Eylea 40 mg/ml solution ophtalmique boîte de 1 flacon de 0,10 ml

Eylea est un médicament sous forme de solution injectable par voie intravitréenne à base de Aflibercept (40 mg/mL).
Autorisation de mise sur le marché le 22/11/2012 par BAYER SANTE au prix de 681,66€.

 

À propos

Principes actifs

• Aflibercept

Excipients

• Polysorbate 20
• Phosphate disodique
• Phosphate monosodique
• Sodium chlorure
• Saccharose
• Eau pour préparations injectables
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster

Classification ATC

• organes sensoriels

  • médicaments ophtalmologiques

    • agents contre les désordres vasculaires oculaires

      • agents antinéovascularisation

        • aflibercept

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 22/11/2012.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Dégénérescence maculaire exsudative (humide) liée à l'âge
• Baisse de la vision liée à un oedème secondaire à l'occlusion veineuse rétinienne
• Altération de la vision liée à un oedème maculaire diabétique
• Baisse de la vision liée à une néovascularisation choroïdienne secondaire à une myopie forte

Indications thérapeutiques

Eylea est indiqué chez l'adulte dans le traitement de

•     la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques),

•     la baisse d'acuité visuelle due à l'oedème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques),

•     la baisse d'acuité visuelle due à l'oedème maculaire diabétique (OMD) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques),

•     la baisse d'acuité visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active (aflibercept) ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition.

Infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.

Inflammation intraoculaire sévère active.

 

Posologie et mode d'administration

Eylea doit uniquement être administré par injection intravitréenne.

 

Eylea doit être administré uniquement par des médecins qualifiés, expérimentés dans l'administration d'injections intravitréennes.

 

Posologie

Forme humide de la DMLA

 

La dose recommandée d'Eylea est de 2 mg d'aflibercept, correspondant à 50 microlitres.

A l'instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 3 mois consécutifs suivi d'une injection tous les 2 mois. Il n'est pas nécessaire de réaliser des visites de suivi entre les injections.

 

Après les 12 premiers mois de traitement par Eylea, l'intervalle entre deux injections peut être prolongé en fonction des résultats visuels et/ou anatomiques. Dans ce cas, le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin administrant le traitement et ces visites de suivi peuvent être plus fréquentes que les injections programmées.

 

Œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OVCR ou OBVR)

 

La dose recommandée d'Eylea est de 2 mg d'aflibercept, correspondant à 50 microlitres.

 

Après la première injection, le traitement est administré mensuellement. L'intervalle entre deux injections ne doit pas être inférieur à un mois.

 

Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que le traitement continu n'apporte pas de bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.

 

Le traitement mensuel est poursuivi jusqu'à ce que l'acuité visuelle maximale soit atteinte et/ou jusqu'à l'absence de signe d'activité de la maladie. Trois injections mensuelles ou plus peuvent être nécessaires.

 

Ensuite, le traitement peut être poursuivi selon un protocole « Treat and Extend » avec une augmentation progressive de l'intervalle entre deux injections afin de maintenir la réponse visuelle et/ou anatomique. Cependant, les données disponibles ne permettent pas de conclure sur la durée de ces intervalles.

En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l'intervalle de traitement doit être réduit en conséquence.

 

Le calendrier de suivi et de traitement doit être déterminé par le médecin administrant le traitement en fonction de la réponse du patient.

 

Le suivi de l'activité de la maladie peut inclure des examens cliniques, des tests fonctionnels ou des techniques d'imagerie, comme la tomographie à cohérence optique ou l'angiographie à la fluorescéine.

 

Œdème maculaire diabétique

 

La dose recommandée d'Eylea est de 2 mg d'aflibercept, correspondant à 50 microlitres.

 

A l'instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 5 mois consécutifs suivi d'une injection tous les 2 mois. Il n'est pas nécessaire de réaliser des visites de suivi entre les injections.

 

Après les 12 premiers mois de traitement par Eylea, l'intervalle entre deux injections peut être prolongé en fonction des résultats visuels et/ou anatomiques. Le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin administrant le traitement.

 

Si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que le traitement continu n'apporte pas de bénéfice au patient, le traitement par Eylea doit être arrêté.

 

Néovascularisation choroïdienne myopique

 

La dose recommandée d'Eylea est d'une injection intravitréenne unique de 2 mg d'aflibercept, correspondant à 50 microlitres.

 

Des injections supplémentaires peuvent être administrées si les paramètres visuels et/ou anatomiques indiquent que la maladie persiste. Les récidives doivent être traitées comme des nouvelles manifestations de la maladie.

 

Le calendrier de suivi doit être déterminé par le médecin qui administre le traitement.

 

L'intervalle entre deux injections ne doit pas être inférieur à un mois.

 

Populations particulières

 

Insuffisance hépatique et/ou rénale

Aucune étude spécifique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et/ou rénale n'a été menée avec Eylea.

 

Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d'adaptation posologique d'Eylea chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Patients âgés

Aucune précaution particulière n'est nécessaire. L'expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant un OMD est limitée.

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Eylea n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Il n'y a pas d'indication pertinente d'Eylea pour la population pédiatrique dans le cadre de la forme humide de la DMLA, de l'OVCR, de l'OBVR, de l'OMD et de la NVC myopique.

 

Mode d'administration

Les injections intravitréennes doivent être réalisées par un médecin qualifié et expérimenté dans ce type d'injections, conformément aux bonnes pratiques et aux recommandations en vigueur. De façon générale, il est nécessaire d'assurer une anesthésie et des conditions d'asepsie adéquates, y compris par l'application d'un antibactérien local à large spectre (ex. povidone iodée sur la zone périoculaire, la paupière et la surface oculaire). La désinfection chirurgicale des mains, le port de gants stériles, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) sont recommandés.

 

L'aiguille pour injection doit être insérée 3,5-4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire. Le volume de 0,05 ml peut alors être injecté ; un point d'injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.

 

Immédiatement après l'injection intravitréenne, les patients doivent être suivis pour détecter une éventuelle augmentation de la pression intraoculaire. Une surveillance appropriée peut comporter par exemple, une surveillance de la perfusion de la tête du nerf optique ou une tonométrie. Si nécessaire, un équipement stérile de paracentèse doit être disponible.

 

Après l'injection intravitréenne, les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler sans délai tout symptôme évocateur d'endophtalmie (ex. douleur oculaire, rougeur de l'oeil, photophobie, vision trouble).

 

Chaque flacon doit uniquement être utilisé pour le traitement d'un seul oeil.

 

Le flacon contient plus que la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept. Le volume extractible du flacon (100 microlitres) ne doit pas être utilisé en totalité. Le volume excédentaire doit être éliminé avant l'injection.

L'injection de la totalité du volume du flacon pourrait entrainer un surdosage. Pour éliminer les bulles d'air avec le produit excédentaire, appuyer lentement sur le piston pour aligner la base cylindrique de l'extrémité en dôme du piston avec la ligne de dosage noire sur la seringue (équivalant à 50 microlitres c'est-à-dire 2 mg d'aflibercept).

 

Après injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.

 

Pour la manipulation du médicament, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

La solution est limpide, incolore à jaune pâle, iso-osmotique.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Réactions liées aux injections intravitréennes

 

Les injections intravitréennes, y compris celles d'Eylea, ont été associées à des endophtalmies, des inflammations intraoculaires, des décollements rhegmatogènes de la rétine, des déchirures de la rétine et des cataractes traumatiques iatrogènes (voir rubrique Effets indésirables). Des techniques d'injection aseptiques appropriées doivent toujours être utilisées lors de l'administration d'Eylea. De plus, les patients doivent être surveillés au cours de la semaine suivant l'injection pour permettre un traitement précoce en cas d'infection. Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d'une endophtalmie ou de l'un des événements mentionnés ci-dessus doit être signalé sans délai.

 

Des augmentations de la pression intraoculaire ont été observées dans les 60 minutes suivant des injections intravitréennes, y compris après injection d'Eylea (voir rubrique Effets indésirables). Des précautions particulières sont nécessaires chez les patients présentant un glaucome mal contrôlé (ne pas injecter Eylea tant que la pression intraoculaire est ≥ 30 mmHg). Dans tous les cas, la pression intraoculaire ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique doivent donc être surveillées et prises en charge de manière appropriée.

 

Immunogénicité

 

Eylea étant une protéine thérapeutique, il existe un risque d'immunogénicité (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être informés que tout signe ou symptôme d'inflammation intraoculaire doit être signalé, en particulier une douleur, une photophobie, ou une rougeur, qui peuvent être des signes cliniques liés à une hypersensibilité.

 

Effets systémiques

 

Des effets indésirables systémiques incluant des événements hémorragiques non oculaires et des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après injection intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient liés à l'inhibition du VEGF. Les données concernant la sécurité du traitement sont limitées chez les patients présentant une OVCR, une OBVR, un OMD ou une NVC myopique et ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois. La prudence s'impose lors du traitement de ces patients.

 

Autre

 

Comme avec les autres traitements anti-VEGF intravitréens indiqués dans le traitement de la DMLA, de l'OVCR, de l'OBVR, de l'OMD et de la NVC myopique, il convient de prendre en compte les éléments suivants :

 

•     La tolérance et l'efficacité du traitement par Eylea administré simultanément dans les deux yeux n'ont pas été étudiées de manière systématique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La mise en oeuvre d'un traitement bilatéral de façon simultanée peut conduire à une exposition systémique accrue, susceptible d'augmenter le risque d'événements indésirables systémiques.

•     Utilisation en association avec d'autres anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

       il n'y a pas de données disponibles concernant l'utilisation d'Eylea en association avec d'autres

       médicaments anti-VEGF (administrés par voie systémique ou oculaire).

•     Les facteurs de risque associés au développement d'une déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien lors du traitement de la forme humide de la DMLA par un agent anti-VEGF incluent un décollement étendu et/ou profond de l'épithélium pigmentaire rétinien. La prudence est nécessaire lors de l'instauration du traitement par Eylea chez les patients présentant ces facteurs de risque de déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien.

•     Le traitement ne doit pas être administré aux patients présentant un décollement rhegmatogène de la rétine ou des trous maculaires de stade 3 ou 4.

•     Le traitement doit être interrompu en cas de déchirure rétinienne et ne doit pas être repris avant la cicatrisation adéquate de la déchirure.

•     Le traitement doit être interrompu et ne doit pas être repris avant la prochaine injection prévue dans les cas suivants :

          ■   diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) ≥ 30 lettres par rapport à la

               dernière évaluation de l'acuité visuelle ;

          ■   hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque la taille de

               l'hémorragie est ≥ à 50 % de la surface totale de la lésion.

•     Le traitement doit être interrompu pendant les 28 jours précédant ou suivant une chirurgie intraoculaire prévue ou réalisée.

•     Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l'emporte sur le risque potentiel pour le foetus (voir rubrique Grossesse et allaitement).

•     Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d'aflibercept (voir rubrique Grossesse et allaitement).

•     L'expérience concernant le traitement des patients présentant une forme ischémique d'OVCR ou d'OBVR est limitée. Le traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant des signes cliniques de perte irréversible de la vision liée à une ischémie.

 

Populations chez lesquelles les données sont limitées

 

Les données concernant le traitement de patients présentant un OMD en lien avec un diabète de type I, ou de patients diabétiques dont le taux d'HbAlc est supérieur à 12%, ou de patients présentant une rétinopathie diabétique proliférante, sont limitées. Eylea n'a pas été étudié chez les patients présentant des infections systémiques actives, ou des pathologies oculaires associées comme un décollement de la rétine ou un trou maculaire. Il n'existe pas non plus de données concernant le traitement par Eylea chez les patients présentant une hypertension non contrôlée. Ce manque de données doit être pris en considération par le médecin au moment de traiter ces patients.

 

Dans le cadre de la NVC myopique, il n'y a aucune expérience concernant l'utilisation d'Eylea chez les patients non asiatiques, les patients précédemment traités pour la NVC myopique et les patients présentant des lésions extra-fovéales.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d'aflibercept (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'aflibercept chez la femme enceinte.

Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryo-foetale (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Même si l'exposition systémique après administration dans l'oeil est très faible, Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l'emporte sur le risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

On ne sait pas si l'aflibercept est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

Eylea n'est pas recommandé pendant l'allaitement. Une décision doit être prise en faveur soit de l'interruption de l'allaitement, soit de l'abstention thérapeutique en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par Eylea pour la mère.

Fertilité

Les résultats des études menées chez l'animal avec une exposition systémique élevée indiquent que l'aflibercept peut altérer la fertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques). De tels effets ne sont pas attendus suite à une administration intraoculaire avec une exposition systémique très faible.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

L'utilisation concomitante de la thérapie photodynamique (PDT) par la vertéporfine et d'Eylea n'a pas été étudiée. Par conséquent, un profil de tolérance n'est pas établi.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Au total 3 073 patients ont constitué la population sélectionnée pour l'évaluation du profil de tolérance d'Eylea dans les huit études de phase III, parmi lesquels 2 472 patients ont été traités à la dose recommandée de 2 mg.

Des effets indésirables graves liés à la procédure d'injection ont été observés dans moins de 1 injection intravitréenne d'Eylea sur 2 200. Ils incluaient la cécité, l'endophtalmie, le décollement de la rétine, la cataracte traumatique, l'hémorragie vitréenne, la cataracte, le décollement du vitré, et l'augmentation de la pression intraoculaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets indésirables observés les plus fréquents (chez au moins 5 % des patients traités par Eylea) étaient l'hémorragie conjonctivale (24%), la baisse de l'acuité visuelle (10%), la douleur oculaire (10%), l'augmentation de la pression intraoculaire (7%), le décollement du vitré (7%), les corps flottants vitréens (6%) et la cataracte (6%).

Liste tabulée des effets indésirables

Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables issus des huit études de phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l'OVCR, à l'OBVR, à l'OMD et à la NVC myopique avec une imputabilité possiblement liée à la procédure d'injection ou au médicament.

Les effets indésirables sont présentés par classe de système ou d'organe et par fréquence selon les règles suivantes :

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000,<1/1 000)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 :             Effets indésirables survenus au cours du traitement pendant les études de phase III (données poolées des études de phase III relatives à la forme humide de la DMLA, à l'OVCR, à l'OBVR, à l'OMD et à la NVC myopique)

Classe de systèmes d'organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité***
Affections oculaires	Baisse de l'acuité visuelle, Hémorragie conjonctivale, Douleur oculaire	Déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien*, Décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, Dégénérescence de la rétine, Hémorragie du vitré, Cataracte, Cataracte nucléaire, Cataracte sous- capsulaire, Érosion de la cornée, Abrasion de la cornée, Augmentation de la pression intraoculaire, Vision trouble, Corps flottants vitréens, Décollement du vitré, Douleur au point d'injection, Sensation de corps étrangers dans les yeux, Augmentation de la sécrétion lacrymale, Œdème de la paupière, Hémorragie au site d'injection, Kératite ponctuée, Hyperhémie conjonctivale, Hyperhémie oculaire	Endophtalmie**, Décollement de la rétine, Déchirure de la rétine, Inflammation de l'iris, Iridocyclite, Cataracte corticale Opacifications du cristallin, Œdème cornéen, Défaut de l'épithélium cornéen, Irritation au site d'injection, Sensation intraoculaire anormale, Irritation palpébrale, Inflammation de la chambre antérieure	Cécité, Uvéite, Cataracte traumatique, Inflammation vitréenne, Hypopyon

* Affections connues pour être associées à la forme humide de la DMLA. Observées uniquement au

cours des études dans la forme humide de la DMLA.

** Endophtalmie à culture positive et culture négative

*** Incluant des réactions allergiques

Description de certains effets indésirables

Dans les études de phase III dans la forme humide de la DMLA, une augmentation de l'incidence des hémorragies conjonctivales chez les patients recevant des agents anti-thrombotiques a été observée. Cette incidence accrue a été comparable entre les patients traités par le ranibizumab et par Eylea.

Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à l'inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d'événements thromboemboliques artériels suite à l'utilisation intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF.

Les ETA, tels que définis par les critères de l'APTC (Antiplatelet Trialists' Collaboration), incluent l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal ou le décès d'origine vasculaire (y compris les décès de cause inconnue).

L'incidence des ETA au cours des études de phase III menées dans la forme humide de la DMLA pendant les 96 semaines d'étude était de 3,3 % (60 sur 1 824) dans le groupe combiné de patients traités par Eylea par rapport à 3,2 % (19 sur 595) chez les patients traités par ranibizumab (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'incidence des ETA au cours des 52 premières semaines des études menées dans l'OMD était de 3,3% (19 sur 578) (groupe Eylea) et de 2,8% (8 sur 287) (groupe contrôle) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'incidence des ETA au cours des études de phase III menées dans l'OVCR pendant les 76/100 semaines d'étude était de 0,6 % (2 sur 317) chez les patients traités par au moins une dose d'Eylea par rapport à 1,4 % (2 sur 142) dans le groupe des patients ayant reçu uniquement l'injection simulée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'incidence des ETA au cours des 52 semaines de l'étude menée dans l'OBVR était de 0% (0 sur 91) chez les patients traités par Eylea et de 2,2% (2 sur 92) dans le groupe contrôle (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'un de ces patients dans le groupe contrôle avait reçu un traitement de secours par Eylea.

L'incidence des ETA au cours des 48 semaines de l'étude menée dans la NVC myopique était de 1.1 % (1 sur 91) (groupe Eylea) par rapport à 0 % (0 sur 31) (groupe contrôle).

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité avec Eylea.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Dans les essais cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg ont été administrées de façon mensuelle et des cas isolés de surdosage ont été observés avec 8 mg.

 

Un surdosage par injection d'un volume trop important peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, si cela est jugé nécessaire par le médecin ayant procédé à l'injection, un traitement adéquat doit être instauré.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le traitement par Eylea a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines du fait de possibles troubles visuels temporaires associés soit à l'injection soit à l'examen de l'oeil. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant qu'ils n'ont pas récupéré une fonction visuelle suffisante.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation

Code ATC: S01LA05

L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l'IgG1 humaine.

L'aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois par la technologie de l'ADN recombinant.

L'aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l'activation de ces récepteurs apparentés.

Mécanisme d'action

Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des cellules endothéliales. Le VEGF agit par l'intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR-1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est aussi connu pour favoriser l'infiltration leucocytaire et l'inflammation vasculaire.

Effets pharmacodynamiques

Forme humide de la DMLA

La forme humide de la DMLA est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner une augmentation de l'épaisseur rétinienne ou un oedème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-rétinienne, provoquant une baisse de l'acuité visuelle.

Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d'une injection tous les 2 mois), l'épaisseur rétinienne a diminué rapidement après l'instauration du traitement. La taille moyenne de la lésion néovasculaire a également diminué. Ces résultats sont en adéquation avec ceux observés dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg tous les mois.

Dans l'étude VIEW1, des diminutions moyennes de l'épaisseur rétinienne ont été observées en tomographie par cohérence optique (OCT) (réduction respective de -130 et -129 microns à la semaine 52 pour les bras de l'étude Eylea à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). De même, à la semaine 52, dans l'étude VIEW2, des diminutions moyennes de l'épaisseur rétinienne ont été observées en OCT (réduction respective de -149 et -139 microns pour les bras de l'étude Eylea à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois).

La réduction de la taille de la lésion néovasculaire et la réduction de l'épaisseur rétinienne ont été généralement maintenues pendant la deuxième année des études.

Œdème maculaire secondaire à une OVCR ou à une OBVR

Dans l'OVCR et l'OBVR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales. L'augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne. Cette augmentation de la perméabilité vasculaire conduit à la formation d'un oedème rétinien, à une stimulation de la croissance des cellules endothéliales et à une néovascularisation.

Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant six mois), une réponse régulière, rapide et importante a été observée au niveau anatomique (épaisseur centrale rétinienne [ECR] mesurée par OCT). Les améliorations de l'ECR moyenne se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.

Dans les études COPERNICUS et GALILEO (OVCR), la diminution moyenne de l'ECR, de l'inclusion à la semaine 24, a été significativement supérieure chez les patients traités par Eylea 2 mg tous les mois par rapport au groupe contrôle (-457 et -145 microns respectivement dans COPERNICUS ; -449 et -169 microns respectivement dans GALILEO).

Dans l'étude VIBRANT (OBVR), la diminution moyenne de l'ECR, de l'inclusion à la semaine 24, a été significativement supérieure chez les patients traités par Eylea 2mg tous les mois par rapport au groupe contrôle (-280 microns et -128 microns respectivement). Cette diminution a été maintenue jusqu'à la fin des études, c'est-à-dire jusqu'à la semaine 100 dans COPERNICUS, la semaine 76 dans GALILEO et la semaine 52 dans VIBRANT.

Œdème maculaire diabétique

L'oedème maculaire diabétique est caractérisé par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui entraine une perte de l'acuité visuelle.

Chez les patients traités par Eylea, une réponse rapide et importante a été observée au niveau anatomique (épaisseur centrale rétinienne [ECR]) mesurée par OCT) peu après l'initiation du traitement. La modification moyenne de l'ECR entre l'inclusion et la semaine 52 était statistiquement significative et en faveur d'Eylea.

Dans l'étude VIVID^DME, des diminutions moyennes de l'ECR respectivement de -192,4 et de -66,2 microns pour le groupe Eylea 2Q8 et pour le groupe laser ont été observées à la semaine 52. De même, dans l'étude VISTA^DME, des diminutions moyennes de l'ECR respectivement de -183,1 et de -73,3 microns pour le groupe Eylea 2Q8 et pour le groupe laser ont été observées à la semaine 52.

Néovascularisation choroïdienne myopique

La néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique est une cause fréquente de perte de vision chez les adultes présentant une myopie pathologique. Elle est une conséquence du mécanisme de cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l'événement le plus menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.

Chez les patients traités par Eylea au cours de l'étude MYRROR (une injection administrée en début de traitement, avec possibilité d'injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), l'épaisseur rétinienne mesurée par OCT a diminué peu après l'instauration du traitement et la taille moyenne de la lésion de NVC a été réduite. La modification moyenne de l'ECR entre l'inclusion et la semaine 24 a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea (-79 microns et -4 microns dans le groupe de traitement par Eylea 2 mg et dans le groupe contrôle). La diminution de l'épaisseur rétinienne par rapport à l'inclusion s'est maintenue jusqu'à la semaine 48 dans le groupe sous Eylea 2 mg.

Efficacité et sécurité clinique

Forme humide de la DMLA

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées par médicament actif chez des patients atteints de la forme humide de la DMLA. Un total de 2 412 patients a été traité et considéré évaluable en matière d'efficacité (1 817 sous traitement par Eylea) dans les deux études (VIEW1 et VIEW2). Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1:1 vers 1 des 4 schémas posologiques :

1)      2 mg d'Eylea administrés toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (Eylea 2Q8) ;

2)      2 mg d'Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ;

3)      0,5 mg d'Eylea administré toutes les 4 semaines (Eylea 0,5Q4) ; et

4)      0,5 mg de ranibizumab administré toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4).

Les patients étaient âgés de 49 à 99 ans avec une moyenne d'âge de 76 ans.

Pendant la seconde année des études, les patients ont continué à recevoir la dose qui leur a été affectée au départ par randomisation mais selon un schéma d'administration modifié basé sur l'évaluation des résultats visuels et anatomiques avec, selon le protocole, un intervalle maximal de 12 semaines entre les injections.

Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients dans la population Per Protocol qui présentaient une stabilisation de la vision. La stabilisation de la vision était définie comme la perte de moins de 15 lettres d'acuité visuelle à la semaine 52 par rapport aux valeurs à l'inclusion dans l'étude.

Dans l'étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients dans le groupe de traitement Eylea 2Q8 ont présenté un maintien de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Le traitement par Eylea s'est révélé non inférieur et cliniquement équivalent au groupe ranibizumab 0,5Q4.

Dans l'étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients dans le groupe de traitement Eylea 2Q8 ont présenté un maintien de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Le traitement par Eylea s'est révélé non inférieur et cliniquement équivalent au groupe ranibizumab 0,5Q4.

Les résultats détaillés de l'analyse combinée des deux études sont présentées dans le tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2 : Résultats d'efficacité à la semaine 52 (analyse principale) et à la semaine 96 ; données combinées des études VIEW1 et VIEW2^B)

Résultats d'efficacité	Eylea 2Q8 E) (2 mg d'Eylea toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales) (N = 607)		Ranibizumab 0,5Q4 (0,5 mg de ranibizumab toutes les 4 semaines) (N= 595)
	Semaine 52	Semaine 96 G)	Semaine 52	Semaine 96 G)
Nombre moyen d'injections depuis l'inclusion	7,6	11,2	12,3	16,5
Nombre moyen d'injections pendant la deuxième année (Semaine 52 à semaine 96)		4,2		4,7
Proportion de patients avec une acuité visuelle maintenue (perte < 15 lettres de MAVCA)) (population Per Protocol)	95,33 %B)	92,42 %	94,42 % B)	91,60 %
DifférenceC) (IC à 95 %)D)	0,9 % (-1,7 ; 3,5)F)	0,8 % (-2,3 ; 3,8)F)
Variation moyenne de la MAVC (score ETDRSA)) par rapport aux valeurs initiales	8,40	7,62	8,74	7,89
Différence entre les variations des moyennes de MC A) (lettres ETDRS)C) (IC à 95 %)D)	-0,32 (-1,87 ; 1,23)	-0,25 (-1,98 ; 1,49)
Proportion de patients qui ont gagné au moins 15 lettres ETDRS par rapport aux valeurs initiales	30,97%	33,44%	32,44%	31,60%
DifférenceC) (IC à 95%)D)	-1,5% (-6,8 ; 3,8)	1,8% (-3,5 ; 7,1)

^A)     MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée

       ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)

       MC : moyennes des moindres carrés dérivées d'ANCOVA

^B)    Population de l'Ensemble d'Analyse Intégral (EAI), dernière observation reportée (DOR) pour toutes les analyses sauf pour l'analyse de la proportion de patients avec une acuité visuelle maintenue à la semaine 52, déterminée pour la population Per Protocol (PP)

^C)    La différence est la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe ranibizumab. Une valeur positive indique un résultat en faveur d'Eylea.

^D)      Intervalle de confiance (IC) calculé par approximation normale

^E)      Après une instauration du traitement par trois doses mensuelles

^F)      Un intervalle de confiance entièrement situé au-dessus de -10 % indique une non-infériorité d'Eylea par rapport au ranibizumab

^G)    A partir de la semaine 52, tous les groupes ont été traités selon un schéma d'administration modifié selon lequel les patients pouvaient être traités toutes les 4 semaines à toutes les 12 semaines, en fonction de critères de retraitement pré-spécifiés.

A la semaine 96, la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres par rapport aux valeurs initiales était de 33,44 % dans le groupe Eylea 2Q8 et de 31,60 % dans le groupe ranibizumab 0,5Q4.

Dans l'analyse des données combinées des études VIEW1 et VIEW2, des variations cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées avec Eylea sur le critère d'évaluation secondaire d'efficacité correspondant au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25). Ces variations étaient similaires à celle observée dans des études publiées, qui correspondait à un gain de 15 lettres de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).

Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée entre Eylea et le produit de référence, le ranibizumab, au niveau des variations du score total et de ses composites (activités de près, activités de loin et dépendance liée à la vision) du questionnaire NEI VFQ-25 à la semaine 52 par rapport aux valeurs initiales.

Des réductions de la surface moyenne de la NVC ont été observées de façon évidente dans tous les groupes de traitement des deux études.

Les résultats d'efficacité, dans chaque étude et dans l'analyse combinée, de tous les sous-groupes évaluables (ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l'entrée dans l'étude, type de lésion, taille de lésion) étaient cohérents avec les résultats observés dans les populations globales.

Dans la seconde année des études, l'efficacité a été généralement maintenue jusqu'à la dernière évaluation à la semaine 96.

Dans la seconde année des études, des injections mensuelles systématiques ont été nécessaires chez 2 à 4% des patients ; un tiers des patients a requis, au moins une fois, deux injections consécutives espacées d'un mois.

Patients âgés

Dans les études cliniques, environ 89 % (1 616 sur 1 817) des patients randomisés dans les groupes Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 63 % (1 139 sur 1 817) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Œdème maculaire secondaire à une OVCR

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d'oedème maculaire secondaire à une OVCR. Au total, 358 patients ont été traités et évaluables en termes d'efficacité (217 sous Eylea) dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg d'Eylea toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe contrôle, avec un total de 6 injections.

Après les 6 injections mensuelles, les patients ont reçu le traitement uniquement s'ils remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe contrôle de l'étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (contrôle-contrôle) jusqu'à la semaine 52. À partir de la semaine 52, tous les patients ont eu la possibilité de recevoir le traitement s'ils remplissaient les critères prédéfinis.

L'âge des patients était compris entre 22 et 89 ans, avec une moyenne de 64 ans.

Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude.

La variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude constituait un critère secondaire d'efficacité dans les deux études COPERNICUS et GALILEO.

La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea dans les deux études. Dans ces deux études pivot, l'amélioration maximale de l'acuité visuelle a été atteinte au mois 3 et a été suivie d'une stabilisation de l'effet sur l'acuité visuelle et sur l'épaisseur centrale rétinienne jusqu'au mois 6. La différence statistiquement significative s'est maintenue jusqu'à la semaine 52.

Les résultats détaillés de l'analyse des deux études sont présentés dans le tableau 3 ci- dessous.

Tableau 3 :             Résultats d'efficacité à la semaine 24, à la semaine 52 et à la semaine 76/100 (Ensemble d'Analyse Intégral sur la DOR^C)) dans les études COPERNICUS et GALILEO

Résultats d'efficacité	COPERNICUS
24 semaines		52 semaines		100 semaines
Contrôle (n = 73)	Eylea 2 mg Q4 (n = 114)	ContrôleE) (n = 73)	Eylea 2 mg (n = 114)	ContrôleE,F) (n = 73)	Eylea F) 2 mg (n = 114)
Proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVCC) par rapport à l'inclusion	12 %	56 %	30 %	55 %	23,3 %	49,1 %
Différence pondéréeA,B,E) (IC à 95 %) Valeur de p		44,8 % (33,0 ; 56,6) p < 0,0001		25,9 % (11,8 ; 40,1) p = 0,0006		26,7 % (13,1 ; 40,3) p = 0,0003
Évolution moyenne de la MAVC mesurée avec l'échelle ETDRSC) par rapport à l'inclusion (ET)	-4,0 (18,0)	17,3 (12,8)	3,8 (17,1)	16,2 (17,4)	1,5 (17,7)	13,0 (17,7)
Différence entre les MCA,C,D,E) (IC à 95 %) Valeur de p		21,7 (17,4 ; 26,0) p < 0,0001		12,7 (7,7 ; 17,7) p < 0,0001		11,8 ( 6,7 ; 17,0) p < 0,0001
Résultats d'efficacité	GALILEO
24 semaines		52 semaines		76 semaines
Contrôle (n = 68)	Eylea 2 mg Q4 (n = 103)	Contrôle (n = 68)	Eylea 2 mg (n = 103)	Contrôle G) (n = 68)	Eylea G) 2 mg (n = 103)
Proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVCC) par rapport à l'inclusion	22 %	60 %	32 %	60 %	29,4 %	57,3 %
Différence pondéréeA,B,E) (IC à 95 %) Valeur de p		38,3 % (24,4 ; 52,1) p < 0,0001		27,9 % (13,0 ; 42,7) p = 0,0004		28,0 % (13,3 ; 42,6) p = 0,0004
Évolution moyenne de la MAVC mesurée avec l'échelle ETDRSC) par rapport à l'inclusion (ET)	3,3 (14,1)	18,0 (12,2)	3,8 (18,1)	16,9 (14,8)	6,2 (17,7)	13,7 (17,8)
Différence entre les MMCA,C,D,E) (IC à 95 %) Valeur de p		14,7 (10,8 ; 18,7) p < 0,0001		13,2 (8,2 ; 18,2) p < 0,0001		7,6 ( 2,1 ; 13,1) p =0,0070

 

^A)      La différence correspond à la valeur du groupe Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (Q4) moins la valeur du groupe contrôle

^B)     La différence et l'intervalle de confiance (IC) sont calculés à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région (Amérique contre reste du monde dans l'étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique dans l'étude GALILEO) et de la catégorie de MAVC à l'inclusion dans l'étude (> 20/200 et ≤ 20/200)

^C)     MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée

       ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)

       DOR : Dernière Observation Reportée
       ET : Ecart Type

       MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l'analyse ANCOVA

^D)     La différence entre les MMC et l'intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme facteurs le groupe de traitement, la région (Amérique contre reste du monde pour l'étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique pour l'étude GALILEO) et la catégorie de MAVC à l'inclusion dans l'étude (> 20/200 et ≤ 20/200)

^E)     Dans l'étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle ont pu recevoir Eyleapro re nata (à la demande) jusqu'à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la semaine 52 ; les visites avaient lieu toutes les 4 semaines.

^F)     Dans l'étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) jusqu'à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 52 et la semaine 96 ; les visites étaient obligatoires tous les trimestres mais elles pouvaient être plus fréquentes (toutes les 4 semaines), si nécessaire.

^G)     Dans l'étude GALILEO, les patients du groupe contrôle et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et la semaine 68 ; les visites avaient lieu toutes les 8 semaines.

La proportion de patients présentant une perfusion rétinienne était élevée dans le groupe Eylea à l'inclusion dans l'étude GALILEO (86,4% ; n = 89). La perfusion à la semaine 24, semaine de l'analyse principale, était de 91,8% (n = 89). Les patients avaient en grande partie pu maintenir leur degré de perfusion jusqu'à la semaine 76 (84,3% ; n = 75). Dans le groupe des injections simulées, 79,4% (n = 54) des patients présentaient une perfusion rétinienne. A la semaine 24, semaine de l'analyse principale, la perfusion était de 85,5% (n = 47). Les patients dans le groupe des injections simulées sont passés dans le groupe Eylea en fonction de critères prédéfinis à la semaine 52. 83,7% (n = 41) présentaient une perfusion rétinienne à la semaine 52. Les patients ont pu maintenir leur degré de perfusion jusqu'à la semaine 76 (84,0% ; n = 42).

La proportion de patients présentant une perfusion rétinienne était de 67,5% (n = 77) dans le groupe Eylea à l'inclusion dans l'étude COPERNICUS. La perfusion à la semaine 24, semaine de l'analyse principale, était de 87,4% (n = 90). Après la semaine 24, les patients dans le groupe Eylea étaient traités en fonction de critères prédéfinis. A la semaine 100, 76,8% (n = 76) des patients présentaient une perfusion rétinienne. Dans le groupe des injections simulées 68,5% (n = 50) des patients présentaient une perfusion rétinienne à l'inclusion. A la semaine 24, semaine de l'analyse principale, la perfusion était de 58,6% (n = 34). Les patients dans le groupe des injections simulées étaient éligibles à un traitement par Eylea à partir de la semaine 24. La proportion des patients présentant une perfusion rétinienne a augmenté à 83,9% (n = 47) à la semaine 52 et a été en grande partie maintenue jusqu'à la semaine 100 (78% ; n = 39).

L'effet bénéfique du traitement par Eylea sur la fonction visuelle était similaire dans les sous-groupes de patients avec ou sans perfusion rétinienne à l'inclusion.

Dans l'analyse combinée des études GALILEO et COPERNICUS, Eylea a eu un effet cliniquement significatif sur les variations par rapport à l'inclusion du questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25), qui était un critère secondaire prédéfini d'efficacité.

L'amplitude de ces variations était similaire à celle dans les études publiées, et correspondait à un gain de 15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).

Les effets du traitement dans tous les sous-groupes évaluables (p. ex., selon l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'acuité visuelle en début d'étude, le degré de perfusion rétinienne, la durée de l'OVCR) dans chaque étude ont été, de façon générale, comparables aux résultats obtenus dans les populations globales.

Patients âgés

Dans les études sur l'OVCR, environ 52 % (112/217) des patients randomisés dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Œdème maculaire secondaire une OBVR

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée versus comparateur actif, chez des patients atteints d'un oedème maculaire secondaire à une OBVR, incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total, 181 patients traités ont été analysés pour l'efficacité (91 traités par Eylea) dans l'étude VIBRANT. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par Eylea 2mg, administré mensuellement pendant 6 mois puis toutes les 8 semaines, ou dans le bras traité par photocoagulation au laser à l'inclusion (groupe contrôle laser). Si nécessaire à partir de la semaine12, les patients dans le groupe contrôle traités par laser pouvaient recevoir un traitement additionnel par photocoagulation au laser (appelé traitement « de secours »). L'intervalle entre deux traitements par photocoagulation au laser devait être au minimum de 12 semaines. Si nécessaire à partir de la semaine 24, les patients dans le groupe contrôle laser pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea 2 mg qui consistait en une injection toutes les 4 semaines pendant 3 mois suivi d'une injection toutes les 8 semaines, jusqu'à la semaine 48.

L'âge des patients était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans.

Dans l'étude VIBRANT, le critère principal d'efficacité était la proportion des patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. A la semaine 24, le groupe Eylea a été supérieur au groupe contrôle laser pour le critère principal.

La variation d'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à l'inclusion était un critère secondaire d'efficacité dans l'étude VIBRANT. La différence entre les deux groupes de traitement a été statistiquement en faveur d'Eylea. L'amélioration de l'acuité visuelle a été rapide avec une amélioration maximale observée au mois 3, puis une stabilisation de l'effet sur l'acuité visuelle et sur l'épaisseur centrale rétinienne jusqu'au mois 6, et un effet maintenu jusqu'au mois 12.

Dans le groupe contrôle laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par Eylea à partir de la semaine 24 (groupe comparateur actif/Eylea 2mg). Dans ce groupe, une amélioration de l'acuité visuelle d'environ 5 lettres a été observée entre la semaine 24 et la semaine 52.

Les résultats détaillés de l'analyse de l'étude VIBRANT sont présentés dans le tableau 4 et la figure 3 ci-dessous.

Tableau 4 : Résultats d'efficacité à la semaine 24 et à la semaine 52 (Ensemble d'Analyse Intégral sur la DOR) dans l'étude VIBRANT

Résultats d'efficacité	VIBRANT
24 semaines		52 semaines
	Eylea 2mg Q4 (N = 91)	Comparateur actif (laser) (N = 90)	Eylea 2mg Q8 (N = 91) D)	Comparateur actif (laser) /Eylea 2mgE) (N = 90)
Proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC par rapport à l'inclusion (%)	52,7%	26,7%	57,1%	41,1%
Différence A,B (%) (IC à 95%) Valeur de p	26,6% (13,0 ; 40,1) p = 0 ,0003		16,2% (2,0 ; 30,5) p = 0,0296
Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l'échelle ETDRS par rapport à l'inclusion (ET)	17,0 (11,9)	6,9 (12,9)	17,1 (13,1)	12,2 (11,9)
Différence entre les MMC A-C (IC à 95%) Valeur de p	10,5 (7,1 ; 14,0) p < 0,0001		5,2 (1,7 ; 8,7) p = 0,0035F)

^A)     La différence est la valeur du groupe Eylea 2mg Q4 moins la valeur du groupe laser.

^B)     La différence et l'intervalle de confiance à 95% sont calculés à l'aide du test de Mantel-Haenszel ajusté en fonction de la région (Amérique du Nord versus Japon) et de la catégorie de MAVC à l'inclusion dans l'étude (> 20/200 et ≤ 20/200)

^c)      La différence entre les MMC et l'intervalle de confiance à 95% sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme facteur fixe le groupe de traitement, la mesure de la MAVC à l'inclusion dans l'étude (> 20/200 et ≤ 20/200) et la région (Amérique du Nord versus Japon), et comme covariable la MAVC à l'inclusion.

^D)     A partir de la semaine 24, dans le groupe Eylea, l'intervalle entre deux traitements était étendu de toutes les 4 semaines à toutes les 8 semaines.

^E)     A partir de la semaine 24, les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea, s'ils présentaient au moins un des critères pré-spécifiés de retraitement. Au total, 67 patients dans ce groupe ont reçu un traitement de secours par Eylea. Il consistait en une injection de 2 mg d'Eylea toutes les 4 semaines pendant 3 mois, suivi d'une injection toutes les 8 semaines.

^F)     Valeur nominale de p

A l'inclusion dans l'étude VIBRANT, la proportion des patients présentant une perfusion rétinienne dans le groupe Eylea et dans le groupe contrôle laser était respectivement de 60% et 68%. A la semaine 24, ces proportions représentaient respectivement 80% et 67%. Dans le groupe Eylea, la perfusion rétinienne a été maintenue jusqu'à la semaine 52. Dans le groupe contrôle laser, dans lequel les patients pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea à partir de la semaine 24, la proportion de patients présentant une perfusion rétinienne a augmenté pour atteindre 78% à la semaine 52.

Patients âgés

Dans l'étude menée dans l'OBVR, environ 58 % (53/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 23% (21/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Œdème maculaire diabétique

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d'oedème maculaire diabétique. Au total, 862 patients randomisés et traités ont été évaluables en termes d'efficacité. Parmi ceux-ci, 576 ont été randomisés dans les groupes Eylea des deux études (VIVID^DME and VISTA^DME). Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 :1 vers l'un des trois schémas posologiques suivants :

1)         2mg d'Eylea administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (Eylea 2Q8) ;

2)          2mg d'Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ; et

3)          Photocoagulation au laser de la macula (contrôle actif).

A partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient éligibles à un traitement additionnel : les patients dans les groupes Eylea pouvaient recevoir un traitement au laser, et les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir Eylea.

L'âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une moyenne de 63 ans.

La majorité des patients des deux études présentait un diabète de type II.

Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par rapport à l'inclusion de la MAVC mesurée par l'échelle ETDRS. Les deux groupes Eylea 2Q8 et Eylea 2Q4 ont été statistiquement supérieurs au groupe laser contrôle.

Les résultats détaillés de l'analyse des deux études sont présentés dans le tableau 5 et la figure 4 ci- dessous.

Tableau 5 : Résultats d'efficacité à la semaine 52 (Ensemble d'Analyse Intégral sur la DOR) dans les études VIVID^DME et VISTA^DME

Résultats d'efficacité	VIVIDDME			VISTADME
52 semaines			52 semaines
	Eylea	Eylea	Contrôle actif	Eylea	Eylea	Contrôle actif
2 mg Q8 A	2 mg Q4	(laser)	2 mg Q8 A	2 mg Q4	(laser)
(N = 135)	(N = 136)	(N = 132)	(N = 151)	(N = 154)	(N = 154)
Variation moyenne de la MAVC sur l'échelle ETDRSE par rapport à l'inclusion	10,7	10,5	1,2	10,7	12,5	0,2
Différence entre les MMCB-C-E        (IC à 97,5%)	9,1 (6,3; 11,8)	9,3 (6,5; 12,0)		10,45 (7,7; 13,2)	12,19 (9,4; 15,0)
Proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVCE par rapport à l'inclusion	33%	32%	9%	31%	42%	8%
Différence ajustéeD'C'E (IC à 97,5%)	24% (13,5; 34,9)	23% (12,6; 33,9)		23% (13,5; 33,1)	34% (24,1; 44,4)

^A)     Après une initiation du traitement par 5 injections mensuelles

^B)     La différence entre les MMC et l'intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme covariable la mesure de MAVC à l'inclusion dans l'étude et comme facteur le groupe de traitement. De plus, la région (Europe/Australie vs. Japon) a été incluse comme facteur pour VIVID^DME, et les antécédents d'infarctus du myocarde et/ou d'accident vasculaire cérébral comme facteur pour VISTA^DME

^C)     La différence correspond à la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe contrôle (laser)

^D)     La différence et l'intervalle de confiance (IC) et le test statistique sont calculés à l'aide du test de Cochran- Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région (Europe/Australie vs. Japon) pour VIVID^DME et en fonction des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou d'accident vasculaire cérébral pour VISTA^DME

^E)     MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée

      ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la

      rétinopathie diabétique)

      DOR : Dernière Observation Reportée

       MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l'analyse ANCOVA

       IC : Intervalle de Confiance

Les résultats de VISTA^DME de la deuxième année sont cohérents avec les résultats obtenus à la semaine 52 sur le critère principal et les critères secondaires d'évaluation.

Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (c'est-à-dire l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'HbAlc à l'inclusion, l'acuité visuelle à l'inclusion, le traitement anti-VEGF antérieur) dans chaque étude et dans l'analyse combinée ont été généralement cohérents avec les résultats dans la population globale.

Dans les études VIVID^DME et VISTA^DME respectivement, 36 (9%) et 197 (43%) patients ont reçu un traitement anti-VEGF antérieur, avec une période de pause thérapeutique de 3 mois ou plus. Les effets du traitement dans le sous-groupe de patients qui avaient été traités par un anti-VEGF avant d'entrer dans l'étude étaient similaires aux effets dans le groupe de patients naïfs de traitement anti-VEGF.

Les patients présentant une maladie bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l'oeil non étudié si le médecin le jugeait nécessaire. Dans l'étude VISTA^DME, 198 (65%) patients traités par Eylea ont reçu un traitement bilatéral par Eylea. Dans l'étude VIVID^DME, 70 (26%) patients traités par Eylea ont reçu un traitement anti-VEGF différent dans l'oeil non étudié.

Patients âgés

Dans les études de phase III dans l'OMD, environ 47% (258/576) des patients randomisés dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 9% (52/576) étaient âgés de 75 ans ou plus. Les résultats d'efficacité et de tolérance étaient cohérents avec les résultats observés dans la population globale.

Néovascularisation choroïdienne myopique

La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients asiatiques, atteints de NVC myopique, naïfs de traitement. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir une fois en début d'étude, soit 2 mg d'Eylea en injection intravitréenne soit une injection simulée. Des injections supplémentaires mensuelles étaient possibles en cas de persistance ou de récidive de la maladie jusqu'à la semaine 24, correspondant à l'évaluation du critère principal. A la semaine 24, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la possibilité de recevoir la première dose d'Eylea. Par la suite, les patients des deux groupes avaient toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie.

Au total, 121 patients ont été traités et étaient évaluables en termes d'efficacité (90 traités par Eylea). L'âge des patients était compris entre 27 et 83 ans, avec une moyenne de 58 ans.

La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea pour le critère d'évaluation principal (variation de la MAVC) ainsi que pour le critère d'évaluation secondaire majeur d'efficacité (proportion de patients ayant gagné 15 lettres de MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Pour ces deux critères d'évaluation, les différences se sont maintenues jusqu'à la semaine 48.

Les résultats détaillés de l'analyse de l'étude MYRROR sont présentés dans le tableau 6 et la figure 5 ci-dessous.

Tableau 6 :           Résultats d'efficacité à la semaine 24 (analyse principale) et à la semaine 48 dans l'étude MYRROR (Ensemble d'Analyse Intégral sur la DOR^A))

Résultats d'efficacité	MYRROR
24 semaines		48 semaines
Eylea 2 mg (N = 90)	Injections simulées (N = 31)	Eylea 2 mg (N = 90)	Injections simulées/ Eylea 2 mg (N = 31)
Variation moyenne de la MAVC sur l'échelle ETDRS par rapport à l'inclusion (ET) B)	12,1 (8,3)	-2,0 (9,7)	13,5 (8,8)	3,9 (14,3)
Différence entre les MMC C,D,E)          (IC à 95 %)	14,1 (10,8 ; 17,4)		9,5 (5,4 ; 13,7)
Proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVCB) par rapport à l'inclusion	38,9 %	9,7%	50,0 %	29,0 %
Différence pondérée D,F)          (IC à 95%)	29,2 % (14,4 ; 44,0)		21,0 % (1,9 ; 40,1)

                        ^A)             DOR : Dernière Observation Reportée

^B)             MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée

                ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie

                diabétique)

                ET : Écart Type

^C)             MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l'analyse ANCOVA

^D)             IC : Intervalle de Confiance

^E)             La différence entre les MMC et l'IC à 95 % s'appuient sur un modèle ANCOVA utilisant le groupe de

                traitement et le pays (désignations du pays) comme effets fixes et la MAVC à l'inclusion comme

                covariable.

^F)             La différence et l'IC à 95 % sont calculés à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en

                fonction du pays (désignations du pays).

Patients âgés

Lors de l'étude menée dans la NVC myopique, environ 36 % (33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 10 % (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre pour tous les sous-groupes de population pédiatrique, des résultats pour des études réalisées avec Eylea dans la forme humide de la DMLA, l'OVCR, l'OBVR, l'OMD et la NVC myopique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Eylea est administré directement dans le vitré afin d'obtenir une action locale dans l'oeil.

 

Absorption / Distribution

 

L'aflibercept diffuse lentement de l'oeil vers la circulation systémique après administration intravitréenne et est essentiellement observé dans la circulation systémique sous forme de complexe inactif stable avec le VEGF ; cependant, seul l'« aflibercept libre » est capable de se lier au VEGF endogène.

 

Dans une sous-étude de pharmacocinétique, qui portait sur 6 patients présentant la forme humide de la DMLA, les concentrations plasmatiques maximales d'aflibercept libre (Cmax systémique), obtenues lors de prélèvements fréquents, étaient basses, 0,02 microgramme/ml environ en moyenne (concentrations allant de 0 à 0,054), dans les 1 à 3 jours suivant l'injection intravitréenne de 2 mg. Ces concentrations étaient indétectables deux semaines après l'administration chez presque tous les patients. L'aflibercept ne s'accumule pas dans le plasma lorsqu'il est administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines.

 

La concentration plasmatique maximale moyenne de l'aflibercept libre est environ 50 à 500 fois inférieure à la concentration d'aflibercept nécessaire pour inhiber 50% de l'activité biologique du VEGF systémique dans les modèles animaux. Chez ces derniers, des variations de pression sanguine ont été observées après que les taux d'aflibercept libre circulant ont atteint environ 10 microgrammes/ml, et sont revenues aux valeurs initiales lorsque les concentrations sont retombées à un niveau inférieur à environ 1 microgramme/ml. Après administration intravitréenne de 2 mg aux patients, on considère que la concentration plasmatique maximale moyenne d'aflibercept libre est de plus de 100 fois inférieure à la concentration d'aflibercept qui avait été nécessaire pour parvenir à lier au maximum la moitié du VEGF systémique (2,91 microgrammes/ml) dans une étude sur des volontaires sains. Par conséquent, les effets pharmacodynamiques systémiques tels que les variations de pression sanguine sont peu probables.

 

Dans des sous-études pharmacocinétiques menées chez des patients présentant une OVCR, une OBVR, un OMD ou une NVC myopique, les Cmax moyennes d'aflibercept libre dans le plasma ont été similaires et comprises entre 0,03 et 0,05 microgramme/ml et les valeurs individuelles n'ont pas excédé 0,14 microgramme/ml. Les concentrations plasmatiques d'aflibercept libre ont ensuite diminué jusqu'à atteindre généralement en 1 semaine un niveau inférieur ou proche des limites de détection. Des concentrations indétectables étaient atteintes après 4 semaines chez tous les patients et avant l'administration suivante.

 

Élimination

Eylea étant un traitement à base de protéine, aucune étude sur le métabolisme n'a été menée.

 

L'aflibercept libre se lie au VEGF pour former un complexe inerte stable. Comme d'autres grosses protéines, l'aflibercept libre et l'aflibercept lié sont censés être éliminés par catabolisme protéolytique.

 

Insuffisance rénale

 

Aucune étude spécifique chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'a été menée avec Eylea.

 

L'analyse pharmacocinétique des patients de l'étude VIEW2, parmi lesquels 40 % souffraient d'insuffisance rénale (24 % légère, 15 % modérée et 1 % sévère), n'a révélé aucune différence des concentrations plasmatiques de médicament actif après administration intravitréenne toutes les 4 ou 8 semaines.

 

Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints d'OVCR dans l'étude GALILEO, chez les patients atteints d'OMD dans l'étude VIVID^DME et chez les patients atteints de NVC myopique dans l'étude MYRROR.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

2 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Avant l'utilisation, le flacon d'Eylea non ouvert peut être conservé à température ambiante (inférieure à 25°C) pendant 24 heures maximum. Après l'ouverture du flacon, respecter des conditions d'asepsie.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Le flacon est à usage unique exclusivement.

Le flacon contenant un volume plus important (100 microlitres) que la dose recommandée (50 microlitres), une partie du volume contenu dans le flacon doit être éliminée avant l'administration.

La solution doit être inspectée visuellement avant d'être administrée afin de détecter la présence de particules étrangères et/ou un changement de coloration ou de son aspect physique. Dans l'un ou l'autre de ces cas, jeter le médicament.

Pour l'injection intravitréenne, une aiguille d'injection de 30 G x 13 mm doit être utilisée.

Mode d'emploi du flacon :

1.   Retirer le capuchon en plastique et désinfecter la partie extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.

2.   Fixer l'aiguille de 18 G à filtre de 5 microns, fournie dans l'emballage, sur une seringue Luer lock stérile de 1 ml.

3.   Enfoncer l'aiguille à filtre au centre du bouchon du flacon jusqu'à ce que l'aiguille soit complètement insérée dans le flacon et que son extrémité touche le fond ou les bords du fond du flacon.

4.   Prélever tout le contenu du flacon d'Eylea dans la seringue de manière aseptique, en maintenant le flacon à la verticale et légèrement incliné pour faciliter une complète aspiration. Pour éviter la pénétration d'air, vérifier que le biseau de l'aiguille à filtre est immergé dans le liquide. Continuer à incliner le flacon pendant l'aspiration en gardant le biseau de l'aiguille à filtre immergé dans le      liquide.

5.   Veiller à tirer suffisamment la tige du piston lors du prélèvement du contenu du flacon de manière à totalement vider l'aiguille à filtre.

6.   Retirer l'aiguille à filtre et l'éliminer selon la procédure appropriée.

      Remarque : l'aiguille à filtre ne doit pas être utilisée pour l'injection intravitréenne.

7.   Fixer fermement de manière aseptique l'aiguille pour injection de 30 G x 13 mm sur l'extrémité Luer

      lock de la seringue par un mouvement de rotation.

8.   En tenant la seringue avec l'aiguille dirigée vers le haut, vérifier l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si des bulles sont présentes, tapoter doucement la seringue avec le doigt pour que les bulles remontent jusqu'en haut.

9.    Éliminer toutes les bulles et expulser l'excédent de médicament en appuyant lentement sur le

       piston de telle manière que ce dernier soit aligné avec le repère qui indique 0,05 ml sur la seringue.

10.   Le flacon est à usage unique exclusivement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

100 microlitres de solution en flacon (en verre de type I) muni d'un bouchon (élastomère) et une aiguille de 18 G à filtre. Boîte de 1.