Ramipril krka 1,25 mg, comprimé, boîte de 30

Ramipril krka est un médicament générique sous forme de comprimé (30) à base de Ramipril (1,25 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 17/07/2013 par KRKA FRANCE au prix de 3,52€.

 

À propos

Principes actifs

• Ramipril

Excipients

• Sodium hydrogénocarbonate
• Lactose
• Croscarmellose sodique (E468)
• Amidon de maïs
• Fumarate de stéaryle sodique

Classification ATC

• système cardiovasculaire

  • médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine

    • inhibiteurs de l'enzyme de conversion (iec) non associés

      • inhibiteur de l'enzyme de conversion (iec) non associé

        • ramipril

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 17/07/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hypertension artérielle
• Prévention cardiovasculaire
• Néphropathie
• Insuffisance cardiaque
• Post-infarctus du myocarde compliqué d'insuffisance cardiaque

Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension

Prévention cardiovasculaire : réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez les patients présentant :

·         Une maladie cardiovasculaire athérothrombotique manifeste (antécédents de maladie coronaire ou d'accident vasculaire cérébral, ou maladie vasculaire périphérique) ou

·         Un diabète avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire.

Traitement de la néphropathie :

·         Néphropathie glomérulaire diabétique débutante définie par la présence d'une microalbuminurie.

·         Néphropathie glomérulaire diabétique manifeste, définie par une macroprotéinurie chez les patients avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

·         Néphropathie glomérulaire non diabétique manifeste, définie par une macroprotéinurie ≥ 3 g/jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.

Prévention secondaire après un infarctus du myocarde aigu : réduction de la mortalité dans la phase aiguë de l'infarctus du myocarde chez les patients avec signes cliniques d'insuffisance cardiaque, avec instauration du traitement >48 heures après l'infarctus du myocarde aigu.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la substance active, à un quelconque des excipients indiqués dans la rubrique Composition ou à tout autre IEC (inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) (voir rubrique Composition).

·         Antécédents d'angio- oedème (héréditaire, idiopathique ou dû à un angio-oedème antérieur avec des IEC ou des ARA-2).

·         Traitements extracorporels entraînant un contact entre le sang et des surfaces chargées négativement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

·         Sténose bilatérale significative de l'artère rénale ou de sténose de l'artère rénale d'un rein fonctionnel unique.

·         Deuxième ou troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

·         Le ramipril ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypotension ou un état instable sur le plan hémodynamique.

·         L'association de RAMIPRIL KRKA à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]  < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Il est recommandé de prendre RAMIPRIL KRKA chaque jour à la même heure.

RAMIPRIL KRKA peut être pris avant, pendant ou après un repas ; la consommation d'aliments ne modifie pas sa biodisponibilité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

RAMIPRIL KRKA doit être pris avec une boisson. Le comprimé ne doit pas être mâché ou écrasé.

Adultes

Patients sous traitement diurétique

Une hypotension peut survenir à la mise en route d'un traitement par RAMIPRIL KRKA ; ceci en particulier chez les patients recevant un traitement concomitant par des diurétiques. Il est par conséquent recommandé de prendre des précautions puisque ces patients peuvent présenter une déplétion hydrosodée.

Si possible, il convient d'arrêter le diurétique 2 à 3 jours avant de commencer le traitement avec RAMIPRIL KRKA (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour les patients hypertendus chez qui le traitement diurétique n'est pas arrêté, l'administration de RAMIPRIL KRKA doit être commencée à la dose de 1,25 mg. Il convient de surveiller la fonction rénale et le taux sérique de potassium. La posologie doit ensuite être ajustée en fonction de la pression artérielle cible.

Hypertension

La posologie doit être ajustée individuellement en fonction du profil du patient (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et du contrôle tensionnel.

RAMIPRIL KRKA peut être utilisé en monothérapie ou en association à d'autres classes de médicaments antihypertenseurs (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Dose initiale

RAMIPRIL KRKA doit être commencé progressivement avec une dose initiale recommandée de 2,5 mg par jour.

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé pourraient présenter une chute excessive de la pression artérielle après la première dose. Une dose initiale de 1,25 mg est recommandée chez de tels patients, et la mise en route du traitement sera effectuée sous surveillance médicale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

La posologie peut être doublée à intervalle de deux à quatre semaines pour atteindre progressivement la pression sanguine cible ; la posologie maximale autorisée est de 10 mg de RAMIPRIL KRKA par jour. La dose est généralement administrée une fois par jour.

Prévention cardiovasculaire

Dose initiale

La posologie initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL KRKA une fois par jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose sera graduellement augmentée.

Il est recommandé de doubler la dose après une ou deux semaines de traitement et, après encore deux à trois semaines supplémentaires, de l'augmenter jusqu'à la dose d'entretien cible de 10 mg de RAMIPRIL KRKA une fois par jour.

Voir également plus haut la posologie pour les patients sous traitement diurétique.

Traitement de l'insuffisance rénale

Chez les patients avec diabète et microalbuminurie

Dose initiale

La posologie initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL KRKA une fois par jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose sera graduellement augmentée.

Il est recommandé de passer à 2,5 mg une fois par jour après 2 semaines, puis à 5 mg après 2 semaines supplémentaires.

Chez les patients avec diabète et au moins un facteur de risque cardiovasculaire

Dose initiale

La posologie initiale recommandée est de 2,5 mg de RAMIPRIL KRKA une fois par jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose sera graduellement augmentée

Il est recommandé de doubler la dose quotidienne de RAMIPRIL KRKA à 5 mg après une ou deux semaines, puis de passer à 10 mg de RAMIPRIL KRKA après deux ou trois semaines supplémentaires. La dose quotidienne cible est de 10 mg.

Chez les patients avec néphropathie non-diabétique, définie par une macroprotéinurie ≥ 3 g/jour

Dose initiale

La posologie initiale recommandée est de 1,25 mg de RAMIPRIL KRKA une fois par jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose sera graduellement augmentée.

Il est recommandé de passer à 2,5 mg une fois par jour après 2 semaines, puis à 5 mg après 2 semaines supplémentaires.

Insuffisance cardiaque symptomatique

Dose initiale

Chez les patients stabilisés sous traitement diurétique, la posologie initiale recommandée est de 1,25 mg par jour.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

La posologie de RAMIPRIL KRKA doit être ajustée en doublant la dose toutes les une à deux semaines jusqu'à une dose quotidienne maximale de 10 mg. Il est préférable de répartir l'administration en deux prises par jour.

Prévention secondaire après un infarctus du myocarde aigu et avec une insuffisance cardiaque

Dose initiale

Quarante-huit heures après un infarctus du myocarde chez un patient stable du point de vue clinique et hémodynamique, la dose de départ est de 2,5 mg deux fois par jour pendant trois jours. Si la dose initiale de 2,5 mg n'est pas tolérée, administrer une dose de 1,25 mg deux fois par jour pendant deux jours avant d'augmenter à 2,5 mg et 5 mg deux fois par jour. Si la posologie ne peut pas être portée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.

Voir également plus haut la posologie pour les patients sous traitement diurétique.

Ajustement de la posologie et dose d'entretien

La dose quotidienne est ensuite augmentée en doublant la posologie à des intervalles de un à trois jours, jusqu'à la posologie d'entretien cible de 5 mg deux fois par jour.

La dose d'entretien est divisée en 2 prises par jour quand c'est possible.

Si la dose ne peut être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement sera arrêté. A ce jour, l'expérience de ce traitement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV) immédiatement après un infarctus du myocarde n'est pas suffisante. Si la décision de traiter ces patients est prise, il est recommandé de débuter le traitement par 1,25 mg une fois par jour, et des précautions particulières doivent être prises pour toute augmentation de la dose.

Populations spéciales

Patients avec insuffisance rénale

La dose quotidienne chez les patients avec insuffisance rénale doit être basée sur la clairance de la créatinine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) :

·         si la clairance de la créatinine est ≥ 60 mL/min, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidienne maximale est de 10 mg ;

·         si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 mL/min, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale (2,5 mg/jour) ; la dose quotidienne maximale est de 5 mg ;

·         si la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 mL/min, la posologie initiale est de 1,25 mg/jour, et la dose quotidienne maximale est de 5 mg ;

·         chez les patients hypertendus hémodialysés : le ramipril est légèrement dialysable ; la posologie initiale est de 1,25 mg/jour et la dose quotidienne maximale est de 5 mg ; le médicament doit être administré quelques heures après la séance d'hémodialyse.

Patients avec insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Chez les patients avec insuffisance hépatique, un traitement avec RAMIPRIL KRKA ne doit être instauré que sous surveillance médicale étroite, et la dose quotidienne maximale est de 2,5 mg de RAMIPRIL KRKA.

Patients âgés

La posologie initiale doit être plus basse et les ajustements de posologie ultérieurs doivent être plus progressifs à cause du plus grand risque d'effets indésirables, particulièrement chez les patients très âgés et fragiles. Envisager une dose initiale de 1,25 mg de ramipril.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de ramipril n'ont pas été établies chez l'enfant.

Les données actuellement disponibles pour RAMIPRIL KRKA sont décrites dans les rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques, Propriétés pharmacocinétiques et Données de sécurité précliniques, mais aucune recommandation de posologie ne peut être formulée

Comprimé plat non enrobé, blanc à blanc cassé, en forme de gélule (8,0 x 4,0 mm).

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Populations spéciales

Grossesse

Ne pas instaurer un traitement avec un IEC comme le ramipril pendant la grossesse. À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC soit considérée essentielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertenseur dont le profil de sécurité durant la grossesse est bien établi. En cas de diagnostic d'une grossesse, l'administration d'IEC doit être arrêtée immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré (voir rubriques Contre-indications et Grossesse et allaitement).

Patients à risque particulier d'hypotension

·         Patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est fortement activé

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est fortement activé sont exposés à un risque de chute aiguë importante de la pression sanguine et d'une détérioration de la fonction rénale due à l'inhibition de l'IEC, surtout lorsqu'un IEC ou un diurétique concomitant est administré pour la première fois, ou lors d'une première augmentation de la posologie.

Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostérone doit être attendue, et une surveillance médicale est nécessaire, avec une surveillance de la pression artérielle, notamment dans les cas suivants :

·         patients présentant une hypertension sévère,

·         patients présentant une insuffisance cardiaque congestive décompensée,

·         patients présentant une obstruction hémodynamique significative de l'éjection ou du remplissage ventriculaire gauche (par ex. sténose aortique ou mitrale),

·         patients présentant une sténose unilatérale de l'artère rénale avec second rein fonctionnel,

·         patients avec déplétion hydrique ou électrolytique, ou présentant ce risque (notamment les patients sous diurétiques),

·         patients avec cirrhose du foie et/ou ascite,

·         patients soumis à une intervention chirurgicale majeure ou pendant une anesthésie avec des produits qui entraînent une hypotension.

Il est généralement recommandé de corriger la déshydratation, l'hypovolémie ou la déplétion électrolytique avant l'instauration du traitement (chez les patients avec insuffisance cardiaque, il convient cependant d'évaluer soigneusement le risque de surcharge volumique.)

·         Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

·         Insuffisance cardiaque passagère ou persistante après un IM

·         Patients exposés à un risque d'ischémie cardiaque ou cérébrale en cas d'hypotension aiguë.

La phase initiale du traitement nécessite une surveillance médicale particulière.

Patients âgés

Voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Intervention chirurgicale

Il est recommandé d'interrompre le traitement avec des IEC, comme le ramipril, un jour avant l'intervention, quand c'est possible.

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale doit être évaluée avant et pendant le traitement, et la posologie doit être ajustée, en particulier au cours des premières semaines du traitement. Une surveillance particulièrement étroite est requise chez les patients avec insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il existe en effet un risque d'atteinte de la fonction rénale, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantation rénale.

Angio-oedème

Des cas d'angio-oedème ont été signalés chez des patients traités avec des IEC, notamment avec le ramipril (voir rubrique Effets indésirables).

En cas d'angio-oedème, l'administration de RAMIPRIL KRKA doit être arrêtée.

Un traitement d'urgence doit être instauré rapidement. Le patient sera placé en observation pendant au moins 12 à 24 heures, et ne quittera l'hôpital qu'après la disparition complète des symptômes.

Des cas d'angio-oedème intestinal ont été signalés chez des patients traités avec des IEC, notamment avec RAMIPRIL KRKA (voir rubrique Effets indésirables). Ces patients présentaient une douleur abdominale (avec ou sans nausées ou vomissements).

Réactions anaphylactiques au cours d'une désensibilisation

La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes à des venins d'insectes et à d'autres allergènes sont plus élevées sous traitement avec des IEC. Il faut envisager une suspension temporaire du traitement avec RAMIPRIL KRKA avant la désensibilisation.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités avec des IEC, notamment avec RAMIPRIL KRKA.

Les patients qui présentent un risque de développement d'hyperkaliémie sont les insuffisants rénaux, les patients âgés (>70 ans), les patients avec diabète sucré non contrôlé, et les patients qui utilisent des sels de potassium, des diurétiques d'épargne potassique ou d'autres substances actives induisant une augmentation du taux plasmatique de potassium, et les patients qui présentent des troubles comme une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë ou une acidose métabolique. Si une utilisation concomitante des médicaments mentionnés ci-dessus est considérée nécessaire, il est recommandé de surveiller régulièrement le taux sérique de potassium (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Neutropénie/agranulocytose

De rares cas de neutropénie/agranulocytose, ainsi que de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés, ainsi que des cas de dépression médullaire. Il est recommandé de surveiller la numération des leucocytaire pour détecter une éventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée au début du traitement et chez les patients qui présentent une altération de la fonction rénale, ceux atteints d'une maladie concomitante du collagène (par ex. lupus érythémateux ou sclérodermie) et chez ceux traités par d'autres médicaments susceptibles de modifier  la formule sanguine (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Différences ethniques

Les IEC sont associés à un taux plus élevé d'angio-oedème chez les patients à peau noire que chez les autres patients.

Comme d'autres IEC, le ramipril peut être moins efficace pour réduire la pression artérielle des patients à peau noire que chez les autres patients, peut-être en raison d'une prévalence plus élevée d'hypertension associée à un faible taux de rénine dans la population noire hypertendue.

Toux

L'utilisation d'IEC a été associée à des cas de toux. Cette toux est typiquement non productive et persistante, et disparaît après l'arrêt du traitement. Le diagnostic différentiel de la toux doit envisager une toux induite par un IEC.

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou galactose (maladies héréditaires rares).

Grossesse

Les IEC comme le ramipril et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse.

A moins que le traitement par IEC/ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques Contre-indications et Grossesse et allaitement).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Ramipril Krka n'est pas recommandé pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité après une exposition à des IEC au cours du premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes ; une augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC soit considérée essentielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertenseur, dont le profil de sécurité durant la grossesse est bien établi. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement avec IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré.

L'exposition à un IEC au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité chez l'humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En cas d'exposition à des IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie du foetus pour vérifier la fonction rénale et le crâne. Les nourrissons dont la mère a pris des IEC doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe d'hypotension, d'oligurie et d'hyperkaliémie (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

Compte tenu du manque de données disponibles concernant l'utilisation du ramipril pendant l'allaitement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), Ramipril Krka n'est pas recommandé pendant l'allaitement et il est préférable d'utiliser d'autres traitements présentant des profils de sécurité mieux établis, en particulier lors de l'allaitement de nouveau-nés ou de prématurés.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion , d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Associations contre-indiquées

Traitements extracorporels entraînant un contact entre le sang et des surfaces chargées négativement, comme une dialyse ou une hémofiltration utilisant certaines membranes à haute perméabilité (par ex. membranes en polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran, en raison de l'augmentation du risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique Contre-indications). Si un tel traitement est nécessaire, il convient d'envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une autre classe d'agents antihypertenseurs.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+        Sels de potassium, héparine, diurétiques d'épargne potassique ou autres substances actives induisant une augmentation du taux plasmatique de potassium (notamment les antagonistes de l'angiotensine II, le triméthoprime, le tacrolimus, la ciclosporine)

Comme une hyperkaliémie peut survenir, il convient donc de surveiller étroitement le taux sérique de potassium.

+        Agents antihypertenseurs (par ex. diurétiques) et autres substances susceptibles d'abaisser la pression artérielle (par ex. dérivés nitrés, antidépresseurs tricycliques, anesthésiques, consommation aiguë d'alcool, baclofène, alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)

Une potentialisation du risque d'hypotension doit être attendue (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les diurétiques).

+        Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances susceptibles de réduire l'effet antihypertenseur de RAMIPRIL KRKA (par ex. isoprotérénol, dobutamine, dopamine, adrénaline)

Une surveillance de la pression sanguine est recommandée.

+        Allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération globulaire

Augmentation du risque de réactions hématologiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+        Sels de lithium

L'excrétion du lithium peut être réduite par les IEC, ce qui peut donc entraîner une augmentation de la toxicité du lithium. Le taux de lithium doit être surveillé.

+        Antidiabétiques, notamment l'insuline

Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. Il est recommandé de surveiller la glycémie.

+        Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique

Une réduction de l'effet antihypertenseur de RAMIPRIL KRKA doit être attendue. En outre, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'IEC et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peut entraîner une augmentation du risque de détérioration de la fonction rénale ainsi qu'une augmentation de la kaliémie.

 

Effets indésirables

Le profil de tolérance du ramipril comporte une toux sèche et des réactions dues à l'hypotension. Les effets indésirables graves sont les suivants : angio-oedème, hyperkaliémie, insuffisance rénale ou hépatique, pancréatite, réactions cutanées sévères et neutropénie/agranulocytose.

La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant les conventions suivantes :

·         Très fréquent (³1/10)

·         Fréquent (³1/100 à <1/10)

·         Peu fréquent (³1/1000 à <1/100)

·         Rare (³1/10 000 à <1/1000)

·         Très rare (<1/10 000)

·         Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare	Fréquence indéterminée
Affections cardiaques		Ischémie myocardique, notamment angor ou infarctus du myocarde, tachycardie, arythmie, palpitations, oedème périphérique.
Affections hématologiques et du système lymphatique		Éosinophilie.	Diminution du nombre de leucocytes (notamment neutropénie ou agranulocytose), diminution du nombre d'hématies, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du nombre de plaquette.		Insuffisance médullaire, pancytopénie, anémie hémolytique.
Affections du système nerveux	Céphalée, étourdissements.	Vertige, paresthésie, agueusie, dysgueusie.	Tremblement, trouble de l'équilibre.		Ischémie cérébrale, notamment accident vasculaire cérébral ischémique et accident ischémique transitoire, perturbation des facultés psychomotrices, sensation de brûlure, parosmie
Affections oculaires		Trouble visuel, notamment vision trouble	Conjonctivite.
Affections de l'oreille et du labyrinthe			Troubles de l'audition, acouphènes.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toux non productive irritante, bronchite, sinusite, dyspnée.	Bronchospasme, notamment asthme aggravé, congestion nasale.
Affections gastro-intestinales	Inflammation gastro-intestinale, troubles digestifs, gêne abdominale, dyspepsie, diarrhée, nausée, vomissement.	Pancréatite (des cas avec issue fatale ont été très exceptionnellement rapportés sous IEC), augmentation du taux des enzymes pancréatiques, angio-oedème de l'intestin grêle, douleur abdominale haute notamment gastrite, constipation, sécheresse buccale.	Glossite.		Stomatite aphteuse.
Affections du rein et des voies urinaires		Atteinte de la fonction rénale, notamment insuffisance rénale aiguë, augmentation du débit urinaire, aggravation d'une protéinurie préexistante, augmentation du taux sanguin d'urée, augmentation de la créatininémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash, notamment maculo-papuleux.	Angio-oedème ; très exceptionnellement, une obstruction des voies respiratoires par un angio-oedème peut entraîner une issue fatale ; prurit, hyperhidrose.	Dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse.	Réaction de photosensibilité.	Érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, pemphigus, psoriasis aggravé, dermatite psoriasiforme, exanthème ou énanthème pemphigoïde ou lichenoïde, alopécie.
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Spasmes musculaires, myalgie.	Arthralgie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Augmentation de la kaliémie	Anorexie, diminution de l'appétit.			Diminution de la natrémie.
Affections vasculaires	Hypotension, diminution de la pression artérielle orthostatique, syncope	Bouffées vasomotrices.	Sténose vasculaire, hypoperfusion, vasculite.		Phénomène de Raynaud.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Douleur thoracique, fatigue.	Pyrexie.	Asthénie.
Affections du système immunitaire					Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, augmentation du taux des anticorps antinucléaires.
Affections hépatobiliaires		Augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine conjuguée	Ictère cholestatique, lésions hépatocellulaires.		Insuffisance hépatique aiguë, hépatite cholestatique ou cytolytique (très exceptionnellement fatale).
Affections des organes de reproduction et du sein		Dysfonction érectile passagère, diminution de la libido			Gynécomastie
Affections psychiatriques		Humeur dépressive, anxiété, nervosité, agitation, troubles du sommeil, notamment somnolence	État confusionnel.		Trouble de l'attention.

Population pédiatrique

La tolérance du ramipril a été surveillée dans 2 études cliniques sur 325 enfants et adolescents âgés de 2 à 16 ans. La nature et la sévérité des effets indésirables sont similaires à celles des adultes, mais la fréquence des effets suivants est plus élevée chez les enfants :

·         Tachycardie, congestion nasale et rhinite, et conjonctivite : "fréquent" (≥1/100 à < 1/10) dans la population pédiatrique, et "peu fréquent" (≥1/1000 à <1/100) dans la population adulte.

·         Conjonctivite : "fréquent" (≥1/100 à <1/10) dans la population pédiatrique mais "rare" (≥1/10 000 à < 1/1000) dans la population adulte.

·         Tremblement et urticaire : "peu fréquent" (≥1/1000 à <1/100) dans la population pédiatrique mais "rare" (≥1/10 000 à <1/1000) dans la population adulte.

Le profil de tolérance global du ramipril chez les patients pédiatriques ne diffère pas significativement du profil de sécurité chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent être une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, choc), une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et recevoir un traitement symptomatique et de soutien. Les mesures proposées comportent une détoxification primaire (lavage gastrique, administration d'adsorbants) et des mesures visant à rétablir la stabilité hémodynamique, notamment l'administration d'agonistes alpha1-adrénergiques ou d'angiotensine II (angiotensinamide). Le ramiprilate, le métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de la circulation générale par hémodialyse.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains effets indésirables (par ex. des symptômes de diminution de la pression sanguine comme des vertiges) peuvent affecter la capacité de concentration et de réaction du patient, et donc constituer un risque dans les situations où ces capacités revêtent une importance particulière (comme la conduite d'un véhicule ou l'utilisation d'une machine).

Ces effets peuvent survenir plus particulièrement au début du traitement ou lors de changement depuis d'autres médicaments.

Après la prise de la première dose et après les augmentations ultérieures de la dose, il est recommandé de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines pendant plusieurs heures.

 

Propriétés pharmacologiques

Pharmacocinétique et métabolisme

Absorption

Après une administration orale, le ramipril est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal : le pic de concentration plasmatique du ramipril est obtenu en une heure. Sur la base de la récupération urinaire, l'absorption est d'au moins 56 % et n'est pas significativement influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal. Après une administration orale de 2,5 mg et de 5 mg de ramipril, la biodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, est de 45 %.

Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. La concentration plasmatique à l'équilibre du ramiprilate après une prise unique quotidienne de doses habituelles de ramipril est atteinte aux environs du quatrième jour du traitement.

Distribution

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d'environ 73 %, et celle du ramiprilate d'environ 56 %.

Métabolisme

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en ester dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine et en glucuroconjugués du ramipril et du ramiprilate.

Élimination

L'excrétion des métabolites s'effectue principalement par voie rénale.

La concentration plasmatique du ramiprilate diminue de manière polyphasique. En raison de sa liaison forte et saturable à l'IEC et de sa dissociation lente de l'enzyme, le ramiprilate présente une phase d'élimination terminale prolongée à une concentration plasmatique très basse.

Après une administration répétée de doses uniquotidiennes de ramipril, la demi-vie effective de la concentration de ramiprilate était de 13-17 heures pour les doses de 5-10 mg, et était plus longue pour les doses plus faibles de 1,25-2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable de l'enzyme à se lier au ramiprilate.

L'administration d'une dose orale unique de ramipril a induit des taux indétectables de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel. L'effet d'une administration répétée n'est cependant pas connu.

Patients avec insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

L'excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients qui présentent une atteinte de la fonction rénale, et la clairance rénale du ramiprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Il en résulte une augmentation de la concentration plasmatique du ramiprilate, qui baisse plus lentement que chez les sujets avec fonction rénale normale.

Patients avec insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Chez les patients qui présentaient une atteinte de la fonction hépatique, la métabolisation du ramipril en ramiprilate était retardée, à cause de la moindre activité des estérases hépatiques, et le taux plasmatique de ramipril était augmenté.

Cependant, le pic de la concentration plasmatique du ramiprilate observé chez ces patients n'était pas différent de celui observé chez les sujets avec fonction hépatique normale.

Allaitement

L'administration d'une dose orale unique de ramipril a induit des taux indétectables de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel. L'effet d'une administration répétée n'est cependant pas connu.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du ramipril a été étudié chez 30 patients pédiatriques hypertendus âgés de 2-16 ans, d'un poids >10 kg. Après l'administration de doses de 0,05 à 0,2 mg/kg, le ramipril était rapidement et largement métabolisé en ramiprilate. Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate était atteint en 2-3 heures. La clairance du ramiprilate était fortement corrélée avec le log du poids corporel (p <0,01) ainsi qu'avec la dose (p <0,001). La clairance et le volume de distribution augmentaient avec l'âge des enfants dans chaque groupe de dose. Chez l'enfant, la dose de 0,05 mg/kg a permis d'obtenir des niveaux d'exposition comparables à ceux observés chez les adultes traités avec une dose de 5 mg de ramipril. Chez l'enfant, la dose de 0,2 mg/kg induisait des niveaux d'exposition plus élevés que la dose maximale recommandée de 10 mg par jour chez l'adulte.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).