Erivedge 150 mg, gélule, boîte de 28

Erivedge est un médicament sous forme de gélule (28) à base de Vismodegib (150 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 12/07/2013 par ROCHE au prix de 4 360,91€.

 

À propos

Principes actifs

• Vismodegib

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Lactose
• Cellulose microcristalline (E460)
• Sodium laurylsulfate (E487)
• Povidone (E1201)
• Carboxyméthylamidon
• Talc (E553b)
• Magnésium stéarate (E572)
• Enveloppe de la gélule :
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)
• Titane dioxyde (E171)
• Gélatine
• Encre d'impression :
• Gomme laque (E904)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • autres antinéoplasiques

        • vismodégib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 12/07/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Carcinome basocellulaire métastatique
• Carcinome basocellulaire localement avancé

Indications thérapeutiques

Erivedge est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de:

• carcinome baso-cellulaire métastatique symptomatique

• carcinome baso-cellulaire localement avancé pour lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas appropriées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

• Femmes enceintes ou allaitant (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

• Femmes en âge de procréer qui ne respectent pas le Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

• Administration concomitante avec du millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

Erivedge doit être uniquement prescrit par ou sous le contrôle d'un médecin spécialiste expérimenté dans la gestion de l'indication autorisée.

Posologie

La dose recommandée est une gélule de 150 mg, une fois par jour.

Omission d'une dose

Si une dose est omise, les patients doivent être informés de ne pas prendre la dose oubliée, mais de reprendre le traitement à la prochaine dose planifiée.

Durée du traitement

Dans les essais cliniques, le traitement par Erivedge a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Des interruptions de traitement allant jusqu'à 4 semaines ont été autorisées en fonction de la tolérance individuelle.

Le bénéfice de la poursuite du traitement doit être évalué régulièrement, la durée optimale de traitement étant variable d'un patient à l'autre.

Populations particulières :

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Sur un total de 138 patients inclus dans 4 essais cliniques évaluant Erivedge dans le carcinome baso-cellulaire avancé, environ 40 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence globale relative à la sécurité et l'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique

La sécurité et l'efficacité de Erivedge n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune recommandation de posologie spécifique pour ces patients n'est disponible. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère doivent être surveillés attentivement pour les effets indésirables.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Erivedge chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Pour des raisons de sécurité (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques), Erivedge ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Mode d'administration

Erivedge s'administre par voie orale. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau, avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Elles ne doivent pas être ouvertes afin d'éviter l'exposition involontaire des patients et des professionnels de santé.

Le corps de la gélule rose opaque porte l'inscription «150 mg » et la coiffe de la gélule gris opaque porte l'inscription « VISMO » à l'encre noire.

La gélule est de taille « N°1 » (dimensions : 19,0 x 6,6 mm).

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Mort embryo-foetale ou anomalies congénitales sévères

Erivedge peut entraîner la mort embryo-foetale ou des anomalies congénitales sévères s'il est administré à une femme enceinte (voir rubrique Grossesse et allaitement). Il a été démontré que les inhibiteurs de la voie Hedgehog (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) tels que le vismodegib sont embryotoxiques et/ou tératogènes chez de nombreuses espèces animales et peuvent entraîner des malformations sévères, y compris des anomalies cranio-faciales, de la ligne médiane et des membres (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Erivedge ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Critères définissant une femme en âge de procréer

Une femme en âge de procréer est définie dans le Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge comme:

• Une femme sexuellement mature qui :

  • a eu des menstruations à n'importe quel moment durant les 12 derniers mois consécutifs,

  • n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou qui n'est pas atteinte d'insuffisance ovarienne précoce médicalement   confirmée,

  • n'a pas de génotype XY, de syndrome de Turner, ou d'agénésie utérine,

  • est en aménorrhée suite à un traitement anti-cancéreux, comprenant le traitement par Erivedge.

Information des patients :

Pour une femme en âge de procréer

Erivedge est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer ne respectant pas le Programme de

Prévention de la Grossesse de Erivedge.

Une femme en âge de procréer doit comprendre que:

• Erivedge expose l'enfant à naître à un risque tératogène,

• Elle ne doit pas prendre Erivedge si elle est enceinte ou envisage une grossesse,

• Elle doit avoir un test de grossesse négatif, effectué par un professionnel de santé, dans les 7 jours précédant le début du traitement par Erivedge

• Elle doit avoir un test de grossesse négatif tous les mois durant le traitement, même si elle est en aménorrhée,

• Elle ne doit pas être enceinte durant le traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent sa dose finale,

• Elle doit être capable de se conformer à des mesures de contraception efficaces,

• Elle doit utiliser 2 méthodes de contraception recommandées (voir rubrique « Contraception » ci-dessous et rubrique Grossesse et allaitement) pendant son traitement par Erivedge, à moins qu'elle ne s'engage à ne pas avoir de rapports sexuels (abstinence),

• Elle doit informer son professionnel de santé si l'un des événements suivants survient pendant le traitement et au cours des 24 mois qui suivent sa dose finale:

  • Si elle est enceinte ou pense que, pour n'importe quelle raison, elle peut l'être,

  • Si elle n'a pas ses règles,

  • Si elle arrête sa méthode de contraception, sauf si elle s'engage à ne pas avoir de rapports sexuels (abstinence),

  • Si elle a besoin de changer de méthode de contraception durant le traitement.

• Elle ne doit pas allaiter pendant son traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent sa dose finale.

Pour les hommes

Le vismodegib est excrété dans le sperme. Pour éviter toute exposition potentielle du foetus pendant la grossesse, le patient de sexe masculin doit comprendre que:

• Erivedge expose l'enfant à naître à un risque tératogène en cas de rapports sexuels non protégés avec une femme enceinte,

• Il doit toujours utiliser la contraception recommandée (voir rubrique « Contraception » ci-dessous et rubrique Grossesse et allaitement),

• Il informera son professionnel de santé si sa partenaire est enceinte pendant le traitement par Erivedge ou pendant les 2 mois qui suivent sa dose finale.

Pour les professionnels de santé

Les professionnels de santé doivent former les patients afin qu'ils comprennent et reconnaissent toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge.

Contraception

Femmes en âge de procréer

Les patientes doivent utiliser deux méthodes de contraception recommandées, dont une méthode très efficace et une méthode barrière durant le traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Hommes

Les patients de sexe masculin doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide, si possible), même après une vasectomie, lors des rapports sexuels avec une partenaire pendant leur traitement par Erivedge et pendant les 2 mois qui suivent la dose finale (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Test de grossesse

Chez la femme en âge de procréer, un test de grossesse médicalement supervisé, réalisé par un professionnel de santé, doit être effectué dans les 7 jours précédant l'initiation du traitement puis tous les mois durant le traitement. Les tests de grossesse doivent avoir une sensibilité minimale de 25 mUI / ml selon la disponibilité locale. Les patientes qui présentent une aménorrhée au cours du traitement par Erivedge doivent continuer à effectuer un test de grossesse tous les mois durant leur traitement.

Restrictions de prescription et de délivrance pour les femmes en âge de procréer
La prescription et la délivrance initiale de Erivedge doit avoir lieu dans les 7 jours qui suivent un test de grossesse négatif. Les prescriptions de Erivedge doivent être limitées à 28 jours de traitement et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription.

Matériel éducationnel

Afin d'aider les professionnels de santé et les patients à éviter toute exposition embryonnaire et foetale à Erivedge, le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché fournira un matériel éducationnel (Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge) afin de renforcer les mises en garde relatives aux risques potentiels associés à l'utilisation de Erivedge.

Effets sur le développement post-natal

Chez des espèces animales, le vismodegib a entrainé la survenue de modifications sévères irréversibles sur les dents en croissance (dégénérescence/nécrose des odontoblastes, formation de kystes liquidiens dans la pulpe dentaire, ossification du canal radiculaire et hémorragie) et la fermeture de la plaque de croissance épiphysaire. Ces données indiquent un risque potentiel de petite taille et de malformations dentaires pour les nourrissons et les enfants (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Don du sang

Les patients ne doivent pas effectuer de dons de sang durant leur traitement avec Erivedge et au cours des 24 mois qui suivent la dose finale.

Don de sperme

Les patients de sexe masculin ne doivent pas effectuer de dons de sperme durant leur traitement par Erivedge et au cours des 2 mois qui suivent la dose finale.

Interactions

Le traitement concomitant par des inducteurs forts des CYP (ex : rifampicine, carbamazépine ou phenytoïne) doit être évité, car un risque de diminution des concentrations plasmatiques et de diminution de l'efficacité du vismodegib ne peut être exclu (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Carcinome épidermoïde cutané

Les patients atteints de CBC avancé présentent un risque augmenté de développer un carcinome épidermoïde cutané. Des cas de carcinome épidermoïde cutané ont été rapportés chez des patients atteints de CBC avancé traités par Erivedge. Il n'a pas été établi que le carcinome épidermoïde cutané soit lié au traitement par Erivedge. Par conséquent, tous les patients doivent être suivis régulièrement lors du traitement par Erivedge, et les carcinomes épidermoïdes cutanés doivent être traités selon le traitement de référence.

Précautions complémentaires

Les patients doivent être formés à ne jamais donner ce médicament à une autre personne. Toute gélule non utilisée à la fin du traitement doit être éliminée immédiatement par le patient conformément à la réglementation en vigueur (le cas échéant, par ex : en rapportant les gélules à son pharmacien ou médecin).

Excipients

Les gélules de Erivedge contiennent du lactose monohydraté. Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'hypolactasie primaire ou de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Compte-tenu du risque de mort embryo-foetale ou d'anomalies congénitales sévères causé par le vismodegib, les femmes traitées par Erivedge ne doivent pas être enceintes ou le devenir durant le traitement et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Erivedge est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer ne respectant pas le Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge.

En cas de grossesse ou d'absence de menstruations

Si la patiente est enceinte, a une absence de menstruations, ou suspecte pour n'importe quelle raison d'être enceinte, elle doit en aviser immédiatement son médecin traitant.

L'absence persistante de menstruations au cours du traitement par Erivedge doit être considérée comme indiquant une grossesse, jusqu'à évaluation médicale et confirmation.

Contraception chez les hommes et les femmes

Femmes en âge de procréer

Une femme en âge de procréer doit être capable de se conformer à des mesures de contraception efficaces. Elle doit utiliser deux méthodes de contraceptions recommandées, dont une méthode très efficace et une méthode barrière durant le traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale. Les femmes en âge de procréer, dont les menstruations sont irrégulières ou interrompues, doivent suivre toutes les recommandations de contraception efficace.

Hommes

Le vismodegib est excrété dans le sperme. Afin d'éviter toute exposition potentielle du foetus pendant la grossesse, les patients de sexe masculin doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide, si possible), même après une vasectomie, lors des rapports sexuels avec une partenaire durant leur traitement par Erivedge et pendant les 2 mois qui suivent la dose finale.

Les formes suivantes sont des formes recommandées de méthodes très efficaces:

• L'injection hormonale à forme retard,

• La stérilisation tubaire,

• La vasectomie,

• Le dispositif intra-utérin (DIU).

Les formes suivantes sont des formes recommandées de méthodes barrière:

• Tout préservatif masculin (avec un spermicide si possible),

• Le diaphragme (avec spermicide si possible).

Grossesse

Erivedge peut entraîner la mort embryo-foetale ou des anomalies congénitales sévères s'il est administré à une femme enceinte (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il a été démontré que les inhibiteurs de la voie Hedgehog (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) tels que le vismodegib sont embryotoxiques et/ou tératogènes chez de nombreuses espèces animales et peuvent entraîner des malformations sévères, y compris des anomalies cranio-faciales, de la ligne médiane et des membres (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En cas de grossesse chez une femme traitée par Erivedge, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Allaitement

Le taux de passage de vismodegib excrété dans le lait maternel n'est pas connu. En raison du risque potentiel d'entrainer des anomalies sévères du développement, les femmes ne doivent pas allaiter durant le traitement avec Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (voir les rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques).

Fertilité

Aucune étude dédiée pour évaluer le potentiel de Erivedge à altérer la fertilité n'a été réalisée. Cependant, les données provenant d'études chez les rats et les chiens montrent que la fertilité masculine et féminine peut être compromise de manière irréversible par un traitement avec Erivedge (voir rubrique Données de sécurité précliniques). De plus, des aménorrhées ont été observées dans des essais cliniques chez des femmes en âge de procréer (voir rubrique Effets indésirables). Des stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge de procréer, avant de démarrer un traitement par Erivedge.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets des traitements concomitants sur le vismodegib

Les médicaments qui modifient le pH du tractus gastro-intestinal supérieur (ex: les inhibiteurs de la pompe à proton, les antagonistes des récepteurs H2 et les anti-acides) peuvent modifier la solubilité du vismodegib et réduire sa biodisponibilité. Cependant, aucun essai clinique n'a été conduit afin d'évaluer les effets des agents modifiant le pH gastrique sur l'exposition systémique du vismodegib. Il est peu probable qu'une augmentation de la dose du vismodegib, lorsqu'il est administré de façon concomitante avec ces agents, permette de compenser la perte d'exposition. Lorsque le vismodegib est administré de façon concomitante avec un inhibiteur de la pompe à protons, un antagoniste des récepteurs H2 ou un anti-acide, l'exposition systémique du vismodegib peut être diminuée et l'effet sur l'efficacité du vismodegib est inconnu. Les patients présentant une achlorhydrie pourraient être sujets au même effet potentiel.

Des études in vitro indiquent que le vismodegib est un substrat de la pompe d'efflux P-gp (la glycoprotéine-P) et que les enzymes métabolisant le médicament sont les CYP2C9 et CYP3A4. Lorsque le vismodegib est administré de façon concomitante avec des médicaments inhibant la P-gp (par exemple clarithromycine, érythromycine, azithromycine, vérapamil, ciclosporine), le CYP2C9 (amiodarone, fluconazole ou miconazole) ou le CYP3A4 (bocéprévir, clarithromycine, conivaptan, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, télithromycine ou voriconazole), l'exposition systémique du vismodegib et l'incidence des effets indésirables du vismodegib peuvent être augmentées. Quand le vismodegib est administré de façon concomitante avec des inducteurs des CYP (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis), l'exposition au vismodegib peut être diminuée (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Effets du vismodegib sur les traitements concomitants

Stéroïdes contraceptifs

Les résultats d'une étude d'interaction médicamenteuse conduite chez des patients atteints de cancer ont démontré que l'exposition systémique de l'éthinyl estradiol et de la noréthindrone n'est pas modifiée lors d'une administration concomitante avec le vismodegib.

Cependant, l'étude d'interaction a été menée sur 7 jours uniquement et il ne peut être exclu que lors d'un traitement plus long le vismodegib soit un inducteur d'enzymes qui métabolisent les stéroïdes contraceptifs. L'induction pourrait entraîner des diminutions de l'exposition systémique des stéroïdes contraceptifs et par conséquent une efficacité contraceptive réduite.

Effets sur des enzymes et des transporteurs spécifiques

Des études in vitro indiquent que le vismodegib pourrait potentiellement agir comme un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Aucune donnée d'interaction in vivo n'est disponible. Il ne peut être exclu que le vismodegib puisse donner lieu à une exposition augmentée des médicaments transportés par cette protéine, comme la rosuvastatine, le topotécan et la sulfasalazine. L'administration concomitante doit être effectuée avec prudence et un ajustement de posologie peut être nécessaire.

In vitro, le CYP2C8 était l'isoforme le plus sensible des CYP pour l'inhibition du vismodegib. Cependant, les résultats d'une étude d'interaction médicamenteuse conduite chez des patients atteints de cancer ont démontré que l'exposition systémique de la rosiglitazone (un substrat du CYP2C8) n'est pas modifiée lorsque administrée de façon concomitante avec le vismodegib. Par conséquent, in vivo, l'inhibition des CYP par le vismodegib pourrait être exclue.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables (EI) les plus fréquents, survenus chez au moins 30 % des patients ont été les suivants : spasmes musculaires (74,6 %), alopécies (65,2 %), dysgueusie (57,2 %), perte de poids (48,6 %), fatigue (44,9 %) et nausées (34,8 %).

Résumé tabulé des effets indésirables

Les EI sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous par système organe-classe MedDRA, et fréquence absolue.

Les fréquences sont définies comme suit:

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)

Très rare (< 1/10000)

Dans chaque groupe de fréquence, les EI sont présentés suivant un ordre décroissant de sévérité.

La sécurité de Erivedge a été évaluée dans des essais cliniques avec 138 patients traités pour un carcinome baso-cellulaire avancé (CBC avancé), comprenant à la fois le carcinome baso-cellulaire métastatique (CBC métastatique) et le carcinome baso-cellulaire localement avancé (CBC localement avancé). Dans quatre essais cliniques de phase 1 et 2 en ouvert, les patients ont été traités avec au moins une dose de Erivedge en monothérapie à des doses ≥150 mg. Les doses > 150 mg n'ont pas entraîné de concentrations plasmatiques plus élevées dans les essais cliniques. Les patients recevant des doses > 150 mg ont été inclus dans les analyses. D'une manière générale, le profil de tolérance observé était similaire chez les patients atteints d'un CBC métastatique et chez les patients atteints d'un CBC localement avancé comme décrit ci-dessous.

Tableau 1 : Effets indésirables survenus chez des patients traités par Erivedge au cours des essais cliniques

Système Organe Classe MedDRA	Très fréquent	Fréquent
Investigation		Enzymes hépatiques augmentées**
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Perte d'appétit	Déshydratation Hyponatrémie
Affections du système nerveux	Dysgueusie Agueusie	Hypogueusie
Affections gastro-intestinales	Nausées Diarrhée Constipation Vomissements	Dyspepsie Douleur abdominale haute Douleur abdominale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie Prurit	Rash Madarose Croissance anormale des cheveux
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Spasmes musculaires	Arthralgie Douleur des extrémités Dorsalgie Douleur de la paroi thoracique Myalgie Douleur au niveau des flancs Douleur musculo-squelettique
Affections des organes de reproduction et du sein	Aménorrhée*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Perte de poids Fatigue	Douleur Asthénie
Les notifications des EI de tous grades ont été faites selon le système NCI-CTC v3.0 par le National Cancer Institute - Critère de Terminologie Commun des événements indésirables v3.0, sauf indication contraire. * Parmi les 138 patients atteints d'un CBC avancé, 10 étaient des femmes en âge de procréer. Parmi ces femmes, une aménorrhée a été observée chez 3 patientes (30%). MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities. **comprend les termes suivants: aspartate amino transférase augmentée, phosphatase alcaline augmentée, enzyme hépatique augmentée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

 

Surdosage

Erivedge a été administré à des doses 3,6 fois supérieures à la dose recommandée de 150 mg par jour. Il n'a été observé aucune augmentation des concentrations plasmatiques de vismodegib ni aucune toxicité au cours de ces essais cliniques.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Erivedge n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX43

Mécanisme d'action

Le vismodegib est une petite molécule inhibitrice de la voie Hedgehog, administrée par voie orale. Le mécanisme de signalisation de la voie Hedgehog, à travers la protéine transmembranaire SMO, entraine l'activation des facteurs de transcription GLI (Glioma Associated Oncogene) qui migrent dans le noyau et induisent la transcription des gènes cibles de Hedgehog. La plupart de ces gènes sont impliqués dans la prolifération, la survie et la différenciation cellulaire. Le vismodegib se lie à la protéine SMO et l'inhibe, bloquant ainsi la transduction du signal Hedgehog.

Efficacité clinique et sécurité

L'essai pivotal ERIVANCE BCC (SHH4476g) était une étude internationale, à un seul bras, multicentrique, à 2 cohortes. Le CBC métastatique était défini comme un CBC qui avait disséminé au-delà de la peau vers d'autres parties du corps, dont les ganglions lymphatiques, les poumons, les os et / ou les organes internes. Les patients atteints d'un CBC localement avancé présentaient des lésions cutanées pour lesquelles la chirurgie n'était pas appropriée (inopérables, multiples rechutes/récidives pour lesquelles le caractère curatif de la résection semble peu probable ou pour lesquelles la chirurgie entrainerait une déformation ou morbidité substantielle) et pour lesquelles la radiothérapie avait échoué ou était contre-indiquée ou non appropriée. Avant l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de CBC était confirmé par histologie. Les patients atteints du syndrome de Gorlin ayant eu au moins une lésion CBC avancée et répondant aux critères d'inclusion étaient éligibles pour participer à l'étude. Les patients ont été traités une fois par jour par voie orale à la dose de 150 mg de Erivedge.

L'âge médian de la population évaluable pour l'efficacité était de 62 ans (46 % des patients étaient âgés d'au moins 65 ans), 61 % étaient des hommes et 100 % étaient de type caucasien. Dans la cohorte CBC métastatique, 97 % des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la chirurgie (97 %), la radiothérapie (58 %), et les traitements systémiques (30 %). Dans la cohorte CBC localement avancé (n=63), 94% des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la chirurgie (89 %), la radiothérapie (27 %), et les traitements systémiques / topiques (11 %). La durée médiane de traitement était de 12,9 mois (l'intervalle étant de 0,7 à 36,6 mois).

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective évalué par un comité de revue indépendant, tel que résumé dans le tableau 2. Une réponse objective était définie comme une réponse complète ou partielle déterminée sur deux évaluations consécutives espacées d'au moins 4 semaines. Dans la cohorte de CBC métastatique, la réponse tumorale était évaluée selon les Critères d'Evaluation de Réponse des Tumeurs Solides (RECIST) version 1.0. Dans la cohorte CBC localement avancé, la réponse tumorale était évaluée sur la base de l'évaluation visuelle de la tumeur externe et de l'ulcération, l'imagerie tumorale (le cas échéant), et la biopsie tumorale. Un patient était considéré comme répondeur dans la cohorte CBC localement avancé s'il répondait à au moins un des critères suivants et dont la maladie n'avait pas progressé: (1) une réduction ≥ 30 % de la taille [somme des plus grands diamètres] des lésions cibles déterminées par imagerie à l'inclusion ; (2) une réduction ≥ 30 % de la somme des plus grands diamètres de la partie externe visible des lésions cibles depuis l'inclusion; (3) la disparition complète des ulcérations de toutes les lésions cibles. Les données principales sont présentées dans le Tableau 2.

Tableau 2 : Résultats d'efficacité d'Erivedge dans l'étude SHH4476g (21 mois de suivi après l'inclusion du dernier patient) : efficacité chez les patients évaluables*^,†

	Evaluée par le Comité de revue		Evaluée par l'investigateur
indépendant
CBC métastatique (n = 33)	CBC localement	CBC métastatique	CBC localement
avancé** (n = 63)	(n = 33)	avancé** (n = 63)
Répondeurs	11 (33,3 %)	30 (47,6 %)	16 (48,5 %)	38 (60,3 %)
Réponse Globale (IC	(19,2 % ; 51,8 %)	(30,5 % ; 56,0%)	(30,8 % ; 66,2 %)	(47,2 % ; 71,7 %)
95 %)
Réponse Complète	0	14 (22,2 %)	0	20 (31,7 %)
Réponse Partielle	11 (33,3 %)	16 (25,4%)	16 (48,5 %)	18 (28,6 %)
Maladie Stable	20	22	14	15
Progression de la	1	8	2	6
maladie‡
Durée médiane de	7,6	9,5	14,7	20,3#
réponse (mois)
(IC 95%)	(5,5 ; 9,4)	(7,4 ; 21,4)	(5,5 ; NE)	(7,4 ; NE)
Médiane de survie	9,5	9,5	9,3	12,9
sans progression(mois) (IC 95%)	(7,4 ; 11,1)	(7,4 ; 14,8)	(7,4 ; 16,6)	(10,2 ; NE)
Médiane de survie			30,9#	NE
globale (mois) (IC 95%)			(18,1 ; NE) #	(NE ; NE)
Taux de survie à 1 an			78,0 %	93,1 %
(IC 95%)			(63,6 ; 92,4)	(86,6 ; 99,6)

NE = Non estimable

* La population de patients évaluable pour l'efficacité est définie comme l'ensemble des patients inclus ayant reçu n'importe quelle quantité de Erivedge et pour lesquels l'interprétation du matériel tumoral d'archive ou de la biopsie à l'inclusion par un pathologiste indépendant était en adéquation avec un CBC.

^†Les données non évaluables/manquantes comprenaient 1patient atteint de CBC métastatique et 4 patients atteints de CBC localement avancé.

^‡ La progression dans la cohorte CBC localement avancé est définie comme répondant à n'importe quel critère suivant: (1) augmentation ≥ 20% de la somme des plus grands diamètres par rapport au nadir des lésions cibles (soit par imagerie ou par la dimension externe visible), (2) Nouvelle ulcération des lésions cibles qui persiste sans signe de guérison pendant au moins 2 semaines, (3) Nouvelles lésions détectées par imagerie ou examen physique, (4) Progression des lésions non ciblées selon les critères RECIST.

^# Estimation sur 27 mois de suivi après l'inclusion du dernier patient.

** 54% des patients atteints de CBC localement avancé ne présentaient pas de preuve histopathologique de CBC à 24 semaines.

Comme montré dans le diagramme en cascade dans les figures 1 et 2, qui illustrent la réduction maximale de la taille des lésions cibles pour chaque patient, la majorité des patients des deux cohortes, a montré une diminution de la taille de la tumeur, comme évalué par le comité indépendant d'évaluation.

Temps jusqu 'à la réduction tumorale maximale

Parmi les patients chez lesquels une réduction tumorale a été observée, la médiane de temps jusqu'à la réduction maximale de la tumeur était de 5,6 et 5,5 mois pour les patients atteints respectivement de CBC localement avancé et de CBC métastatique, selon l'évaluation du Comité de revue indépendant. Selon l'évaluation de l'investigateur, la médiane de temps jusqu'à la réduction maximale de la tumeur était de 6,7 et 5 ,5 mois pour les patients atteints respectivement de CBC localement avancé et de CBC métastatique.

Electrophysiologie cardiaque

Dans une étude approfondie sur l'intervalle QTc chez 60 sujets sains, il n'y a eu aucun effet sur l'intervalle QTc aux doses thérapeutiques de Erivedge.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Erivedge dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique ayant un carcinome baso-cellulaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché «conditionnelle» a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Absorption

Erivedge est un composé hautement perméable avec une faible hydrosolubilité (BCS classe 2). La biodisponibilité absolue moyenne (CV %) en dose unique de Erivedge est de 31,8 (14,5) %. L'absorption est saturable comme en témoigne l'absence d'augmentation d'exposition proportionnelle à la dose après administration unique de 270 mg et de 540 mg de Erivedge. Dans des conditions cliniquement pertinentes (état d'équilibre), la pharmacocinétique du vismodegib n'est pas affectée par la prise d'aliments. Par conséquent, Erivedge peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution du vismodegib est faible, compris entre 16,4 et 26,6 L. In vitro, la liaison du vismodegib aux protéines plasmatiques humaines est élevée (97 %) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le vismodegib se lie à la fois à l'albumine sérique humaine et à la alpha-1-glycoprotéine acide (AGP). In vitro, la liaison à l'AGP est saturable à des concentrations cliniquement pertinentes. Ex vivo, la liaison aux protéines plasmatiques chez les patients est supérieure à 99 %. Les concentrations du vismodegib sont fortement corrélées aux concentrations d'AGP, avec des fluctuations parallèles au cours du temps entre l'AGP et le vismodegib total, ainsi que des concentrations toujours faibles de la forme libre du vismodegib.

Biotransformation

Le vismodegib est éliminé lentement à la fois par métabolisme et par excrétion de la molécule mère. Le vismodegib est prédominant dans le plasma, avec des concentrations représentant plus de 98% des concentrations circulantes totales (y compris les métabolites associés). Les voies métaboliques du vismodegib chez l'homme comprennent l'oxydation, la glucuronidation et un clivage peu commun du cycle pyridine. Les deux métabolites oxydés les plus abondants retrouvés dans les fèces sont produits in vitro par le CYP2C9 et CYP3A4/5 recombinants. Ces enzymes pourraient donc être des enzymes clé impliquées dans l'élimination.

Elimination

Après administration par voie orale d'une dose radiomarquée, le vismodegib est absorbé et lentement éliminé par métabolisme et excrétion de la molécule mère, dont la majorité est retrouvée dans les fèces (82 % de la dose administrée) dont 4,4 % sont retrouvés dans les urines. Le vismodegib et les métabolites associés sont principalement éliminés par voie hépatique.

Après une administration continue d'une dose unique quotidienne, la pharmacocinétique du vismodegib apparait être non linéaire du fait d'une absorption et d'une liaison aux protéines saturables.

Après une dose orale unique, la demi-vie terminale du vismodegib est d'environ 12 jours.

La demi-vie apparente du vismodegib à l'état d'équilibre est estimée à 4 jours après une administration quotidienne continue. En administration répétée quotidienne, il a été noté une accumulation du vismodegib à concentrations plasmatiques 3 fois supérieures.

Le vismodegib inhibe l'UGT2B7 in vitro et il ne peut être exclu que cette inhibition se produise in vivo dans l'intestin.

Populations particulières

Personnes âgées

Les données sont limitées chez les personnes âgées. Dans des essais cliniques menés dans le CBC avancé, environ 40 % des patients étaient des patients âgés de 65 ans et plus. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l'âge n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la concentration à état d'équilibre du vismodegib.

Sexe

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données combinées issues de 121 hommes et 104 femmes, le sexe ne semble pas affecter la pharmacocinétique du vismodegib.

Race

Les données disponibles chez les patients non-Caucasiens sont limitées. Le nombre de sujets non-Caucasiens correspondant à moins de 3% seulement de la population totale (6 sujets Noirs, 219 sujets Caucasiens), la race n'a pas été évaluée comme co-variable dans l'analyse pharmacocinétique de population.

Patients en insuffisance rénale

Il y a actuellement une insuffisance de données chez les patients insuffisants rénaux. Par conséquent, un effet de l'insuffisance rénale sévère ne peut être exclu. D'après l'analyse pharmacocinétique de population des données combinées issues de 5 études cliniques, la fonction rénale (clairance de la créatinine) ne semble pas modifier la pharmacocinétique du vismodegib (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Par conséquent, du fait de la faible excrétion urinaire du vismodegib, un effet de l'insuffisance rénale faible à modérée n'est pas attendu.

Patients en insuffisance hépatique

Les données limitées indiquent que l'exposition du vismodegib n'est pas augmentée de façon significative chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Les données dans l'insuffisance hépatique modérée et sévère sont trop limitées pour en tirer des conclusions.

Enfants
Les données de pharmacocinétique sont insuffisantes chez les enfants.

 

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Tout médicament non utilisé doit être éliminé immédiatement à la fin du traitement par le patient, conformément à la réglementation en vigueur (si applicable, par ex : en rapportant les gélules au pharmacien ou au médecin).

Flacon HDPE avec un bouchon à vis avec système de sécurité enfant contenant 28 gélules. Chaque boîte contient un flacon.