afatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, identifiée sur la base d'anomalies des tests de la fonction hépatique. Les données disponibles pour l'insuffisance hépatique modérée et sévère sont limitées.

Autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients

Les autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients ayant eu un impact significatif sur l'exposition à l'afatinib ont été les suivants : indice de performance ECOG, taux de lactate déshydrogénase, taux de phosphatases alcalines et de protéines totales. L'amplitude de l'effet de ces covariables à l'échelle individuelle a été considérée comme non cliniquement pertinente.

Les antécédents tabagiques, la consommation d'alcool (données limitées) ou la présence de métastases hépatiques n'ont pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique de l'afatinib.

Autres informations sur les interactions médicamenteuses

Interactions avec les systèmes de transport des médicaments

Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l'afatinib dues à l'inhibition des transporteurs OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et OCT3 sont considérées comme peu probables.

Interactions avec les enzymes du Cytochrome P450 (CYP)

Dans l'espèce humaine, il a été montré que les réactions métaboliques catalysées par les enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib. Environ 2 % de la dose d'afatinib ont été métabolisés par le FMO3 et la N-déméthylation dépendant du CYP3A4 était trop faible pour être quantitativement détectée. L'afatinib n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du CYP. Par conséquent, il est peu probable que ce médicament interagisse avec d'autres médicaments qui modulent ou sont métabolisés par les enzymes du CYP.

Effet de l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) sur l'afatinib

Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l'afatinib dues à l'inhibition de l'UGT1A1 sont considérées comme peu probables.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquettes thermoformées PVC/PVDC prédécoupées en doses unitaires. Chaque plaquette thermoformée est emballée avec un sachet dessicant dans un suremballage en aluminium laminé et contient 7 x 1 comprimé pelliculé. Boîte de 28 x 1 comprimé pelliculé.