Bosulif 100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 2 plaquettes thermoformées de 14
- À propos
- Indications: pourquoi le prendre?
- Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
- Posologie et mode d'administration
- Mises en garde et précautions d'emploi
- Grossesse et allaitement
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Effets indésirables
- Surdosage
- Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Propriétés pharmacologiques
- Durée et précautions particulières de conservation
Bosulif est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (28) à base de Bosutinib (100 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 27/03/2013 par PFIZER au prix de 704,67€.
À propos
- Bosutinib
Principes actifs
- Noyau du comprimé :
- Cellulose microcristalline (E460)
- Croscarmellose sodique (E468)
- Poloxamère
- Povidone (E1201)
- Magnésium stéarate (E572)
- Pelliculage :
- Polyvinylique alcool
- Titane dioxyde (E171)
- Macrogol 3350
- Talc (E553b)
- Fer oxyde (E172)
Excipients
antinéoplasiques et immunomodulateurs
antinéoplasiques
autres antinéoplasiques
inhibiteurs des protéines kinases
bosutinib
Classification ATC
Statut
Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 27/03/2013.
Indications : pourquoi le prendre?
Indications d’utilisation- Leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive en phase accélérée ou en crise blastique
- Leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive en phase chronique
Indications thérapeutiques
Bosulif est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique (PC), en phase accélérée (PA) et en crise blastique (CB) précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriées.
Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Atteinte hépatique (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).
Posologie et mode d'administration
La thérapie doit être instaurée par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de LMC.
Posologie
La dose recommandée est de 500 mg de bosutinib une fois par jour. Dans les essais cliniques, le traitement par bosutinib a été poursuivi jusqu'à ce que la maladie évolue ou que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
Ajustements posologiques
Lors de l'essai clinique de phase 2 portant sur des patients adultes atteints de leucémie Ph+ précédemment traitée, une augmentation de la dose à 600 mg une fois par jour (au moment des repas) a été accordée chez les patients ne présentant pas d'effets indésirables sévères ou modérés persistants, dans l'une des situations mentionnées ci-dessous. Au total, 85 patients (15,2 %) ayant commencé le traitement à ≤ 500 mg (n = 558) ont vu leur dose passer à 600 mg de bosutinib.
Situations entraînant une augmentation de la dose
- Absence de réponse hématologique complète (RHC) dans les 8 semaines
- Absence de réponse cytogénétique complète (RCyC) dans les 12 semaines
Les doses supérieures à 600 mg/jour n'ont pas fait l'objet d'études et ne doivent pas être administrées.
Ajustements posologiques consécutifs à des effets indésirables
Ajustements posologiques consécutifs à des effets indésirables non hématologiques
En cas de développement d'une toxicité non hématologique modérée ou sévère cliniquement significative, le traitement par bosutinib doit être interrompu et peut être repris à raison de 400 mg une fois par jour après résolution de la toxicité. Si cliniquement indiqué, une nouvelle augmentation de la posologie à 500 mg une fois par jour peut être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Elévation des transaminases hépatiques : en cas d'élévation des transaminases hépatiques > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par bosutinib doit être interrompu jusqu'à un retour à un taux ≤ 2,5 x LSN, et pourra être repris à une dose de 400 mg une fois par jour. Si le taux est toujours trop élevé après 4 semaines, l'arrêt du traitement par bosutinib doit être envisagé. Si l'élévation des transaminases ≥ 3 x LSN s'accompagne d'une élévation de la bilirubine > 2 x LSN et un taux de phosphatase alcaline < 2 x LSN, le traitement par bosutinib doit être arrêté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Diarrhée : en cas de diarrhée de grade 3 ou 4 selon la classification NCI CTCAE, le traitement par bosutinib doit être interrompu et peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour après un retour au grade ≤1 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Ajustements posologiques consécutifs à des effets indésirables hématologiques
Des réductions de la dose sont recommandées en cas de neutropénie et de thrombopénie sévères ou persistantes, comme décrit au tableau 1 :
Tableau 1 - Ajustements posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie
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PNNa < 1,0 x 109/l |
Interrompre le traitement par bosutinib jusqu'à l'obtention d'une numération avec des PNN ≥ 1,0x 109/l et un taux de plaquettes |
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et/ou |
≥ 50 x 109/l. |
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Plaquettes < 50 x 109/l |
Reprendre le traitement par bosutinib à la même dose si récupération dans les 2 semaines. Si la numération reste basse pendant une durée > 2 semaines, réduire la dose de 100 mg et reprendre le traitement. |
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En cas de rechute de la cytopénie, réduire la dose de 100 mg et reprendre le traitement après le rétablissement. |
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Les doses inférieures à 300 mg/jour n'ont fait l'objet d'aucune évaluation. |
aPNN = polynucléaires neutrophiles
Populations spécifiques
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune recommandation posologique spécifique n'est nécessaire pour les patients âgés. Etant donné que l'information disponible chez les patients âgés est limitée, la prudence est de rigueur dans cette population.
Atteinte de la fonction rénale
Les patients dont la créatinine sérique est > 1,5 x LSN ont été exclus des études sur la LMC. Une augmentation de l'exposition (ASC) chez les patients souffrant d'une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale a été observée pendant les études.
Chez les patients présentant une atteinte modérée de la fonction rénale (ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 400 mg par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (ClCr < 30 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), la dose recommandée de bosutinib est de 300 mg par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Une augmentation de la dose à 500 mg une fois par jour chez les patients souffrant d'une atteinte modérée de la fonction rénale et à 400 mg une fois par chez les patients souffrant d'une atteinte sévère de la fonction rénale peut être envisagée sous réserve qu'ils n'aient pas présenté d'effets indésirables sévères ou modérés persistants, dans l'une des situations mentionnées ci-dessous.
Situations entraînant une augmentation de la dose
- Absence de réponse hématologique complète (RHC) dans les 8 semaines
- Absence de réponse cytogénétique complète (RCyC) dans les 12 semaines
Affections cardiaques
Les patients atteints d'affections cardiaques non contrôlées ou significatives (par. ex. infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive ou angor instable) ont été exclus des études cliniques. Il convient de faire preuve de prudence chez les patients souffrant d'affections cardiaques cliniquement pertinentes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours
Les patients atteints d'affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours (par. ex. diarrhée et/ou vomissements sévères) ont été exclus des études cliniques. Il convient de faire preuve de prudence chez les patients souffrant d'affections gastro-intestinales cliniquement significatives récentes ou en cours (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de bosutinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Bosulif doit être pris par voie orale une fois par jour, au moment des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas recevoir de dose supplémentaire. Il doit prendre la dose prescrite habituelle le lendemain.
Comprimé pelliculé jaune, ovale et biconvexe, avec la mention « Pfizer » gravée d'un côté et « 100 » de l'autre.
Mises en garde et précautions d'emploi
Anomalies de la fonction hépatique
Le traitement par bosutinib est associé à une élévation des transaminases sériques (ALAT, ASAT).
Des élévations des transaminases ont généralement été observées en début de traitement (parmi tous les patients ayant présenté une élévation quelconque des transaminases, > 80 % ont connu leur premier événement au cours des 3 premiers mois). Les patients sous bosutinib doivent subir des tests de la fonction hépatique avant l'initiation du traitement et mensuellement au cours des trois premiers mois du traitement ou quand cela est cliniquement indiqué.
Les patients présentant des élévations des transaminases doivent être pris en charge en interrompant temporairement le traitement par bosutinib (en envisageant une réduction de la dose après un retour au grade 1 ou à la valeur de référence) et/ou en arrêtant définitivement bosutinib. Des élévations de transaminases, notamment dans le cadre d'élévations concomitantes de la bilirubine, peuvent être le signe précoce d'une lésion du foie induite par le médicament et ces patients doivent être pris en charge en conséquence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
Diarrhée et vomissements
Le traitement par bosutinib est associé à de la diarrhée et des vomissements, par conséquent, les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs récents ou en cours doivent utiliser ce médicament avec prudence et uniquement si une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque a été menée, dans la mesure où les patients respectifs ont été exclus des études cliniques. Les patients souffrant de diarrhée et de vomissements doivent être pris en charge avec un traitement standard, comprenant un antidiarrhéique ou un antiémétique et/ou une réhydratation. Ces événements indésirables peuvent également être pris en charge en interrompant temporairement, en réduisant la dose et/ou en arrêtant définitivement le traitement par bosutinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Le dompéridone, utilisé comme antiémétique, peut entraîner un allongement de l'intervalle QT et induire des arythmies de type torsades de pointes; par conséquent, l'utilisation concomitante de dompéridone doit être évitée. Ce médicament ne doit être utilisé que si les autres médicaments ne sont pas efficaces. Dans ce cas, une évaluation du rapport bénéfice-risque individuelle doit impérativement être effectuée et les patients doivent être surveillés quant à la survenue d'allongement de l'intervalle QT.
Myélosuppression
Le traitement par bosutinib est associé à une myélosuppression, définie comme une anémie, une neutropénie et une thrombopénie. Une numération de la formule sanguine complète doit être réalisée une fois par semaine pendant le premier mois du traitement et mensuellement par la suite, ou quand cela est cliniquement indiqué. La myélosuppression doit/peut être prise en charge en interrompant temporairement, en réduisant la dose et/ou en arrêtant définitivement le traitement par bosutinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
Rétention liquidienne
Le traitement par bosutinib peut être associé à une rétention liquidienne avec épanchement péricardique, épanchement pleural et oedème pulmonaire. Les patients doivent être surveillés et pris en charge à l'aide d'un traitement standard. Ces événements peuvent également être pris en charge en interrompant temporairement, en réduisant la dose et/ou en arrêtant définitivement le traitement par bosutinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
Lipase sérique
Une élévation de la lipase sérique a été observée. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des antécédents de pancréatite. Si les élévations de la lipase sont accompagnées de symptômes abdominaux, le traitement par bosutinib doit être interrompu et des mesures appropriées pour établir le diagnostic et exclure une pancréatite doivent être envisagées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Infections
Bosulif peut prédisposer les patients à des infections causées par des bactéries, des champignons, des virus ou des protozoaires.
Potentiel pro-arythmique
Un allongement de l'intervalle QTc (mesuré automatiquement) sans arythmie a été observé. Bosulif doit être administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents ou une prédisposition à l'allongement de l'intervalle QTc, souffrant d'une maladie cardiaque non contrôlée ou significative y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative, ou traités avec des médicaments ayant pour effet d'allonger l'intervalle QT (par ex. médicaments anti-arythmiques et autres substances susceptibles d'allonger l'intervalle QT [rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions]). La présence d'une hypokaliémie et d'une hypomagnésémie peut exacerber cet effet.
Il est conseillé de contrôler l'effet exercé sur l'intervalle QTc et un ECG de référence est donc recommandé avant d‘initier le traitement par Bosulif et quand cela est cliniquement indiqué. L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration de Bosulif et doit être surveillée périodiquement pendant le traitement.
Atteinte de la fonction rénale
Le traitement par bosutinib peut entraîner un déclin cliniquement significatif de la fonction rénale chez les patients atteints de LMC. Un déclin dans le temps du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été observé dans des études cliniques chez les patients traités par bosutinib. Les patients atteints de leucémie Ph+ prétraitée et à un stade avancé, qui ont participé à l'étude clinique globale de phase 1/2 mono-bras, ont montré un déclin médian du DFGe par rapport à l'inclusion de 5,29 ml/min/1,73 m2 à 3 mois, de 7,11 ml/min/1,73 m2 à 6 mois et de 10,92 ml/min/1,73 m2 à 36 mois. Les patients atteints de LMC n'ayant jamais reçu de traitement ont montré un déclin médian du DFGe de 5,06 ml/min/1,73 m2 à 3 mois, de 7,65 ml/min/1,73 m2 à 6 mois et de 15,62 ml/min/1,73 m2 à 48 mois. Il est important d'évaluer la fonction rénale avant l'initiation du traitement et de la surveiller étroitement pendant le traitement par bosutinib, en particulier chez les patients présentant une altération préexistante de la fonction rénale ou des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal, y compris en cas d'utilisation concomitante de médicaments potentiellement néphrotoxiques tels que les diurétiques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA-II) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Lors d'une étude sur l'atteinte de la fonction rénale, les expositions au bosutinib ont augmenté chez les patients présentant une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale. Une diminution de la dose est recommandée chez les patients souffrant d'une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
Les patients dont la créatinine sérique était >1,5 x LSN ont été exclus des études sur la LMC. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, une augmentation de l'exposition (ASC) au bosutinib a été observée, à l'initiation du traitement, chez les patients présentant une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale, au cours des études cliniques (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
Les données cliniques sont très limitées (n = 3) chez les patients atteints de LMC présentant une atteinte de la fonction rénale et ayant reçu une dose de bosutinib augmentée à 600 mg.
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de Bosulif et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée, car elle entraîne une élévation de la concentration plasmatique en bosutinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Il est recommandé, dans la mesure du possible, de s'orienter vers un autre traitement concomitant sans potentiel d'inhibition du CYP3A (ou avec un faible potentiel).
Si un inhibiteur du CYP3A puissant ou modéré doit être administré pendant le traitement par Bosulif une interruption ou une réduction de la dose de Bosulif doit être envisagée.
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de Bosulif et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée, car elle entraîne une baisse de la concentration plasmatique en bosutinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Interactions alimentaires
Les produits à base de pamplemousse, y compris le jus de pamplemousse, et les autres aliments exerçant un effet inhibiteur du CYP3A doivent être évités (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Alerte ANSM du 07/04/2016 :
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du VHB et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (ITK BCR-ABL). Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante ayant conduit à une transplantation hépatique ou d’issue fatale.
Les recommandations sont les suivantes :
• Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par un ITK BCR-ABL.
• Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients présentant une sérologie positive pour l’hépatite B (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez ceux dont la sérologie est devenue positive au cours du traitement.
• Les patients porteurs du VHB et traités par un ITK BCR-ABL doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement et plusieurs mois après son arrêt.
Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser un moyen de contraception efficace afin d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Bosulif. En outre, elles doivent être averties que les vomissements ou diarrhées sont susceptibles de réduire l'efficacité des contraceptifs oraux en empêchant leur absorption complète.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de Bosulif chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Bosulif n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Si Bosulif est administré pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Bosulif, elle doit être informée des risques potentiels pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si bosutinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Une étude avec bosutinib radiomarqué au [14C] chez des rats a démontré l'excrétion d'une radioactivité dérivée du bosutinib dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec bosutinib.
Fécondité
Sur base de résultats non cliniques, il est possible que bosutinib nuise à la fonction de reproduction et à la fécondité chez l'être humain (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets des autres médicaments sur bosutinib
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de bosutinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (y compris, sans s'y limiter, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone, mibéfradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, bocéprévir, télaprévir, produits à base de pamplemousse y compris le jus de pamplemousse) ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A (y compris, sans s'y limiter, fluconazole, ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, vérapamil, amprénavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir, aprépitant, crizotinib, imatinib) doit être évitée, car elle entraîne une élévation de la concentration plasmatique du bosutinib.
La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A et de bosutinib.
Il est recommandé, dans la mesure du possible, de s'orienter vers un autre traitement concomitant sans potentiel d'inhibition de l'enzyme CYP3A (ou avec un faible potentiel).
Si un inhibiteur du CYP3A puissant ou modéré doit être administré pendant le traitement par Bosulif, une interruption ou une réduction de la dose de Bosulif doit être envisagée.
Dans une étude portant sur 24 sujets sains recevant cinq doses quotidiennes de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A) en concomitance avec une dose unique de 100 mg de bosutinib à jeun, le kétoconazole a multiplié par 5,2 la Cmax de bosutinib et par 8,6 l'ASC de bosutinib dans le plasma, en comparaison avec l'administration de bosutinib seul.
Dans une étude portant sur 20 sujets sains, recevant une dose unique de 125 mg d'aprépitant (un inhibiteur modéré du CYP3A) en association avec une dose unique de 500 mg de bosutinib après un repas, l'aprépitant a multiplié par 1,5 la Cmax de bosutinib et par 2,0 l'ASC de bosutinib dans le plasma, en comparaison avec l'administration de bosutinib seul.
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de Bosulif et d'inducteurs puissants du CYP3A (y compris, sans s'y limiter, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) ou d'inducteurs modérés du CYP3A (y compris, sans s'y limiter, bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée, car elle entraîne une baisse de la concentration plasmatique du bosutinib.
Etant donné l'importante diminution de l'exposition au bosutinib observée en cas de co-administration de bosutinib et de rifampicine, il est peu probable que l'augmentation de la dose de Bosulif lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A compense suffisamment la perte d'exposition.
La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A avec Bosulif.
Après la co-administration d'une dose unique de Bosulif et de six doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine chez 24 sujets sains après le repas, l'exposition au bosutinib (Cmax et ASC dans le plasma) a diminué de 14 % et 6 %, respectivement, par rapport aux valeurs enregistrées lors de l'administration de 500 mg de bosutinib seul.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de Bosulif et d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Des antiacides d'action rapide doivent être envisagés en remplacement des IPP. Les heures d'administration de bosutinib et des antiacides doivent être différentes dans la mesure du possible (par ex. prise de bosutinib le matin et des antiacides le soir). Bosutinib présente une hydrosolubilité dépendante du pH in vitro. Lorsqu'une dose unique de bosutinib (400 mg) par voie orale était co-administrée avec des doses multiples de lansoprazole (60 mg) par voie orale chez 24 sujets sains à jeun, la Cmax et l'ASC de bosutinib ont chuté à 54 % et 74 %, respectivement, par rapport aux valeurs obtenues lorsque bosutinib (400 mg) était administré seul.
Effets de bosutinib sur les autres médicaments
Dans une étude portant sur 27 sujets sains, recevant une dose unique de 500 mg de bosutinib en association avec une dose unique de 150 mg de mésilate de dabigatran étexilate (un substrat de la glycoprotéine P [P-gp]) après un repas, le bosutinib n'a pas augmenté la Cmax ni l'ASC du dabigatran dans le plasma, en comparaison avec l'administration de mésilate de dabigatran étexilate seul. Les résultats de l'étude indiquent que le bosutinib ne présente pas d'effets inhibiteurs de la P-gp cliniquement significatifs.
Une étude in vitro indique que les interactions médicamenteuses sont peu probables aux doses thérapeutiques en raison de l'induction par bosutinib du métabolisme de médicaments substrats du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4.
Des études in vitro indiquent que les interactions médicamenteuses cliniques sont peu probables aux doses thérapeutiques en raison de l'inhibition par bosutinib du métabolisme de médicaments substrats du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4/5.
Anti-arythmiques et autres substances susceptibles d'allonger l'intervalle QT
Bosutinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant, ou susceptibles de développer, un allongement de l'intervalle QT, notamment les patients sous anti-arythmiques tels que l'amiodarone, le disopyramide, le procainamide, la quinidine et le sotalol, ou d'autres médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT tels que la chloroquine, l'halofantrine, la clarithromycine, le dompéridone, l'halopéridol, la méthadone et la moxifloxacine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Au total, 870 patients atteints de leucémie Ph+ ont reçu au moins une dose unique de bosutinib en monothérapie. Ces patients étaient soit atteints d'une LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée, soit résistants ou intolérants aux traitements précédents d'une LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée, ou en crise blastique, ou encore d'une leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) Ph+. Parmi ces patients, 248 sont issus de l'étude de phase 3 portant sur des LMC et n'avaient reçu aucun traitement antérieur, 570 et 52 sont issus des études de phase 1/2 dans les leucémies Ph+ précédemment traitées. La durée médiane du traitement était de 16,6 mois (intervalle: 0,03 à 30,4 mois), 11 mois (intervalle : 0,03 à 55,1 mois) et 5,5 mois (intervalle 0,3 à 30,4 mois), respectivement.
Au moins un effet indésirable au médicament, tous grades de toxicité confondus, a été rapporté chez 848 (97,5 %) patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez ≥ 20 % des patients étaient : diarrhée (78,5 %), nausées (42,1 %), thrombopénie (38,5 %), vomissements (37,1 %), douleur abdominale (33,4 %), rash (32,4 %), anémie (27,4 %), fièvre (23,4 %) et élévation de l'alanine aminotransférase (22,3 %). Au moins un effet indésirable au médicament de grade 3 ou 4 a été rapporté chez 531 (61,0 %) patients. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 rapportés chez ≥ 5 % des patients étaient : thrombopénie (25,4 %), anémie (12,3 %), neutropénie (11,5 %), élévation de l'alanine aminotransférase (10,2 %), diarrhée (9,1 %), rash (6,1 %), élévation de la lipase (5,2 %) et élévation de l'aspartate aminotransférase (5,0 %).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques menés sur bosutinib (tableau 2). Ils représentent une évaluation des données concernant les événements indésirables survenus chez 870 patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée, de LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée ou en crise blastique ou de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) Ph+ résistantes ou intolérantes à des traitements antérieurs et ayant reçu au moins 1 dose unique de bosutinib en monothérapie. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissante.
Tableau 2 - Effets indésirables de bosutinib
|
classes de systèmes d'organes |
Fréquence |
Effets indésirables |
Tous grades confondus n (%) |
Grade 3 n (%) |
Grade 4 n (%) | ||||
|
Infections et infestations |
Très fréquent |
Infection des voies respiratoires3 |
99 (11,4) |
4 (0,5) |
0 | ||||
|
Fréquent |
Pneumonieb |
45 (5,2) |
21 (2,4) |
5 (0,6) | |||||
|
Grippe |
47 (5,4) |
2 (0,2) |
0 | ||||||
|
Bronchite |
27 (3,1) |
1 (0,1) |
0 | ||||||
|
Nasopharyngite |
81 (9,3) |
0 |
0 | ||||||
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquent |
Thrombopénie |
335 (38,5) |
127 (14,6) |
94 (10,8) | ||||
|
Neutropénie |
141 (16,2) |
67 (7,7) |
33 (3,8) | ||||||
|
Anémie |
238 (27,4) |
82 (9,4) |
25 (2,9) | ||||||
|
Leucopénie |
94 (10,8) |
31 (3,6) |
8 (0,9) | ||||||
|
Fréquent |
Neutropénie fébrile |
13 (1,5) |
8 (0,9) |
3 (0,3) | |||||
|
Peu fréquent |
Granulocytopénie |
2 (0,2) |
0 |
2 (0,2) | |||||
|
Affections du système immunitaire |
Fréquent |
Hypersensibilité médicamenteuse |
12 (1,4) |
7 (0,8) |
0 | ||||
|
Peu fréquent |
Choc anaphylactique |
2 (0,2) |
0 |
2 (0,2) | |||||
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Très fréquent |
Appétit diminué |
109 (12,5) |
4 (0,5) |
0 | ||||
|
Fréquent |
Déshydratation |
20 (2,3) |
2 (0,2) |
0 | |||||
|
Hyperkaliémie |
23 (2,6) |
2 (0,2) |
1 (0,1) | ||||||
|
Hypophosphatémie |
54 (6,2) |
18 (2,1) |
0 | ||||||
|
Affections du système nerveux |
Très fréquent |
Céphalée |
148 (17,0) |
9 (1,0) |
3 (0,3) | ||||
|
Fréquent |
Sensation vertigineuse |
74 (8,5) |
2 (0,2) |
0 | |||||
|
Dysgueusie |
18 (2,1) |
0 |
0 | ||||||
|
Affections de l'oreille et du labyrinthe |
Peu fréquent |
Acouphènes |
8 (0,9) |
0 |
0 | ||||
|
Affections cardiaques |
Fréquent |
Epanchement péricardique |
16 (1,8) |
2 (0,2) |
1 (0,1) | ||||
|
Intervalle QT allongé à l'électrocardiogram mec |
10 (1,1) |
1 (0,1) |
0 | ||||||
|
Peu fréquent |
Péricardite |
1 (0,1) |
1 (0,1) |
0 | |||||
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Très fréquent |
Toux |
125 (14.4) |
0 |
0 | ||||
|
Fréquent |
Dyspnée |
82 (9,4) |
15 (1,7) |
3 (0,3) | |||||
|
Epanchement pleural |
52 (6,0) |
14 (1,6) |
1 (0,1) | ||||||
|
Peu fréquent |
Insuffisance respiratoire |
5 (0,6) |
1 (0,1) |
1 (0,1) | |||||
|
Œdème pulmonaire aigu |
3 (0,3) |
1 (0,1) |
1 (0,1) | ||||||
|
Hypertension pulmonaire |
4 (0,5) |
1 (0,1) |
0 | ||||||
|
Affections gastro intestinales |
Très fréquent |
Diarrhée |
683 (78,5) |
78 (9,0) |
1 (0,1) | ||||
|
Vomissement |
323 (37,1) |
25 (2,9) |
0 | ||||||
|
Nausées |
366 (42,1) |
10 (1,1) |
0 | ||||||
|
Douleur abdominaled |
291 (33,4) |
15 (1,7) |
0 | ||||||
|
Fréquent |
Gastrite |
25 (2,9) |
3 (0,3) |
1 (0,1) | |||||
|
Peu fréquent |
Pancréatite aiguë |
3 (0,3) |
2 (0,2) |
1 (0,1) | |||||
|
Hémorragies gastro- intestinalese |
6 (0,7) |
5 (0,6) |
0 | ||||||
|
Affections hépatobiliaires |
Très fréquent |
Alanine aminotransférase augmentée |
194 (22,3) |
79 (9,1) |
10 (1,1) | ||||
|
Aspartate aminotransférase augmentée |
160 (18,4) |
41 (4,7) |
3 (0,3) | ||||||
|
Fréquent |
Hépatotoxicitéf |
15 (1,7) |
5 (0,6) |
1 (0,1) | |||||
|
Fonction hépatique anormale |
27 (3,1) |
8 (0,9) |
3 (0,3) | ||||||
|
Bilirubinémie augmentée |
33 (3,8) |
8 (0,9) |
0 | ||||||
|
Gamma- glutamyltransférase augmentée |
29 (3,3) |
7 (0,8) |
0 | ||||||
|
Peu fréquent |
Lésion du foie |
2 (0,2) |
1 (0,1) |
1 (0,1) | |||||
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent |
Rashg |
282 (32,4) |
51 (5,9) |
2 (0,2) | ||||
|
Fréquent |
Urticaire |
26 (3,0) |
2 (0,2) |
1 (0,1) | |||||
|
Acné |
25 (2,9) |
0 |
0 | ||||||
|
Prurit |
71 (8,2) |
3 (0,3) |
0 | ||||||
|
Peu fréquent |
Erythème polymorphe |
1 (0,1) |
0 |
1 (0,1) | |||||
|
Rash avec exfoliation |
6 (0,7) |
1 (0,1) |
0 | ||||||
|
Eruption d'origine médicamenteuse |
5 (0,6) |
1 (0,1) |
0 | ||||||
|
Affections musculo- squelettiques et systémiques |
Très fréquent |
Arthralgie |
96 (11,0) |
3 (0,3) |
0 | ||||
|
Fréquent |
Myalgie |
49 (5,6) |
3 (0,3) |
0 | |||||
|
Dorsalgie |
72 (8,3) |
7 (0,8) |
1 (0,1) | ||||||
|
Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent |
Insuffisance rénale |
13 (1,5) |
2 (0,2) |
1 (0,1) | ||||
|
Peu fréquent |
Insuffisance rénale aiguë |
7 (0,8) |
3 (0,3) |
1 (0,1) | |||||
|
Atteinte de la fonction rénale |
8 (0,9) |
1 (0,1) |
0 | ||||||
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Très fréquent |
Fièvre |
204 (23,4) |
6 (0,7) |
1 (0,1) | ||||
|
Œdèmeh |
100 (11,5) |
1 (0,1) |
0 | ||||||
|
Fatiguei |
169 (19,4) |
14 (1,6) |
1 (0,1) | ||||||
|
Fréquent |
Douleur thoraciquej |
61 (7,0) |
4 (0,5) |
1 (0,1) | |||||
|
Douleur |
41 (4,7) |
5 (0,6) |
0 | ||||||
|
Asthénie |
86 (9,9) |
7 (0,8) |
2,(0,2) | ||||||
|
Investigations |
Fréquent |
Lipase augmentée |
76 (8,7) |
41 (4,7) |
4 (0,5) | ||||
|
Créatininémie augmentée |
42 (4,8) |
2 (0,2) |
0 | ||||||
|
Amylasémie augmentée |
31 (3,6) |
7 (0,8) |
0 | ||||||
|
Créatine phosphokinase sanguine augmentée |
28 (3,2) |
3 (0,3) |
2 (0,2) | ||||||
Les termes suivants ont été regroupés :
a Infection des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires.
b Pneumonie, bronchopneumonie, pneumonie primitive atypique, pneumonie lobaire.
c Intervalle QT allongé à l'électrocardiogramme, syndrome du QT long.
d Douleur abdominale, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse, gêne abdominale, abdomen sensible, douleur gastro-intestinale.
e Hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale haute.
f Hépatotoxicité, hépatite toxique, hépatite cytolytique.
g Rash, rash maculopapulaire, rash maculaire, rash pruritique, rash généralisé, rash papuleux.
h Œdème, oedème de la face, oedème localisé, oedème périphérique.
i Fatigue, malaise.
J Douleur thoracique, gêne thoracique.
Description de certains effets indésirables
Les descriptions figurant ci-dessous sont basées sur un groupe de 870 patients traités ayant reçu au moins une dose de bosutinib soit dans une étude clinique de phase 3 comprenant des patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée, soit dans les études cliniques de phase 1/2 à bras unique qui a inclus des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur et atteints de LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée ou en crise blastique ou de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) Ph+.
Affections hématologiques et du système lymphatique : Sur les 224 (26 %) patients ayant rapporté des événements indésirables d'anémie, 5 ont interrompu le traitement par bosutinib en raison d'une anémie. Chez ces patients, la toxicité maximale de grade 1 ou 2 est apparue chez 125 (56 %) patients, de grade 3 chez 76 patients (34 %) et de grade 4 chez 23 (10 %) patients. Parmi les patients, le délai médian d'apparition du premier événement était de 28 jours (intervalle : 1 à 658 jours) et la durée médiane par événement était de 12 jours (intervalle : 1 à 502 jours).
Sur les 135 (16 %) patients ayant rapporté une neutropénie comme effet indésirable, 13 ont interrompu le traitement par bosutinib en raison de la neutropénie. Des événements de grade 1 ou 2 au maximum ont été enregistrés chez 37 (27 %) patients. Une neutropénie d'une toxicité maximale de grade 3 a été rapportée chez 66 (49 %) patients et de grade 4 chez 32 (24 %) patients. Le délai médian d'apparition du premier événement était de 56 jours (intervalle : 2 à 840 jours) et la durée médiane par événement de 14 jours (intervalle : 1 à 454 jours).
Sur les 326 (38 %) patients ayant rapporté une thrombopénie comme effet indésirable, 29 (9 %) sujets ont interrompu le traitement par bosutinib en raison de la thrombopénie. Des événements de grade 1 ou 2 au maximum ont été enregistrés chez 115 (35 %) patients. Une thrombopénie d'une toxicité maximale de grade 3 a été rapportée chez 124 (38 %) patients et de grade 4 chez 87 (27 %) patients. Parmi les sujets ayant présenté une thrombopénie comme effet indésirable, le délai médian d'apparition du premier événement était de 28 jours (intervalle : 1 à 968 jours) et la durée médiane par événement de 14 jours (intervalle : 1 à 666 jours).
Affections hépatobiliaires : Parmi les patients ayant rapporté des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT (tous grades confondus) comme effets indésirables, le délai médian de déclenchement observé dans l'étude était de 28 jours, avec un intervalle de déclenchement de 6 à 841 jours pour l'ALAT et de 1 à 680 jours pour l'ASAT. La durée médiane d'un événement était de 15 jours (intervalle : 1 à 336 jours), et de 14 jours (intervalle : 1 à 595 jours) pour l'ALAT et l'ASAT respectivement.
Dans le programme complet de développement, une élévation concomitante des transaminases ≥ 3 x LSN et de la bilirubine >2 x LSN avec une phosphatase alcaline < 2 x LSN est survenue sans causes évidentes chez 1/1 209 (<0,1 %) sujets traités par bosutinib. Cet événement est survenu chez une patiente atteinte d'un cancer du sein métastatique dans une étude portant sur l'association de bosutinib et du létrozole.
Affections gastro-intestinales : sur les 681 (78 %) patients ayant présenté une diarrhée, 665 patients ont présenté des diarrhées liées au traitement et 8 patients ont arrêté le traitement par bosutinib en raison de cet effet. Des traitements concomitants ont été administrés pour traiter la diarrhée chez 461 (68 %) patients. La toxicité maximale de la diarrhée était de grade 1 ou 2 chez 89 % des patients, de grade 3 chez 11 % des patients, un seul patient (<1 %) ayant présenté un événement de grade 4. Parmi les patients atteints de diarrhée, le délai médian d'apparition du premier événement était de 2 jours (intervalle : 1 à 594 jours) et la durée médiane de la diarrhée (tous grades confondus) de 2 jours (intervalle : 1 à 910 jours). Parmi les 681 patients souffrant de diarrhée, 104 patients (15 %) ont été pris en charge par une interruption de leur traitement et 98 (94 %) d'entre eux ont repris ensuite le traitement par bosutinib. Parmi les patients ayant repris le traitement, 95 (97 %) n'ont pas constaté d'autre événement ni arrêté le traitement par bosutinib en raison d'un nouvel événement de diarrhée.
Affections cardiaques : trois patients (0, 3%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF (supérieur à 500 ms). Huit patients (0, 9%) incluant 2 patients avec un allongement de l'intervalle QTcF supérieur à 500 ms ont présenté un allongement QTcF de 60 ms par rapport aux valeurs initiales. Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, y compris un allongement de l'intervalle QT, à l'inclusion ont été exclus des études cliniques (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Données de sécurité précliniques).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Surdosage
L'expérience concernant un surdosage de bosutinib dans les études clinique s'est limitée à des cas isolés. Les patients prenant une surdose de bosutinib doivent être mis sous surveillance et recevoir un traitement approprié.
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Bosulif n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, si un patient sous bosutinib présente des étourdissements, de la fatigue, des troubles visuels ou d'autres effets indésirables susceptibles d'avoir un impact sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines en toute sécurité, le patient doit renoncer à ces activités pendant toute la durée de manifestation des effets indésirables.
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, code ATC : L01XE14.
Mécanisme d'action
Bosutinib appartient à une classe pharmacologique de médicaments appelée inhibiteurs des protéines kinases. Bosutinib inhibe la protéine kinase anormale Bcr-Abl à l'origine de la LMC. Selon les études de modélisation, bosutinib se lie au domaine kinase de Bcr-Abl. Bosutinib est également un inhibiteur des kinases de la famille Src, dont Src, Lyn et Hck ; bosutinib inhibe de manière minimale le récepteur PDGF et le c-Kit.
Dans les études in vitro, bosutinib inhibe la prolifération et la survie des lignées cellulaires établies de la LMC, des lignées cellulaires de la leucémie lymphoblastique aiguë Ph+ et des cellules primitives de LMC dérivées du patient. Bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de Bcr-Abl résistantes à l'imatinib exprimées dans des lignées cellulaires myéloïdes murines. Le traitement par bosutinib a réduit la taille des tumeurs de la LMC se développant chez des souris Nude et a inhibé la croissance des tumeurs myéloïdes murines exprimant des formes de BcrAbl résistantes à l'imatinib. Bosutinib inhibe également le récepteur des tyrosine kinases c-Fms, les récepteurs EphA et B, les kinases des familles Trk, Axl et Tec, certains membres de la famille ErbB, la tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20 et deux protéines kinases dépendantes de la calmoduline.
Effets pharmacodynamiques
L'effet de l'administration de bosutinib 500 mg sur l'intervalle QT corrigé (QTc) a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, à dose unique, en double aveugle, avec permutation, contrôlée vs placebo et avec le moxifloxacine en ouvert chez des sujets sains.
Les résultats de cette étude indiquent que bosutinib n‘allonge pas l'intervalle QT chez les sujets sains à la dose journalière recommandée de 500 mg prise au moment des repas et dans des conditions entraînant des concentrations plasmatiques supra-thérapeutiques. Après l'administration d'une dose unique de bosutinib 500 mg par voie orale (dose thérapeutique) et de bosutinib 500 mg avec du kétoconazole 400 mg (pour atteindre des concentrations supra-thérapeutiques de bosutinib) chez des sujets sains, la limite supérieure de l'IC unilatéral à 95 % concernant le changement moyen de l'intervalle QTc était inférieure à 10 ms à tous les moments en post-dose et aucun effet indésirable suggérant un allongement de l'intervalle QTc n'a été observé.
Dans une étude portant sur des sujets insuffisants hépatiques, une fréquence accrue de l'allongement de l'intervalle QTc > 450 ms, accompagnée d'une baisse de la fonction hépatique, a été observée. Dans l'étude clinique de phase 1/2 portant sur des patients atteints de leucémies Ph+ précédemment traitées, des changements de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur de référence ont été constatés chez 6 (1,1 %) des 562 patients. Dans l'étude clinique de phase 3 portant sur des patients atteints de LMC PC Ph+ nouvellement diagnostiquée, des changements de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur de référence ont été constatés chez 2 (0,8 %) des 248 patients sous bosutinib. Un potentiel pro-arythmique de bosutinib ne peut être exclu.
Efficacité clinique
Étude clinique chez des patients atteints de LMC résistante ou intolérante à l'imatinib en phase chronique, accélérée et en crise blastique
Un essai de phase 1/2 multicentrique, en ouvert, à bras unique a été mené afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de Bosulif 500 mg une fois par jour chez des patients atteints de LMC résistante ou intolérante à l'imatinib avec des cohortes distinctes pour les malades en phase chronique, accélérée et en crise blastique précédemment traités avec un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) (imatinib) ou plusieurs ITK (imatinib suivi de dasatinib et/ou de nilotinib).
Au cours de cet essai, 570 sujets ont été traités avec Bosulif, dont des patients atteints de LMC PC précédemment traités avec un seul ITK (imatinib), des patients atteints de LMC PC précédemment traités avec de l'imatinib et au moins un ITK supplémentaire (dasatinib et/ou nilotinib), des patients atteints de LMC en phase accélérée ou en crise blastique précédemment traités avec un ITK au moins (imatinib) et des patients atteints de LLA Ph+ précédemment traités avec un ITK au moins (imatinib).
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de l'étude était le taux de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à la semaine 24 chez les patients atteints de LMC PC résistante à l'imatinib précédemment traités avec un seul ITK (imatinib). Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de RCyM cumulée, le délai d'apparition et la durée de la RCyM et de la RHC, chez les patients atteints de LMC PC précédemment traités avec un seul ITK (imatinib). Chez les patients précédemment traités avec de l'imatinib et au moins un ITK supplémentaire, les critères d'évaluation englobaient le taux de RCyM cumulée, et le délai d'apparition et la durée de la RCyM et de la RHC. Chez les patients atteints de LMC PA et CB précédemment traités avec un ITK au moins (imatinib), les critères comprenaient la réponse hématologique globale (RHG) cumulée, ainsi que le délai d'apparition et la durée de la RHG. Le passage à la PA/CB, la survie sans progression de la maladie et la survie globale pour toutes les cohortes font également partie des critères d'évaluation de l'efficacité.
Phase chronique
Les résultats d'efficacité chez les patients atteints de LMC PC Ph+ précédemment traités avec de l'imatinib et au moins un ITK supplémentaire (suivi minimum de 25 mois et durée médiane de traitement de 8,6 mois) et les résultats de patients atteints de LMC PC Ph+ précédemment traités avec de l'imatinib uniquement (suivi minimum de 24 mois et une durée médiane du traitement de 22,1 mois)) sont présentés dans le tableau 3. Les résultats d'efficacité chez ce sous -groupe de patients correspondant à l'indication approuvée sont décrits ci-dessous.
L'efficacité a été étudiée chez les patients inclus dans l'étude de phase 1/2 en échec à l'imatinib seul ou au moins à un ou deux ITK de deuxième génération (dasatinib et nilotinib) et ne pouvant être traités par l'un des autres ITK autorisés en raison de la présence de comorbidités, d'antécédents d'intolérance aux ITK ou d'une mutation du gène BCR-ABL. Sur les 52 patients ainsi identifiés, 36 se trouvaient dans la sous-population LMC PC (dont 21 avaient précédemment reçu deux ITK et 15 un seul ITK).
Sur les 21 patients atteints de LMC PC traités avec Bosulif suite à une absence de réponse avec l'imatinib et un ITK de deuxième génération supplémentaire, 9 ont présenté une RCyM ou supérieure, dont 2 patients avec une réponse moléculaire complète (RMC), 1 patient avec une réponse moléculaire majeure (RMM), 4 patients avec une RCyC et 2 patients avec une réponse cytogénétique partielle (RCyP) et une durée de traitement de plus de 24 semaines. En outre, 7 autres patients ont présenté une RHC sous Bosulif. Parmi les 9 patients présentant une réponse RCyM ou supérieure, la durée de la RCyM variait de 8 à 204 semaines avec une durée de traitement allant de 35 à plus de 215 semaines.
Quinze (15) patients traités avec de l'imatinib et aucun autre ITK de seconde génération répondaient à ces critères. Sur ces 15 patients non répondeurs ayant précédemment reçu de l'imatinib seul, 9 ont présenté une réponse sous Bosulif de type RCyM ou supérieure, dont 3 patients avec une RMC, 1 patient avec une RMM, 4 patients avec une RCyC et 1 patient avec une RCyP avec une durée de RCyM allant de 12 à 155 semaines et une durée de traitement comprise entre 24 et plus de 197 semaines.
Patients atteints de LMC en phase accélérée et crise blastique
Les résultats d'efficacité chez les patients atteints de LMC Ph+ en phase accélérée (PA) (suivi minimum de 12 mois et durée médiane du traitement de 10 mois) et en phase blastique (PB) (suivi minimum de 18 mois et durée médiane du traitement de 2,8 mois) sont présentés dans le tableau 3. Les résultats d'efficacité chez ce sous -groupe de patients correspondant à l'indication approuvée sont décrits ci-dessous.
Une sous-population de 16 patients au stade avancé (5 avec LMC PA et 11 avec LMC CB) n'ont présenté aucune réponse avec imatinib seul ou avec imatinib suivi d'un ou deux ITK de deuxième génération (dasatinib et nilotinib) et ne pouvaient pas être traités à l'aide de l'un des autres ITK approuvés en raison de la présence de comorbidités, d'antécédents d'intolérance aux ITK ou d'une mutation du gène BCR-ABL. Sur ces patients, 4 des 5 patients en PA ont subi un traitement d'une durée notable allant de 46 à 114 semaines avec des réponses incluant la RMC (1 patient), la RCyC (2 patients) et la réponse hématologique majeure (RHM) (1 patient), 1 patient étant toujours sous traitement. Parmi les 11 patients atteints de LMC CB, 3 patients ont été sous traitement pendant plus de 24 semaines et ont présenté des réponses notables (2 patients avec une RCyC et 1 patient avec une RHM). La durée de traitement était comprise entre 46 et 118 semaines, un patient étant toujours sous traitement.
Tableau 3 - Résultats d'efficacité chez des patients précédemment traités atteints de LMC* au stade chronique et avancé
|
|
LMC PC Ph+ |
LMC PC Ph+ |
Phase accélérée |
Crise blastique | |||||
|
|
avec traitement |
Avec |
Avec traitement |
Avec | |||||
|
|
antérieur par |
traitement |
antérieur par |
traitement | |||||
|
|
imatinib |
antérieur par |
imatinib au moins |
antérieur par | |||||
|
|
uniquement |
imatinib et dasatinib ou nilotinib |
|
imatinib au moins | |||||
|
Réponse cytogénétique cumuléea |
n = 266 |
n= 110 |
n = 69 |
n = 54 | |||||
|
RCyM, % (IC à 95 %) RCyC, % (IC à 95 %) |
59.0 (52,9,65,0) 48.1 (42,0,54,3) |
40,9 (31,6, 50,7) 31,8 (23,3, 41,4) |
34,8 (23,7, 47,2) 24,6 (15,1, 36,5) |
29,6 (18,0, 43,6) 20,4 (10,6, 33,5) | |||||
|
Délai d'apparition de la RCyM chez les répondeurs uniquementb, sem (IC à 95 %) |
12,3 (12,1, 12,9) |
12;3 (12,0, 22,3) |
12 (8,1, 12,3) |
8,2 (4,3, 12,1) | |||||
|
Durée de la RCyMb |
n = 157 |
n = 45 |
n = 24 |
n = 16 | |||||
|
K-M à 1 an % (IC à 95 %) K-M à 2 ans % (IC |
76.5 (68,5, 82,7) 76.5 (68,5, 82,7) |
74,0 (56,9, 85,1) 70,9 (53,5, 82,8) |
62,4 (38,6, 79,1) N/Ac |
7,9 (0,5, 29,8) N/Ac | |||||
|
à 95 %) Médiane, sem (IC à 95 %) |
N/Att |
N/Att |
73,0 (36,1, N/E) |
28,9 (11,9, 29,6) | |||||
|
Réponse hématologique cumuléed |
n = 287 |
n= 115 |
n = 69 |
n = 60 | |||||
|
Globale, % (IC à |
N/A |
N/A |
55,1 (42,6, 67,1) |
28,3 (17,5, 41,4) | |||||
|
95 %) Majeure, % (IC à 95 %) Complète, % (IC à 95 %) |
N/A 85,0 (80,4, 88,9) |
N/A 73,0 (64,0, 80,9) |
46,4 (34,3, 58,8) 34,8 (23,7, 47,2) |
18,3 (9,5, 30,4) 15,0 (7,1, 26,6) | |||||
|
Délai de RHG chez les répondeurs uniquement, sem (IC à 95 %) |
N/A |
N/A |
12 (11,1, 12,1) |
8,9 (4,1, 12,0) | |||||
|
Durée de la |
n = 244 |
n = 84 |
n = 38 |
n= 17 | |||||
|
RHC/RHGe |
|
|
|
25,0 (7,8, 47,2) | |||||
|
K-M à 1 an % (IC à 95 %) K-M à 2 ans % |
84,6 (79,0, 88,8) 72,1 (65,2, 77,8) |
72,6 (60,7, 81,5) 67,4 (54,9, 81,5) |
80,0 (60,5, 90,5) N/Ac |
N/Ac 31,5 (28,9, 48,0) | |||||
|
(IC à 95 %) Médiane, sem (IC à 95 %) |
N/Att |
N/Att |
N/Att |
| |||||
|
Passage à la PA/CBf Transformation en cours de traitement, n |
n = 288 11 |
n= 118 5 |
n = 63 4 |
N/A |
| ||||
|
Survie sans progression de la maladieg |
n = 288 |
n= 119 |
n = 76 |
n = 64 |
| ||||
|
K-M à 1 an % (IC à 95 %) |
91,3 (86,8, 94,3) |
78,3 (67,9, 85,6) |
64,9 (51,8, 75,3) |
14,4 (6,0, 26,4) |
| ||||
|
K-M à 2 ans % (IC à 95 %) |
80,6 (74,3,85,4) |
75,1 (64,2, 83,1) |
N/Ac |
N/Ac |
| ||||
|
Médiane, mois (IC à 95 %) |
N/Att |
N/Att |
22,1 (14,6, N/E) |
5,5 (3,2, 8,3) |
| ||||
|
Survie globaleg |
n = 288 |
n= 119 |
n = 76 |
n = 64 |
| ||||
|
K-M à 1an% (IC à 95 %) |
96,8 (94,0, 98,3) |
91,4 (84,6, 95,3) |
76,0 (64,7, 84,2) |
43,8 (31,3, 55,6) |
| ||||
|
K-M à 2 ans % (IC à 95 %) |
90,6 (86,5,93,5) |
84,0 (75,8, 89,6) |
N/Ac |
N/Ac |
| ||||
|
Médiane, mois (IC à 95 %) |
N/Att |
N/Att |
N/Att |
11,1 (8,9, 19,8) |
| ||||
* Les résultats d'efficacité chez ce sous -groupe de patients correspondant à l'indication approuvée sont décrits ci-dessus.
Données au : 15/02/12 pour la PC traitée par imatinib et au moins un autre ITK et 28/03/11 pour les PA, CB et PC traités par imatinib uniquement
Abréviations : K-M = Kaplan-Meier, N/A = Non applicable, N/Att = Non atteint, N/E = Non estimable, IC = intervalle de confiance, RCyM = réponse cytogénétique majeure, RCyC = réponse cytogénétique complète, RHG = Réponse hématologique globale, RHC = Réponse hématologique complète.
Critères de réponse cytogénétique : la réponse cytogénétique majeure englobait les réponses complètes (0 % de métaphases Ph+ de la moelle osseuse et <1 % de cellules positives après hybridation in situ en fluorescence [FISH]) ou partielles (1-35 %). Les réponses cytogénétiques étaient basées sur le pourcentage de métaphases Ph+ sur ≥20 cellules métaphasiques dans chaque prélèvement de moelle osseuse. L'analyse FISH (≥200 cellules) a pu être utilisée pour les évaluations cytogénétiques post-inclusion en l'absence de ≥ 20 métaphases.
Réponse hématologique globale (RHG) = réponse hématologique majeure (réponse hématologique complète + absence de signe de leucémie) ou retour en phase chronique (RPC). Toutes les réponses ont été confirmées après 4 semaines. Réponse hématologique complète (RHC) pour la LMC PA et CB : numération leucocytaire inférieure ou égale à la LSN de l'établissement, numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm3 et inférieure à 450 000/mm3, numération absolue des neutrophiles (PNN) supérieure ou égale à 1,0 x 109/l, absence de blastes ou de promyélocytes dans le sang périphérique, moins de 5 % de myélocytes + métamyélocytes dans la moelle osseuse, moins de 20 % de basophiles dans le sang périphérique et absence d'atteinte extramédullaire. Absence de signe de leucémie (ASL) : satisfaction de tous les autres critères de la RHC mais présence possible de thrombopénie (numération plaquettaire supérieure ou égale à 20 000/mm3 et inférieure à 100 000/mm3) et/ou de neutropénie (PNN supérieure ou égale à 0,5 x 109/l et inférieure à 1,0 x 109/l).
Retour en phase chronique (RPC) = disparition des signes spécifiques aux phases accélérée et crise blastique mais persistance de la phase chronique.
a. Inclut les patients (N) présentant une évaluation valide à l'inclusion. Pour les patients en PC, les analyses permettent d'inclure les patients présentant une réponse à l'inclusion et la maintenant par la suite. Durée minimum de suivi (délai entre la première dose du dernier patient et la date de consultation des données) de 24 mois pour la PC, traités par imatinib uniquement, 25 mois pour la CP traités par imatinib et au moins un autre ITK, 12 mois pour la PA et 18 mois pour la CB.
b. Pour les patients en PC, inclut les patients (N) qui ont atteint ou maintenu une RCyM.
c. Pour les patients en PA et CB, les données sur 2 ans ne sont pas disponibles, car la durée minimum de suivi est de 12 et 18 mois respectivement.
d. La taille de l'échantillon (N) comprend des patients présentant une évaluation hématologique valide à l'inclusion. Ces analyses permettent d'inclure les patients présentant une réponse à l'inclusion et la maintenant par la suite.
e. Inclut les patients (N) qui ont atteint ou maintenu une RHC pour les patients en PC et une RHG pour les patients en PA et CB.
f. Inclut les patients (N) comportant au moins une évaluation hématologique post-inclusion.
g. Inclut les patients (N) ayant reçu au moins une dose de Bosulif.
Sur la base des informations cliniques limitées de l'étude de phase 1 /2, une activité clinique chez des patients porteurs de mutations Bcr-Abl (voir tableau 4) a été mise en évidence.
Tableau 4 - Réponse en fonction des mutations Bcr-Abl identifiées à l'inclusion chez les patients évaluables atteints de LMC PC: avant traitement par imatinib et dasatinib et/ou nilotinib (3eme ligne)
|
Mutation Bcr-Abl à l'inclusion |
Fréquence à l'inclusion (%)a |
RCyM atteinte ou maintenue Rep/Evalb (%) n=110 |
|
Mutation évaluée |
86 (100,0) |
32/82 (39,0) |
|
Pas de mutation |
46 (53,5) |
18/45 (40,0) |
|
Au moins 1 mutation |
40 (46,5) |
14/37 (37,8) |
|
Mutations résistantes au Dasatinib |
10 (11,6) |
1/9 (11,1) |
|
E255K/V |
2 (2,3) |
0/2 |
|
F317L |
8 (9,3) |
1/7 (14,3) |
|
Mutations résistantes au Nilotinib c |
12 (14,0) |
7/12 (58,3) |
|
Y253H |
6 (7,0) |
5/6 (83,3) |
|
E255K/V |
2 (2,3) |
0/2 |
|
F359C/V |
5 (5,8) |
3/5 (60,0) |
Données au 15 février 2012
Abréviations: RCyM = réponse cytogénétique majeure, Rep=répondeur, Eval = évaluable.
Note: les mutations on été identifies à l'inclusion avant l'administration de la première dose de traitement
a Le pourcentage est base sur l'évaluation du nombre de patients porteurs de mutations à l'inclusion.
b la population évaluable comprend les patients atteints d'une évaluation valide de la pathologie à inclusion
c 1 patient avec plus d'une mutation dans cette catégorie
Un patient porteur d'une mutation E255V précédemment traitée par nilotinib a atteint comme meilleure réponse une RHC.
Les essais in vitro indiquaient une activité limitée de bosutinib contre les mutations T315I ou V299L. Aucune activité clinique n'est donc attendue chez les patients portant ces mutations.
Etude clinique portant sur des patients atteints de LMC en phase chronique non précédemment traitée Une étude sur la sécurité d'emploi et l'efficacité, de phase 3, internationale, multicentrique, randomisé, comparative, en ouvert a été menée sur des patients atteints de LMC PC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Les patients ont été randomisés suivant un rapport de 1:1 pour être traités soit par bosutinib 500 mg une fois par jour soit par imatinib 400 mg une fois par jour.
L'objectif principal de cette étude visait à comparer le taux de RCyC à 1 an chez des patients atteints de LMC PC Ph+ nouvellement diagnostiquée ayant reçu du bosutinib à celui des patients ayant reçu de l'imatinib. L'objectif principal n'a pas été atteint. D'autres objectifs d'efficacité visaient à estimer la RMM, à estimer la durée de la RCyC, la RHC et la RMM et à estimer le délai du passage en phase PA/CB.
La population ITT se compose d'un total de 250 patients randomisés ayant reçu bosutinib et de 252 patients randomisés ayant reçu de l'imatinib. La randomisation des patients était stratifiée en fonction du score de Sokal et de la zone géographique.
Avec un minimum de 24 mois après la première visite du dernier patient et une durée médiane de traitement de 27,51 mois, 62,9 % des patients randomisés dans le bras bosutinib et 71,3 % des patients randomisés dans le bras imatinib recevaient toujours le traitement de première intention. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 5. Sur la base de ces résultats, un rapport bénéfice-risque positif de bosutinib dans le traitement des LMC chronique nouvellement diagnostiquées n'a pas été établi.
Tableau 5 - Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, population ITT
|
|
Bosutinib (n=250) |
Imatinib (n=252) |
Valeur pa |
|
RCyC, % (IC à 95 %) A 24 moisb A 12 moisc |
57,6 (51,5, 63,7) 70,0 (64,3, 75,7) |
65,1 (59,2, 71,0) 67,9 (62,1, 73,6) |
0,081 0,601 |
|
RCyC cumuléeb |
78,8 (73,7, 83,9) |
81,0 (76,1, 85,8) |
0,546 |
|
RMM, % (IC à 95 %) A 24 moisb A 12 moisb
|
46,8 (40,6, 53,0) 39,2 (33,1, 45,3)
|
41.3 (35,2, 47,3) 25.4 (20,0, 30,8)
|
0,205 <0,001
|
|
RMM cumuléeb |
61,2 (55,2, 67,2) |
52,0 (45,8, 58,2) |
0,035 |
|
Délai médian de RMM chez les répondants uniquement, semainesb (IC à 95 %) |
36,0 (35,4, 36,3) |
48,3 (48,1, 59,7) |
0,004 |
|
Estimation K-M de SG à 24 moisb % (IC à 95 %) |
97,4 (94,3, 98,8) |
94,7 (91,0, 96,9) |
n/a |
a Les analyses ont été stratifiées par groupe à risque Sokal (faible, intermédiaire, élevé) et zone géographique. Toutes les valeurs p sont bilatérales.
b Données au 26 septembre 2011, Durée minimum de suivi : 24 mois
c Données au 31 août 2010, Durée minimum de suivi : 12 mois
d La RMM (sensibilité 3 log) est définie comme [(copies BCR/copies Abl)IS] ≤ 0,001 et copies ABL ≥3 000 et la RMC (sensibilité 4,5 log) est définie comme [(copies BCR/copies Abl)IS] ≤ 0,000032 et copies ABL ≥ 25 614.
Aucun ajustement n'a été réalisé pour plusieurs tests.
Abréviations : n/a = Non applicable, IC = Intervalle de confiance ; RCyC = Réponse cytogénétique complète ; RMM = Réponse moléculaire majeure, RMC = Réponse moléculaire complète, IS = International Scale (échelle internationale).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Bosulif dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de LMC (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations sur l'usage pédiatrique).
Autorisation conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Absorption
Après l'administration d'une dose unique de de bosutinib (500 mg) au moment du repas à des sujets sains, la biodisponibilité absolue était de 34%. L'absorption était relativement lente, le temps médian nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) étant de plus de 6 heures. La valeur moyenne +/- écart Type (ET) était de 112 ± 29 ng/ml et l'ASC moyenne était de 2 740 ± 790 ng●h/ml. Bosutinib présente des augmentations proportionnelles de l'ASC et de la Cmax aux doses de 200 à 600 mg. L'absorption d'aliments a multiplié la Cmax de bosutinib par 1,8 et son ASC par 1,7 par rapport à une prise à jeun. Après 15 prises quotidiennes de comprimés de 500 mg de bosutinib au moment du repas par des patients atteints de LMC, la valeur Cmax moyenne était de 200 ± 12 ng/ml et l'ASC moyenne de 3 650 ± 425 ng●h/ml.
La solubilité de bosutinib est dépendante du pH et l'absorption est réduite lorsque le pH gastrique augmente (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Distribution
Après une dose unique de 500 mg de bosutinib au moment des repas, bosutinib possédait un volume de distribution apparent moyen de 9 560 l ± 3 030 l, ce qui suggère que bosutinib est largement distribué dans les tissus extravasculaires.
Bosutinib était fortement lié aux protéines plasmatiques humaines in vitro (94 %) et ex vivo chez des sujets sains (96 %), indépendamment de la concentration.
Biotransformation
Des études in vitro et in vivo ont indiqué que bosutinib (composé d'origine) était principalement soumis au métabolisme hépatique chez l'homme. Après l'administration d'une ou plusieurs doses de bosutinib (400 ou 500 mg) à des humains, les principaux métabolites en circulation semblaient être du bosutinib oxychloré (M2) et N-déméthylé (M5), le N-oxyde (M6) de bosutinib étant un métabolite mineur en circulation. L'exposition systémique au métabolite N-déméthylé correspondait à 25 % du composé d'origine, contre 19 % pour le métabolite oxychloré. Les trois métabolites présentaient une activité ≤ 5 % de celle de bosutinib au cours d'un test de prolifération des fibroblastes transformés par Src indépendamment de l'ancrage. Bosutinib et le bosutinib N-déméthylé étaient les principaux composants médicamenteux présents dans les selles. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le principal isoenzyme cytochrome P450 intervenant dans le métabolisme de bosutinib était le CYP3A4 et des études sur les interactions médicamenteuses ont indiqué que le kétoconazole et la rifampicine ont produit des effets sur la pharmacocinétique de bosutinib (Voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Aucun métabolisme de bosutinib n'a été observé avec les CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5.
Elimination
Après l'administration d'une seule dose de 500 mg de bosutinib par voie orale au moment des repas, la demi-vie d'élimination moyenne était d'environ 34 heures et la clairance (Cl/F) moyenne de 197 +57 l/h. Dans une étude de bilan de masse avec bosutinib par voie orale, 94,6 % de la dose totale a été récupérée en moyenne en 9 jours ; la principale voie d'excrétion était les fèces (91,3 %), 3,29 % de la dose étant récupérée dans les urines. 75 % de la dose a été récupérée dans les 96 heures. L'excrétion de bosutinib inchangé dans les urines était faible (avec environ 1 % de la dose), tant chez les sujets sains que chez ceux souffrant de tumeurs solides malignes au stade avancé.
Populations spécifiques
Atteinte hépatique : une dose de 200 mg de bosutinib administrée au moment des repas, a été évaluée dans une cohorte de 18 sujets avec une atteinte hépatique (Child-Pugh de classes A, B et C) et chez 9 sujets sains correspondants. La Cmax de bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2,4, 2 et 1,5, respectivement, dans les classes A, B et C de Child-Pugh, l'ASC de bosutinib dans le plasma étant multipliée par 2,3, 2 et 1,9, respectivement. La t1/2 de bosutinib a augmenté chez les patients avec une atteinte hépatique par rapport aux sujets sains.
Atteinte de la fonction rénale : dans une étude sur l'atteinte de la fonction rénale, une dose unique de 200 mg de bosutinib a été administrée au moment du repas à 26 sujets présentant une atteinte légère, modérée ou sévère de la fonction rénale et à 8 volontaires sains appariés. L'atteinte de la fonction rénale reposait sur les valeurs de ClCr (calculée par la formule Cockcroft-Gault) suivantes :
< 30 ml/min (atteinte sévère), 30 ≤ ClCr ≤ 50 ml/min (atteinte modérée) ou 50 < ClCr ≤ 80 ml/min (atteinte légère). Les sujets souffrant d'une atteinte modérée ou sévère de la fonction rénale ont présenté une augmentation de l'ASC de 35 % et de 60 %, respectivement, par rapport aux volontaires sains. La Cmax après exposition maximale a augmenté de 28 % et 34 % dans les groupes de sujets ayant une atteinte modérée ou sévère, respectivement. L'exposition au bosutinib n'a pas augmenté chez les sujets souffrant d'une atteinte légère de la fonction rénale. La demi-vie d'élimination du bosutinib chez les sujets présentant une atteinte de la fonction rénale était similaire à celle observée chez les sujets sains.
D'après une modélisation pharmacocinétique de population, une dose de 400 mg par jour chez les patients présentant une atteinte modérée de la fonction rénale et une dose de 300 mg par jour chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale devraient entraîner une ASC similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale recevant 500 mg par jour.
Age, sexe et origine ethnique : aucune étude formelle n'a été menée pour évaluer l'influence de ces facteurs démographiques. Les analyses pharmacocinétiques de patients atteints de leucémie Ph + ou d'une tumeur solide maligne indiquent une absence d'impact cliniquement significatif de l'âge, du sexe, du poids corporel et de l'origine ethnique.
Population pédiatrique : Bosulif n'a pas encore été étudié chez les enfants de moins de 18 ans.
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation:
2 ans.
Précautions particulières de conservation :Pas de précautions particulières de conservation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Plaquette opaque blanche 3 couches en PVC/ACLAR/PVC scellée à l'aide d'une pellicule enfonçable en aluminium, contenant 14 comprimés. Chaque carton contient 28 comprimés (2 plaquettes par boîte).
