Tecfidera 240 mg, gélule gastro-résistante, boîte de 56

Tecfidera est un médicament sous forme de gélule gastrorésistante (56) à base de Diméthylfumarate (240 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 30/01/2014 par BIOGEN FRANCE au prix de 948,75€.

 

À propos

Principes actifs

• Diméthylfumarate

Excipients

• Micro-comprimés à délitage entérique :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Talc (E553b)
• Silice colloïdale
• Magnésium stéarate (E572)
• Triéthylique citrate
• Méthacrylique acide
• Méthacrylique acide
• Siméticone
• Sodium laurylsulfate (E487)
• Polysorbate 80 (E433)
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Titane dioxyde (E171)
• Bleu brillant FCF (E133)
• Fer oxyde (E172)
• Encre noire de l'impression :
• Shellac (E904)
• Potassium hydroxyde (E525)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• système nerveux

  • autres médicaments du système nerveux

    • autres médicaments du système nerveux

      • autres médicaments du système nerveux

        • diméthylfumarate

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 30/01/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Sclérose en plaques rémittente-récurrente

Indications thérapeutiques

Tecfidera est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques les informations importantes concernant la population dans laquelle l'efficacité a été établie).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques.

Posologie

La dose initiale est de 120 mg deux fois par jour. Après 7 jours de traitement , la dose sera augmentée pour atteindre la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour.

Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut permettre de réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux. Il convient de revenir à la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour au cours du mois suivant..

Tecfidera doit être pris au moment des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients présentant des réactions secondaires gastro-intestinales ou des bouffées congestives, la prise de Tecfidera au moment des repas peut améliorer la tolérance (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions, et Effets indésirables).

Sujets âgés

Les études cliniques réalisées avec Tecfidera ont concerné un nombre limité de patients âgés de 55 ans et plus ainsi qu’un nombre insuffisant de patients âgés de 65 ans et plus ce qui n’a pas permis de déterminer si cette population de patients répondait différemment à ce médicament par comparaison à des patients plus jeunes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Compte tenu du mode d'action de ce principe actif, il n'y a théoriquement aucune raison de modifier la posologie chez le sujet âgé.

Insuffisants rénaux et hépatiques

Tecfidera n’a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Selon,les études de pharmacologie clinique, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère ou hépatique sévère doit être instauré avec prudence. (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Tecfidera chez les enfants et les adolescents de 10 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n 'est disponible. L’utilisation de Tecfidera n’est pas justifiée chez les enfants âgés de moins de 10 ans dans l'indication de la sclérose en plaques de forme rémittente récurrente.

Mode d’administration

Voie orale.

Ne pas écraser, ouvrir, dissoudre, sucer ou mâcher la gélule ou son contenu car le pelliculage gastrorésistant des micro-comprimés évite les effets irritants intestinaux.

Gélule gastro-résistante verte portant l’inscription « BG-12 240 mg ».

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Analyses de sang/biologiques

 

Des modifications des résultats des analyses biologiques rénales et hépatiques ont été observées chez des patients ayant été traités par Tecfidera dans les essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Les conséquences cliniques de ces modifications ne sont pas connues. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale (par exemple créatinine, urée et analyse d'urines) ainsi que la fonction hépatique (par exemple ALAT et ASAT) avant d'instaurer le traitement puis à 3 mois, 6 mois de traitement, ensuite tous les 6 à 12 mois et également en présence de signes cliniques.

 

Les patients traités par Tecfidera peuvent développer une lymphonénie sévère et prolongée (voir rubrique Effets indésirables). Tecfidera n'a pas été étudié chez des patients présentant un faible taux de lymphocytes pré-existant ; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients. Avant d'instaurer un traitement par Tecfidera, une numération formule sanguine (NFS) complète incluant une numération des lymphocytes, doit être effectuée. Si le taux des lymphocytes est inférieur à la limite de la normale, il est nécessaire de rechercher de façon approfondie les causes possibles avant l'instauration du traitement par Tecfidera.

 

Après le début du traitement, une NFS complète incluant une numération des lymphocytes doit être effectué tous les 3 mois. Il convient d'envisager l'interruption du traitement par Tecfidera chez les patients ayant un nombre de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/L persistant pendant plus de 6 mois. Le rapport bénéfice/risque du traitement devra être reconsidéré après discussion avec le patient en tenant compte des autres options thérapeutiques disponibles. D'autres critères peuvent être pris en compte tels que des critères cliniques, biologiques et d'imagerie. Si le traitement est poursuivi malgré un nombre de lymphocytes persistant < 0,5 x 10⁹/L, il est recommendé de renforcer la vigilance par rapport au risque de LEMP notamment (voir également la sous-rubrique portant sur la LEMP).

 

Si le traitement est arrêté, le nombre de lymphocytes doit être surveillé jusqu'à normalisation. Lors du retour à la normale et en l'absence d'alternatives thérapeutiques, la décision concernant la reprise ou non du traitement par Tecfidera après l'arrêt devra alors reposer sur le jugement clinique.

 

Imagerie par IRM (imagerie par résonance magnétique)

 

Avant l'instauration d'un traitement par Tecfidera, une IRM initiale de référence doit être disponible (datant de moins de 3 mois). La surveillance par des examens d'IRM supplémentaires doit être conforme aux recommandations nationales et locales. Envisager la réalisation d'une IRM dans le contexte d'un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques.

 

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

 

Des cas de LEMP sont survenus avec Tecfidera et d'autres produits contenant des fumarates dans le cadre de lymphopénie sévère et prolongée. La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John Cunningham (JCV) qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère. La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection causée par le virus JC. Si une sérologie JCV est réalisée, il faut considérer que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par Tecfidera. Il faut également noter qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif (en présence de taux normaux de lymphocytes) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.

 

Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

 

Il n'y a pas d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de Tecfidera en relais à d'autres traitements de fond de la maladie. La contribution d'un traitement immunosuppresseur antérieur sur le développement de la LEMP chez les patients traités par Tecfidera n'est pas connue. En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par Tecfidera, la demi-vie et le mode d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie.

 

Une NFS complète est recommandée avant d'instaurer Tecfidera et régulièrement durant le traitement (voir Analyses de sang/biologiques ci-dessus).

 

Tecfidera peut généralement être instauré immédiatement après l'arrêt d'un interféron ou de l'acétate de glatiramère.

 

Insuffisance rénale et hépatique sévères

 

Tecfidera n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère; le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Pathologie gastro-intestinale active sévère

 

Tecfidera n'a pas été étudié chez les patients présentant une pathologie gastro-intestinale active sévère; par conséquent, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients.

 

Bouffées congestives

 

Lors des essais cliniques, 34 % des patients sous Tecfidera ont présenté des bouffées congestives. Pour la majorité des patients présentant des bouffées congestives, ces dernières étaient de sévérité moyenne ou modérée.

 

Lors des essais cliniques, 3 patients sur un total de 2560 patients sous Tecfidera ont présenté des symptômes de bouffées congestives graves probablement dues à une hypersensibilité ou à des réactions anaphylactoïdes. Sans engager le pronostic vital, ces effets ont nécessité une hospitalisation. Les prescripteurs et les patients devront être alertés de cette éventualité en cas de réactions graves avec bouffées congestives (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

 

Infections

 

Lors des essais de phase III contrôlés versus placebo, l'incidence des infections (60 % vs 58 %) et des infections graves (2 % vs 2 %) était similaire chez les patients sous Tecfidera ou sous placebo, respectivement. Il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des infections graves chez les patients présentant un nombre de lymphocytes < 0,8 x 10⁹/L ou < 0,5 x 10⁹/L. Au cours du traitement par Tecfidera lors des essais contrôlés versus placebo dans la SEP, le nombre moyen de lymphocytes a diminué d'environ 30 % à un an par rapport au nombre initial, puis est resté stable (voir rubrique Effets indésirables). Les taux moyens de lymphocytes sont restés dans les limites normales. Des taux de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/L ont été observés chez < 1 % des patients sous placebo et chez 6 % des patients traités par Tecfidera. Dans les essais cliniques (à la fois contrôlés et non contrôlés), 2 % des patients ont présenté des taux de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/L pendant au moins 6 mois. Chez la majorité des patients les taux de lymphocytes sont restés < 0,5 x 10⁹/L sous traitement.

 

Si le traitement est poursuivi en présence d'une lymphopénie sévère et prolongée, le risque d'une infection opportuniste, y compris d'une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ne peut pas être exclu (voir la sous-rubrique LEMP ci-dessus pour plus de détails).

 

En cas d'infection grave, l'arrêt du traitement par Tecfidera devra être considéré puis les bénéfices et les risques devront être réévalués avant la reprise du traitement. Les patients sous Tecfidera seront avertis de la nécessité de signaler les symptômes d'infection à leur médecin. Les patients présentant une infection grave ne devront commencer le traitement par Tecfidera qu'après guérison de l'infection (ou des infections).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du dimethyl fumarate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Tecfidera n’est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode appropriée de contraception (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction). Tecfidera ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le dimethyl fumarate et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il convient soit d’arrêter l’allaitement, soit de suspendre le traitement par Tecfidera, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et celui du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n’existe pas de données relatives aux effets de Tecfidera sur la fertilité humaine. Les données issues des études précliniques ne suggèrent pas que le dimethyl fumarate soit associé à un risque accru de diminution de la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Tecfidera n'a pas été étudié en association avec des traitements anticancéreux ou immunosuppresseurs. Par conséquent, la prudence s'impose lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante. Dans les études cliniques dans la sclérose en plaques, un traitement concomitant des poussées par des corticostéroïdes intraveineux en cure de courte durée n'a pas été associé à une augmentation du nombre d'infections.

 

La vaccination au cours du traitement par Tecfidera n'a pas été étudiée. On ne sait pas si le traitement par Tecfidera réduit ou non l'efficacité de certains vaccins. Il est possible que les vaccins vivants comportent un plus grand risque infectieux et ils ne doivent pas être administrés aux patients sous Tecfidera sauf, dans des cas exceptionnels, par exemple si l'on considère que ce risque potentiel est inférieur au risque lié à l'absence de vaccination.

 

Au cours du traitement par Tecfidera, il convient d'éviter d'utiliser simultanément d'autres dérivés de l'acide fumarique (topiques ou systémiques).

 

Chez l'homme, le diméthyl fumarate est essentiellement métabolisé par les estérases avant d'atteindre la circulation systémique, puis son métabolisme fait intervenir le cycle de l'acide tricarboxylique, sans aucune intervention du cytochrome P450 (CYP). Aucun risque d'éventuelles interactions médicamenteuses n'a été identifié au cours des études suivantes : études in vitro d'inhibition et d'induction du CYP, étude sur la glycoprotéine-p, ou études sur la liaison aux protéines du diméthyl fumarate et du fumarate de monométhyle (un métabolite primaire du diméthyl fumarate).

 

Des médicaments fréquemment utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, comme l'interféron bêta 1a en intramusculaire et l'acétate de glatiramère, ont été évalués cliniquement afin de détecter une interaction éventuelle avec le diméthyl fumarate. Le profil pharmacocinétique du diméthyl fumarate n'a pas été modifié par ces médicaments.

 

L'administration au cours d'une étude chez le volontaire sain de 325 mg (ou équivalent) d'acide acétylsalicylique non gastro-résistant 30 minutes avant Tecfidera, pendant 4 jours, n'a pas modifié le profil pharmacocinétique de Tecfidera. En revanche, cette administration a réduit la fréquence et la sévérité des bouffées congestives. Cependant, l'utilisation à long terme de l'acide acétylsalicylique n'est pas recommandée pour le traitement des bouffées congestives. Les risques potentiels associés à l'acide acétylsalicylique seront considérés avant d'initier la co-administration avec Tecfidera. (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

 

Un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques (tels que les aminoglycosides, les diurétiques, les AINS ou le lithium) peut augmenter le risque de survenue d'effets indésirables rénaux (protéinurie, par exemple) chez les patients traités par Tecfidera (voir rubrique Effets indésirables).

 

La consommation modérée d'alcool n'a pas modifié l'exposition à Tecfidera et n'a pas été associée à un nombre plus élevé de réactions indésirables. La consommation d'une grande quantité de boissons fortement alcoolisées (taux d'alcool supérieur à 30 %) risque d'entraîner une augmentation des taux de dissolution de Tecfidera et donc d'augmenter la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux.

 

Les essais in vitro d'induction du CYP n'ont pas révélé d'interaction entre Tecfidera et les contraceptifs oraux. Il n'y a pas eu d'essais d'interactions in vivo réalisés avec les contraceptifs oraux. Bien qu'aucune interaction ne soit attendue, des mesures contraceptives non hormonales devront être considérées avec Tecfidera (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Population pédiatrique

 

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

 

Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10 %) rapportés chez les patients traités par Tecfidera sont les bouffées congestives et les effets gastro-intestinaux (c’est-à-dire, diarrhées, nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes). Les bouffées congestives et les effets gastrointestinaux ont tendance à survenir en début de traitement (principalement au cours du premier mois) et chez les patients présentant des bouffées congestives et troubles gastrointestinaux, ces troubles peuvent éventuellement continuer de manière intermittente pendant le traitement par Tecfidera. Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment et ayant entraîné l’arrêt du traitement (incidence >1 %) chez les patients traités par Tecfidera sont les bouffées congestives (3 %) et les effets gastro-intestinaux (4 %).

Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2468 patients au total ont reçu Tecfidera et ont été suivis pendant une période maximale de 4 ans, avec une exposition globale au produit équivalente à 3588 patient-années. Environ 1056 patients ont été traités par Tecfidera pendant plus de 2 ans. L’expérience au cours des essais cliniques non contrôlés est comparable à celle des essais cliniques contrôlés contre placebo.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables, qui ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Tecfidera par rapport au placebo, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Ces données sont issues des 2 principaux essais cliniques de Phase 3 en double insu contrôlés contre placebo, auxquels a participé un total de 1529 patients traités par Tecfidera pendant un maximum de 24 mois, l’exposition globale équivalant à 2371 patient-années (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les fréquences rapportées ci-dessous concernent 769 patients ayant reçu 240 mg de Tecfidera deux fois par jour et 771 patients sous placebo.

Les effets indésirables sont présentés selon les termes préférentiels de la base de données MedDRA et les classes de systèmes d'organes. L'incidence des effets indésirables ci-dessous est exprimée en fonction des catégories suivantes :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100)

Rare (≥1/10 000 à < 1/1000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Base de données MedDRA des classes de systèmes d’organes	Réaction indésirable	Catégorie de fréquence
Infections et infestations	Gastro-entérite	Fréquent
	Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)	Inconnue
Affections hématologiques et du système lymphatique	Lymphopénie	Fréquent
	Leucopénie	Fréquent
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité	Peu fréquent
Affections du système nerveux	Sensation de brûlures	Fréquent
Affections vasculaires	Bouffées congestives	Très fréquent
	Bouffées de chaleur	Fréquent
Affections gastro-intestinales	Diarrhées	Très fréquent
	Nausées	Très fréquent
	Douleurs abdominales hautes	Très fréquent
	Douleurs abdominales	Très fréquent
	Vomissements	Fréquent
	Dyspepsie	Fréquent
	Gastrite	Fréquent
	Troubles gastro-intestinaux	Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Prurit	Fréquent
	Rash	Fréquent
	Érythème	Fréquent
Affections du rein et des voies urinaires	Protéinurie	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Sensation de chaleur	Fréquent
Investigations	Présence de cétones dans les urines	Très fréquent
	Présence d’albumine dans les urines	Fréquent
	Augmentation du taux d’aspartate aminotransférase	Fréquent
	Augmentation du taux d’alanine aminotransférase	Fréquent
	Diminution du nombre de globules blancs	Fréquent

 

Description de certaines réactions indésirables

Bouffées congestives

Dans les études contre placebo, l’incidence des bouffées congestives (34 % versus 4 %) et des bouffées de chaleur (7 % versus 2 %) était respectivement plus élevée chez les patients traités par Tecfidera que chez ceux recevant le placebo. Les bouffées congestives étaient habituellement décrites comme des bouffées congestives ou de chaleur, mais elles pouvaient également comprendre d’autres effets (chaleur, rougeur, démangeaisons ou sensation de brûlure, par exemple). Les bouffées congestives tendaient à survenir en début de traitement (principalement pendant le premier mois) et chez les patients qui les présentaient, ces effets pouvaient se manifester de manière intermittente pendant tout le traitement par Tecfidera. Dans la majorité des cas, ces bouffées congestives étaient d'une sévérité légère à modérée. Au total, 3 % des patients traités par Tecfidera ont arrêté le traitement en raison de bouffées congestives. L'incidence des bouffées congestives graves pouvant se caractériser par un érythème généralisé, un rash et/ou un prurit, a été observée chez moins de 1 % des patients traités par Tecfidera (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction).

Effets gastro-intestinaux

L’incidence des effets gastro-intestinaux (tels que diarrhées [14 % versus 10 %], nausées [12 % versus 9 %], douleurs abdominales hautes [10 % versus 6 %], douleurs abdominales [9 % versus 4 %], vomissements [8 % versus 5 %] et dyspepsie [5 % versus 3 %]) était respectivement plus élevée chez les patients traités par Tecfidera que chez les patients sous placebo. L’incidence des effets gastro-intestinaux était plus élevée en début de traitement (principalement durant le premier mois) et chez les patients présentant des troubles gastrointestinaux, ces troubles peuvent éventuellement continuer de manière intermittente pendant le traitement par Tecfidera. Pour la majorité des patients présentant des troubles gastro-intestinaux, ces derniers étaient moyens ou modérés. Quatre pour cent (4 %) des patients traités par Tecfidera ont dû arrêter leur traitement à cause d’effets gastro-intestinaux. L’incidence des effets gastro-intestinaux graves, notamment des gastro-entérites et des gastrites, a été observée chez moins de 1 % des patients traités par Tecfidera (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Transaminases hépatiques

Durant les études contrôlées contre placebo, on a observé des augmentations du taux de transaminases hépatiques. Chez la majorité des patients, ces augmentations étaient < 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’incidence accrue d’une augmentation du taux des transaminases hépatiques chez les patients traités par Tecfidera, en comparaison au placebo, était principalement observée durant les 6premiers mois de traitement. Une augmentation du taux d'alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase ≥ 3 fois <?xml:namespace prefix = "st1" />la LSN a été observée respectivement chez 5 % et 2 % des patients sous placebo et chez 6 % et 2 % des patients traités par Tecfidera. Il n’y a pas eu d’augmentation du taux de transaminases ≥ 3 fois la LSN associée à une augmentation du taux de bilirubine totale > 2 fois la LSN. Les arrêts de traitement dus à un taux élevé de transaminases hépatiques ont été < 1 % et comparables chez les patients traités par Tecfidera et chez ceux sous placebo.

Effets indésirables rénaux

Durant les études contrôlées contre placebo, l’incidence des protéinuries était plus élevée chez les patients traités par Tecfidera (9 %) que chez ceux sous placebo (7 %). L’incidence globale des effets indésirables rénaux et urinaires était similaire chez les patients traités par Tecfidera et chez ceux sous placebo. Il n’a pas été rapporté d’insuffisance rénale grave. En ce qui concerne les analyses d’urine, le pourcentage de patients ayant présenté une protéinurie de 1+ ou plus était comparable chez ceux traités par Tecfidera (43 %) et chez ceux sous placebo (40 %). En général, les valeurs biologiques de la protéinurie ne progressaient pas. On a observé que le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) augmentait chez les patients traités par Tecfidera, notamment chez ceux qui avaient déjà eu 2 épisodes consécutifs de protéinurie (≥ 1+), par rapport aux patients sous placebo.

Effets indésirables hématologiques

Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (> 98 %) présentait avant l’instauration du traitement des taux normaux de lymphocytes. Après le traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d’environ 30 % par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/l a été observé chez < 1 % des patients sous placebo et chez 6 % de ceux traités par Tecfidera. Un nombre de lymphocytes < 0,2 x 10⁹/l a été observé chez 1 patient traité par Tecfidera contre aucun patient sous placebo. L’incidence des infections (58 % versus 60 %) et des infections graves (2 % versus 2 %) était similaire chez les patients sous placebo et chez ceux sous Tecfidera. L’incidence des infections et des infections graves n’était pas accrue chez les patients dont le nombre de lymphocytes était < 0,8 x 10⁹/l ou 0,5 x 10⁹/l. Une LEMP est survenue dans le contexte d'une lymphopénie sévère et prolongée (voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Une augmentation transitoire du nombre moyen d’éosinophiles a été observée durant les 2 premiers mois de traitement.

Anomalies biologiques

Dans les études contrôlées contre placebo, le taux de cétones urinaires ( 1+ ou plus) était plus élevé chez les patients traités par Tecfidera (45 %) que chez ceux sous placebo (10 %), sans qu’aucune conséquence clinique négative n’ait été observée pendant les essais cliniques. Le taux de 1,25-dihydroxy-vitamine D a diminué chez les patients traités par Tecfidera, comparé à ceux sous placebo (diminution du pourcentage médian, par rapport au pourcentage initial, à 2 ans respectivement de 25 % versus 15 %), alors que le taux d’hormone parathyroïdienne (PTH) a augmenté chez les patients traités par Tecfidera, par rapport à ceux sous placebo (augmentation du pourcentage médian, par rapport au pourcentage initial, à 2 ans respectivement de 29 % versus 15 %,). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - Voir Annexe V

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

 

Propriétés pharmacologiques

Groupe pharmacothérapeutique : autres médicaments pour le système nerveux, code ATC : N07XX09.

Mécanisme d’action

Le mécanisme par lequel le dimethyl fumarate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients SEP n’est pas entièrement connu. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques au dimethyl fumarate semblent être principalement médiées par l’activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (erythroid-derived 2-like 2). Il a été montré chez des patients que le dimethyl fumarate augmente l’expression des gènes antioxydants NRF2-dépendants (par exemple NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1; [NQO1]).

Effets pharmacodynamiques

Effets sur le système immunitaire

Dans les études précliniques et cliniques, Tecfidera a démontré des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le dimethyl fumarate et le monométhyl fumarate, métabolite primaire du dimethyl fumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Durant les essais cliniques chez les patients psoriasiques, le dimethyl fumarate a affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (T_H1, T_H17), et a favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (T_H2). Le dimethyl fumarate a démontré une activité thérapeutique dans de multiples modèles de lésion inflammatoire et neuroinflammatoire. Dans les études de Phase 3, lors du traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d’environ 30 % par rapport au nombre initial au cours de la première année puis est resté stable.

Effets sur le système cardiovasculaire

Dans une étude du QTc, des doses uniques de 240 mg ou de 360 mg de Tecfidera n’ont eu aucun effet sur l’intervalle QTc, comparé au placebo.

Efficacité clinique et innocuité

Deux études randomisées, en double insu contrôlées versus placebo sur 2 ans chez des patients ayant une sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) (Étude 1 (DEFINE), 1234 patients et Étude 2 (CONFIRM), 1417 patients) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a été inclus dans ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la tolérance ont été démontrées chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée au cours de l'année précédant la randomisation, ou au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+) mise en évidence sur une IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines précédant <?xml:namespace prefix = "st1" />la randomisation. L’étude 2 comportait un comparateur de référence, l’acétate de glatiramère, avec évaluation en aveugle (c’est-à-dire que le médecin investigateur de l'étude évaluait en aveugle la réponse au traitement).

Dans l’Étude 1, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 39 ans ; durée de la maladie 7,0 ans ; score EDSS 2,0. Par ailleurs, 16 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 28 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 42 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 36 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 1,4).

Dans l'Étude 2, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 37 ans, durée de la maladie 6,0 ans, score EDSS 2,5. Par ailleurs, 17 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 32 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 30 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 45 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 2,4).

Comparativement au placebo, les groupes de patients traités par Tecfidera ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du pourcentage de patients ayant eu au moins une poussée à 2 ans (critère d’évaluation principal dans l’étude 1), et du taux annualisé de poussées à 2 ans (critère d’évaluation principal dans l’étude 2).

Le taux annualisé de poussées dans les groupes traités par l'acétate de glatiramère et le placebo, était respectivement de 0,286 contre 0,401 dans l’Étude 2, ce qui correspond à une réduction de 29 % (p = 0,013), pourcentage comparable aux données figurant dans le RCP de ce médicament.

	DEFINE		CONFIRM
	Placebo	Tecfidera 240 mg 2 fois/jour	Placebo	Tecfidera 240 mg 2 fois/par jour	Acétate de glatiramère
Critères d’évaluation cliniquea
Nombre de patients	408	410	363	359	350
Taux annualisé de poussées	0,364	0,172***	0,401	0,224***	0,286*
Rapport des taux de    poussées    (IC à 95 %)		0,47 (0,37 ; 0,61)		0,56 (0,42 ; 0,74)	0,71 (0,55 ; 0,93)
Pourcentage de patients ayant présenté au moins une poussée	0,461	0,270***	0,410	0,291**	0,321**
Rapport de risques    (IC à 95 %)		0,51 (0,40 ; 0,66)		0,66 (0,51 ; 0,86)	0,71 (0,55 ; 0,92)
Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 12 semaines	0,271	0,164**	0,169	0,128#	0,156#
Rapport de risques    (IC à 95 %)		0,62 (0,44 ; 0,87)		0,79 (0,52 ; 1,19)	0,93 (0,63 ; 1,37)
Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 24 semaines	0,169	0,128#	0,125	0,078#	0,108#
Rapport de risques    (IC à 95 %)		0,77 (0,52 ; 1,14)		0,62 (0,37 ; 1,03)	0,87 (0,55 ; 1,38)
Critères d’évaluation IRMb
Nombre de patients	165	152	144	147	161
Nombre de nouvelles lésions T2  ou de lésions élargies en T2 sur 2 ans ; moyenne (médiane)	16,5 (7,0)	3,2 (1,0)***	19,9 (11,0)	5,7 (2,0)***	9,6 (3,0)***
Rapport du nombre    moyen de lésions    (IC à 95 %)		0,15 (0,10 ; 0,23)		0,29 (0,21 ; 0,41)	0,46 (0,33 ; 0,63)
Nombre de lésions rehaussées par le Gd à 2 ans ; moyenne (médiane)	1,8 (0)	0,1 (0)***	2,0 (0,0)	0,5 (0,0)***	0,7 (0,0)**
Odds ratio    (IC à 95 %)		0,10 (0,05 ; 0,22)		0,26 (0,15 ; 0,46)	0,39 (0,24 ; 0,65)
Nombre de nouvelles lésions T1 hypo-intenses sur 2 ans ; moyenne (médiane)	5,7 (2,0)	2,0 (1,0)***	8,1 (4,0)	3,8 (1,0)***	4,5 (2,0)**
Rapport du nombre    moyen de lésions    (IC à 95 %)		0,28 (0,20 ; 0,39)		0,43 (0,30 ; 0,61)	0,59 (0,42 ; 0,82)

^a Toutes les analyses des critères d’évaluation cliniques étaient en intention de traiter. ^bL’analyse IRM

a été réalisée sur une cohorte IRM.

*Valeur p < 0,05; **Valeur p < 0,01 ; ***Valeur p < 0,0001 ; # non statistiquement significatif

Efficacité chez les patients présentant une maladie très active :

Un effet thérapeutique similaire sur les poussées a été observé dans un sous-groupe de patients présentant une maladie très active alors que l'effet sur la progression du handicap à 3 mois n'a pas été clairement établi. Dans ces études, la définition d’une maladie très active était la suivante :

-           Patients ayant présenté au moins 2 poussées en un an et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium sur l'IRM cérébrale (n=42 dans DEFINE; n=51 dans CONFIRM) ou ;

-           Patients n'ayant pas répondu à un traitement médicamenteux complet et bien conduit par interféron bêta (d’une durée d’au moins un an), ayant présenté au moins 1 poussée durant l'année précédente sous ce traitement, et au moins 9 lésions T2-hyper intenses sur l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par Gd, ou des patients dont le taux de poussées n’a pas changé ou a augmenté pendant l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures (n=177 dans l’étude DEFINE; n=141 dans l’étude CONFIRM).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Tecfidera dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la sclérose en plaques (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique).

Après administration orale, Tecfidera (dimethyl fumarate) subit une hydrolyse pré-systémique rapide par les estérases et est transformé en monométhyle fumarate, métabolite primaire également actif. Le dimethyl fumarate n’est pas quantifiable dans le plasma après administration orale de Tecfidera. Par conséquent, toutes les analyses pharmacocinétiques relatives au dimethyl fumarate ont été réalisées sur la base des concentrations plasmatiques de monométhylfumarate. Les données pharmacocinétiques ont été obtenues chez des patients ayant une sclérose en plaques et chez des volontaires sains.

Absorption

Le T_max du monométhylfumarate est de 2 à 2,5 heures. Les gélules gastro-résistantes de Tecfidera contiennent des micro-comprimés, protégés par un pelliculage entérique ; l’absorption ne débute donc que lorsque les gélules ont quitté l’estomac (généralement en moins d’1 heure). Après administration de 240 mg deux fois par jour au moment des repas, la concentration maximale médiane (C_max) atteint 1,72 mg/L et l’exposition globale (aire sous la courbe ou ASC) est de 8,02 h.mg/L chez les patients ayant une sclérose en plaques. Dans l’ensemble, <?xml:namespace prefix = st1 />la C_max et l’ASC augmentent approximativement de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses étudiées (120 mg à 360 mg). Chez des patients atteints de SEP, deux doses de 240 mg ont été administrées 3 fois par jour à 4 heures d'intervalle.. Une accumulation minimale de l’exposition a été observée conduisant à une augmentation de la C_max médiane de 12 %, par comparaison à une administration 2 fois par jour (1,72 mg/L après administration 2 fois par jour, et 1,93 mg/L après administration 3 fois par jour), sans modification de la tolérance.

La prise d’aliment ne modifie pas de manière cliniquement significative l’exposition au dimethyl fumarate. Cependant, Tecfidera doit être pris au moment des repas pour une meilleure tolérance et pour diminuer les effets indésirables à type de bouffées congestives ou d’effets gastro-intestinaux (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

Le volume apparent de distribution après administration orale de 240 mg de Tecfidera varie de 60 à 90 litres. La liaison aux protéines plasmatiques humaines varie, en général, de 27 % à 40 %.

Biotransformation

Chez l’homme, le dimethyl fumarate est essentiellement métabolisé, moins de 0,1 % de la dose étant excrétée sous forme de dimethyl fumarate inchangé dans les urines. Il est tout d’abord métabolisé par les estérases, présentes dans le tube digestif, le sang et les tissus, avant d’atteindre la circulation systémique. Son métabolisme est ensuite effectué par la voie du cycle de l'acide tricarboxylique, sans participation du cytochrome P450 (CYP). Une étude à dose unique de 240 mg de dimethyl fumarate marquée au ¹⁴C a montré que le glucose est le métabolite prédominant dans le plasma humain. Parmi les autres métabolites présents dans la circulation se trouvaient l'acide fumarique, l'acide citrique et le monométhyl fumarate. L’acide fumarique est ensuite métabolisé par l’intermédiaire du cycle de l’acide tricarboxylique et éliminé principalement dans l’air expiré sous forme de CO_2.

Élimination

La libération de CO₂ est la principale voie d’élimination du dimethyl fumarate et permet d’éliminer 60 % de la dose. L’élimination par voie rénale et fécale sont secondaires, correspondant respectivement à 15,5 % et 0,9 % de la dose.

La demi-vie terminale du monométhyl fumarate est courte (approximativement 1 heure) et il n’est pas retrouvé dans la circulation après 24 heures chez la majorité des sujets. Il n’y a pas d’accumulation de dimethyl fumarate ou de monométhyl fumarate après administration de doses répétées à la posologie recommandée.

Linéarité

L’exposition au dimethyl fumarate augmente de façon quasi-proportionnelle à la dose après administrations répétées de doses multiples comprises entre 120 mg et 360 mg.

Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients

Selon les résultats de l’analyse de variance (ANCOVA), le poids corporel est la principale covariable de l’exposition (C_max et ASC) chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SP-RR), cependant il n’a pas d’influence sur la tolérance et l’efficacité évaluées dans le cadre des études cliniques.

Le sexe et l’âge n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du dimethyl fumarate. La pharmacocinétique chez les patients d’âge supérieur ou égal à 65 ans n’a pas encore été étudiée.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique chez les patients de moins de 18 ans n’a pas encore été étudiée.

Insuffisance rénale

Sachant que la voie rénale est une voie d’élimination secondaire du dimethyl fumarate (moins de 16 % de la dose administrée sont éliminés par cette voie), la pharmacocinétique n’a pas encore été évaluée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Compte tenu que le dimethyl fumarate et le monométhyl fumarate sont métabolisés par des estérases, sans implication du CYP450, la pharmacocinétique n’a pas encore été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :
2 ans

Précautions particulières de conservation :
À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.
Conserver les plaquettes thermoformées dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pas d’exigences particulières.

56 gélules sous plaquettes thermoformées en PVC/PE/PVDC-PVC/aluminium.