Tamiflu 45 mg gélule boîte de 10

Tamiflu est un médicament sous forme de gélule (10) (45 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 19/09/2007 par EPRUS et retiré du marché le 03/09/2012.

 

À propos

Principes actifs

• Oseltamivir

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Amidon de maïs
• Talc (E553b)
• Povidone (E1201)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Sodium stéarique fumarate
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Fer oxyde (E172)
• Titane dioxyde (E171)
• Encre d'impression :
• Shellac (E904)
• Titane dioxyde (E171)
• Indigotine (E132)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antiviraux à usage systémique

    • antiviraux a action directe

      • inhibiteurs de la neuraminidase

        • oseltamivir

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 19/09/2007 et le 03/09/2012.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Grippe avec symptômes grippaux
• Prophylaxie post-exposition de la grippe
• Prophylaxie saisonnière de la grippe

Indications thérapeutiques

Traitement de la grippe

Chez les patients âgés d'un an et plus présentant des symptômes typiques de la grippe en période de circulation du virus. L'efficacité a été démontrée quand le traitement est instauré dans les 2 jours suivant le début des symptômes. Cette indication est fondée sur des études cliniques de la grippe contractée naturellement dans lesquelles l'infection par un virus influenza de type A était prédominante (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Tamiflu est indiqué dans le traitement des nourrissons âgés de moins de 12 mois lors d'une pandémie grippale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Prévention de la grippe

- En prophylaxie post-exposition : chez les sujets âgés d'un an ou plus après contact avec un cas de grippe cliniquement diagnostiqué, en période de circulation du virus.

 

- L'utilisation appropriée de Tamiflu dans la prophylaxie de la grippe doit être déterminée au cas par cas selon les circonstances et la population à protéger. Dans des situations exceptionnelles (par exemple, dans le cas d'une inadéquation antigénique entre les souches de virus en circulation et celles contenues dans le vaccin, ou une situation pandémique) une prophylaxie saisonnière pourrait être envisagée chez les sujets âgés d'un an ou plus.

 

- Tamiflu est indiqué en prophylaxie post-exposition de la grippe chez les nourrissons âgés de moins de 12 mois lors d'une pandémie grippale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Tamiflu n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale.

 

L'utilisation d'antiviraux pour le traitement et la prophylaxie de la grippe doit être déterminée sur la base des recommandations officielles. Les décisions relatives à l'utilisation d'antiviraux pour le traitement et la prophylaxie doivent prendre en compte les données sur les caractéristiques des virus de la grippe circulants et l'impact de la maladie dans les différentes zones géographiques et populations de patients.

 

Sur la base de données limitées de pharmacocinétique et de sécurité d'emploi, Tamiflu peut être utilisé chez les nourrissons âgés de moins de 12 mois, pour le traitement, lors d'une pandémie grippale. Le médecin traitant doit prendre en compte la pathogénicité de la souche circulante et l'existence d'une affection sous-jacente chez le patient afin de s'assurer qu'il en résulte un bénéfice potentiel pour l'enfant.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

 

Posologie et mode d'administration

Les formulations de la gélule et de la suspension buvable de Tamiflu sont bioéquivalentes, les doses de 75 mg peuvent être administrées soit en prenant

- une gélule de 75 mg ou

- une gélule de 30 mg plus une gélule de 45 mg ou

- une dose de 30 mg plus une dose de 45 mg de suspension.

Les adultes, les adolescents ou les enfants (> 40 kg) qui ne peuvent pas avaler de gélules peuvent recevoir la dose correspondante de Tamiflu en suspension.

 

Traitement de la grippe

Le traitement doit débuter dès que possible dans les deux premiers jours suivant le début des symptômes grippaux.

Ø     Pour les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) et les adultes : La posologie d'oseltamivir recommandée est de 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours par voie orale.

Ø     Pour les nourrissons âgés de plus de 1 an et pour les enfants âgés de 2 à 12 ans : Tamiflu 30 mg et 45 mg gélules et la suspension buvable sont disponibles.

Les posologies suivantes adaptées en fonction du poids sont recommandées chez les enfants âgés d'un an et plus :

Poids corporel	Dose recommandée pendant 5 jours
≤ 15 kg	30 mg deux fois par jour
> 15 kg à 23 kg	45 mg deux fois par jour
> 23 kg à 40 kg	60 mg deux fois par jour
> 40 kg	75 mg deux fois par jour

 

Les enfants de plus de 40 kg et capables d'avaler les gélules peuvent bénéficier d'un traitement au dosage adulte d'une gélule de 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours comme alternative à la posologie recommandée de Tamiflu suspension.

Ø     Pour les nourrissons âgés de moins de 12 mois : La posologie recommandée pour le traitement chez les nourrissons âgés de moins de 12 mois est entre 2 mg/kg deux fois par jour et 3 mg/kg deux fois par jour lors d'une pandémie grippale. Ceci est basé sur des données limitées de pharmacocinétique montrant que ces posologies permettent d'obtenir chez la majorité des patients, des expositions plasmatiques au produit similaires à celles considérées comme cliniquement efficaces chez les enfants plus âgés et les adultes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les posologies suivantes en fonction du poids sont recommandées pour le traitement des nourrissons âgés de moins d'un an :

Age de l'enfant	Dose recommandée pendant 5 jours
> 3 mois à 12 mois	3 mg/kg deux fois par jour
> 1 mois à 3 mois	2,5 mg/kg deux fois par jour
0 à 1 mois*	2 mg/kg deux fois par jour

* Il n'y a pas de données disponibles concernant l'administration de Tamiflu à des nourrissons âgés de moins d'un mois.

L'administration de Tamiflu à des nourrissons âgés de moins d'un an doit être basée sur le jugement du médecin après avoir pris en considération le bénéfice potentiel du traitement par rapport au risque potentiel pour le nourrisson.

 

Prévention de la grippe

Prophylaxie post-exposition

Ø     Pour les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) et les adultes : La posologie recommandée pour la prophylaxie de la grippe après un contact étroit avec une personne infectée, est de 75 mg d'oseltamivir une fois par jour pendant 10 jours. Le traitement doit débuter dès que possible dans les deux jours suivant le contact avec un sujet infecté.

Ø     Pour les nourrissons âgés de plus de 1 an et pour les enfants âgés de 2 à 12 ans : Tamiflu 30 mg et 45 mg gélules et la suspension buvable sont disponibles.

La posologie recommandée de Tamiflu en prophylaxie post-exposition est :

Poids corporel	Dose recommandée pendant 10 jours
≤ 15 kg	30 mg une fois par jour
> 15 kg à 23 kg	45 mg une fois par jour
> 23 kg à 40 kg	60 mg une fois par jour
> 40 kg	75 mg une fois par jour

 

Les enfants de plus de 40 kg et capables d'avaler les gélules peuvent bénéficier d'un traitement préventif, à raison d'une gélule de 75 mg une fois par jour pendant 10 jours comme alternative à la posologie recommandée de Tamiflu suspension.

Ø     Pour les nourrissons âgés de moins de 12 mois : La posologie recommandée pour la prophylaxie chez les nourrissons âgés de moins de 12 mois lors d'une pandémie grippale est la moitié de la posologie journalière pour le traitement. Ceci est basé sur des données cliniques chez les enfants âgés de plus d'un an et les adultes montrant qu'une dose en prophylaxie équivalente à la moitié de la dose journalière pour le traitement est cliniquement efficace pour la prévention de la grippe. Les posologies suivantes en fonction du poids sont recommandées en prophylaxie chez les nourrissons âgés de moins d'un an :

Age de l'enfant	Dose recommandée pendant 10 jours
> 3 mois à 12 mois	3 mg/kg une fois par jour
> 1 mois à 3 mois	2,5 mg/kg une fois par jour
0 à 1 mois*	2 mg/kg une fois par jour

* Il n'y a pas de données disponibles concernant l'administration de Tamiflu à des nourrissons âgés de moins d'un mois.

L'administration de Tamiflu à des nourrissons âgés de moins d'un an doit être basée sur le jugement du médecin après avoir pris en considération le bénéfice potentiel de la prophylaxie par rapport au risque potentiel pour le nourrisson.

Prophylaxie en période épidémique

La posologie recommandée pour la prophylaxie de la grippe en période épidémique est de 75 mg d'oseltamivir une fois par jour pour une durée de traitement allant jusqu'à 6 semaines.

 

Préparation extemporanée

Lorsque Tamiflu poudre pour suspension buvable n'est pas disponible

Lors de situations durant lesquelles la poudre pour suspension buvable de Tamiflu commercialisée n'est pas facilement disponible, les adultes, adolescents ou enfants ne pouvant pas avaler de gélules peuvent recevoir les doses correspondantes de Tamiflu préparées par un pharmacien ou préparées au domicile par des parents ou du personnel soignant.

Préparation pharmaceutique

Ø     Adultes et enfants âgés de plus d'un an ne pouvant pas avaler de gélules

Ce protocole décrit la préparation d'une solution de 15 mg/ml qui permettra d'obtenir pour un patient les doses nécessaires pour un traitement d'une durée de 5 jours ou pour une prophylaxie d'une durée de 10 jours.

Le pharmacien peut préparer une suspension (15 mg/ml) à partir de Tamiflu 30 mg, 45 mg ou 75 mg gélules en utilisant de l'eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,1 % m/v.

Premièrement, calculez le volume total nécessaire à préparer et à délivrer pour un traitement d'une durée de 5 jours ou d'une durée de 10 jours en prophylaxie pour le patient. Le volume total requis est déterminé par le poids du patient selon la recommandation figurant dans le tableau ci-dessous:

Volume de suspension (15 mg/ml) préparé en fonction du poids du patient

Poids corporel (kg)	Volume total selon le poids du patient (ml)
10 à 15 kg	30 ml
> 15 à 23 kg	40 ml
> 23 à 40 kg	50 ml
> 40 kg	60 ml

 

Deuxièmement, déterminez le nombre de gélules et la quantité de véhicule (eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,1 % m/v) nécessaires pour préparer le volume total (calculé à partir du tableau ci-dessus : 30 ml, 40 ml, 50 ml ou 60 ml) de suspension (15 mg/ml) comme indiqué dans le tableau ci-dessous :

Nombre de gélules et quantité de véhicule nécessaires pour préparer le volume total de suspension (15 mg/ml)

Volume total de suspension à préparer	Nombre de gélules Tamiflu nécessaire (mg d'oseltamivir)			Volume nécessaire de véhicule
75 mg	45 mg	30 mg
30 ml	6 gélules (450 mg)	10 gélules (450 mg)	15 gélules (450 mg)	29 ml
40 ml	8 gélules (600 mg)	Veuillez utiliser un autre dosage de gélule *	20 gélules (600 mg)	38,5 ml
50 ml	10 gélules (750 mg)	Veuillez utiliser un autre dosage de gélule *	25 gélules (750 mg)	48 ml
60 ml	12 gélules (900 mg)	20 gélules (900 mg)	30 gélules (900 mg)	57 ml

* Aucun nombre entier de gélules ne peut être utilisé pour obtenir la concentration requise. En conséquence, veuillez utiliser soit des gélules de 30 mg, soit des gélules de 75 mg.

Troisièmement, suivre le protocole ci-dessous pour préparer la suspension (15 mg/ml) à partir des gélules Tamiflu :

1. Séparez délicatement le corps et la tête de la gélule et transférez les contenus du nombre de gélules Tamiflu nécessaire dans un mortier propre.

2. Broyez les granulés en une fine poudre.

3. Ajoutez un tiers (1/3) de la quantité spécifiée de véhicule (eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,1 % m/v) et mélangez la poudre jusqu'à la formation d'une suspension homogène.

4. Transférez la suspension dans un flacon en verre brun ou un flacon en polyéthylène téréphthalate (PET) brun. Un entonnoir peut être utilisé pour éviter tout débordement.

5. Ajoutez un autre tiers (1/3) de véhicule dans le mortier, rinçez le pilon et le mortier et transférez le véhicule dans le flacon.

6. Répétez le rinçage (étape 5) avec le restant de véhicule.

7. Fermez le flacon en utilisant un bouchon de sécurité enfant.

8. Bien agiter afin de dissoudre complètement la substance active et d'assurer une distribution homogène du médicament dissous dans la suspension finale.

(Remarque : un résidu non dissous peut être visible mais il est du à des excipients inertes des gélules Tamiflu, qui sont insolubles. Cependant, la substance active, le phosphate d'oseltamivir, se dissout facilement dans le véhicule spécifié et forme ainsi une solution homogène.)

9. Collez une étiquette sur le flacon indiquant "Agiter légèrement avant utilisation".

10. Informez les parents ou le personnel soignant qu'après que le patient ait terminé son traitement, toute solution restante doit être éliminée. Il est recommandé que cette information figure en collant une étiquette sur le flacon ou en ajoutant une information à l'étiquetage réalisé par la pharmacie.

11. Collez une étiquette avec la date de péremption appropriée selon les conditions de conservation (voir ci-dessous).

Conservation de la suspension préparée par la pharmacie (15 mg/ml)

Conditions de conservation à température ambiante : stable pendant 3 semaines (21 jours) lorsque conservé à température ambiante "A conserver à une température ne dépassant pas 25°C". Conditions de conservation au réfrigérateur : stable pendant 6 semaines lorsque conservé à une température entre 2°C et 8°C.

Collez sur le flacon une étiquette comprenant le nom du patient, les instructions posologiques, la date limite d'utilisation, le nom du médicament et toute autre information nécessaire afin de se conformer aux réglementations pharmaceutiques locales. Se référer au tableau ci-dessous pour les instructions posologiques appropriées.

Tableau des posologies pour la suspension préparée par la pharmacie à partir des gélules Tamiflu pour les enfants âgés d'un an ou plus

Poids corporel (kg)	Dose (mg)	Volume par dose 15 mg/ml	Dose pour le traitement (pendant 5 jours)	Dose pour la prophylaxie (pendant 10 jours)
10 kg à 15 kg	30 mg	2 ml	2 ml deux fois par jour	2 ml une fois par jour
> 15 à 23 kg	45 mg	3 ml	3 ml deux fois par jour	3 ml une fois par jour
> 23 à 40 kg	60 mg	4 ml	4 ml deux fois par jour	4 ml une fois par jour
> 40 kg	75 mg	5 ml	5 ml deux fois par jour	5 ml une fois par jour

Remarque : ce protocole conduit à une suspension de 15 mg/ml, ce qui est différent de la poudre pour suspension buvable Tamiflu commercialisée.

Délivrez la suspension avec une seringue pour administration orale graduée pour mesurer de petites quantités de suspension. Si possible, marquez ou mettez en évidence la graduation correspondant à la dose appropriée (2 ml, 3 ml, 4 ml ou 5 ml) sur la seringue pour administration orale pour chaque patient.

La dose appropriée doit être mélangée par le personnel soignant avec une quantité égale d'un aliment liquide sucré, comme de l'eau sucrée, du chocolat liquide, du sirop de cerises, du coulis pour dessert (comme une sauce caramel ou chocolat) afin de masquer le goût amer.

Ø     Nourrissons âgés de moins d'un an

Ce protocole décrit la préparation d'une solution de 10 mg/ml qui permettra d'obtenir pour un patient les doses nécessaires pour un traitement d'une durée de 5 jours ou pour une prophylaxie d'une durée de 10 jours.

Le pharmacien peut préparer une suspension (10 mg/ml) à partir de Tamiflu 30 mg, 45 mg ou 75 mg gélules en utilisant de l'eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,1 % m/v.

Premièrement, calculez le volume total nécessaire à préparer et à délivrer pour chaque patient. Le volume total requis est déterminé par le poids du patient selon la recommandation figurant dans le tableau ci-dessous :

Volume de suspension (10 mg/ml) préparé en fonction du poids du patient

Poids corporel (kg)	Volume total selon le poids du patient (ml)
Inférieur ou égal à 7 kg	30 ml
7 à 12 kg	45 ml

 

Deuxièmement, déterminez le nombre de gélules et la quantité de véhicule (eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,1 % m/v) nécessaires pour préparer le volume total (calculé à partir du tableau ci-dessus : 30 ml, 45 ml) de suspension (10 mg/ml) comme indiqué dans le tableau ci-dessous :

Nombre de gélules et quantité de véhicule nécessaires pour préparer le volume total de suspension (10 mg/ml)

Volume total de suspension à préparer	Nombre de gélules Tamiflu nécessaire (mg d'oseltamivir)				Volume nécessaire de véhicule
75 mg	45 mg		30 mg
30 ml	4 gélules (300 mg)		Veuillez utiliser un autre dosage de gélule*	10 gélules (300 mg)	29,5 ml
45 ml	6 gélules (450 mg)		10 gélules (450 mg)	15 gélules (450 mg)	44 ml

* Aucun nombre entier de gélules ne peut être utilisé pour obtenir la concentration requise. En conséquence, veuillez utiliser soit des gélules de 30 mg, soit des gélules de 75 mg.

Troisièmement, suivre le protocole ci-dessous pour préparer la suspension (10 mg/ml) à partir des gélules Tamiflu :

1. Séparez délicatement le corps et la tête de la gélule et transférez les contenus du nombre de gélules Tamiflu nécessaire dans un mortier propre.

2. Broyez les granulés en une fine poudre.

3. Ajoutez un tiers (1/3) de la quantité spécifiée de véhicule et mélangez la poudre jusqu'à la formation d'une suspension homogène.

4. Transférez la suspension dans un flacon en verre brun ou un flacon en polyéthylène téréphthalate (PET) brun. Un entonnoir peut être utilisé pour éviter tout débordement.

5. Ajoutez un autre tiers (1/3) de véhicule dans le mortier, rinçez le pilon et le mortier et transférez le véhicule dans le flacon.

6. Répétez le rinçage (étape 5) avec le restant de véhicule.

7. Fermez le flacon en utilisant un bouchon de sécurité enfant.

8. Bien agiter afin de dissoudre complètement la substance active et d'assurer une distribution homogène du médicament dissous dans la suspension finale.

(Remarque : un résidu non dissous peut être visible mais il est du à des excipients inertes des gélules Tamiflu, qui sont insolubles. Cependant, la substance active, le phosphate d'oseltamivir, se dissout facilement dans le véhicule spécifié et forme ainsi une solution homogène.)

9. Collez une étiquette sur le flacon indiquant "Agiter légèrement avant utilisation".

10. Informez les parents ou le personnel soignant qu'après que le patient ait terminé son traitement, toute solution restante doit être éliminée. Il est recommandé que cette information figure en collant une étiquette sur le flacon ou en ajoutant une information à l'étiquetage réalisé par la pharmacie.

11. Collez une étiquette avec la date de péremption appropriée selon les conditions de conservation (voir ci-dessous).

Conservation de la suspension préparée par la pharmacie (10 mg/ml)

Conditions de conservation à température ambiante : stable pendant 3 semaines (21 jours) lorsque conservé à température ambiante "A conserver à une température ne dépassant pas 25°C". Conditions de conservation au réfrigérateur : stable pendant 6 semaines lorsque conservé à une température entre 2°C et 8°C.

Collez sur le flacon une étiquette comprenant le nom du patient, les instructions posologiques, la date limite d'utilisation, le nom du médicament et toute autre information nécessaire afin de se conformer aux réglementations pharmaceutiques locales. Se référer au tableau ci-dessous pour les instructions posologiques appropriées.

Tableau des posologies pour la suspension préparée par la pharmacie (10 mg/ml) à partir des gélules Tamiflu pour les nourrissons âgés de moins d'un mois

Poids corporel (arrondi à 0,5 kg près)	Dose pour le traitement (pendant 5 jours)	Dose pour la prophylaxie (pendant 10 jours)
3 kg	0,60 ml deux fois par jour	0,60 ml une fois par jour
3,5 kg	0,70 ml deux fois par jour	0,70 ml une fois par jour
4 kg	0,80 ml deux fois par jour	0,80 ml une fois par jour
4,5 kg	0,90 ml deux fois par jour	0,90 ml une fois par jour

 

Tableau des posologies pour la suspension préparée par la pharmacie (10 mg/ml) à partir des gélules Tamiflu pour les nourrissons âgés de un à douze mois

Poids corporel (arrondi à 0,5 kg près)	Dose pour le traitement (pendant 5 jours)	Dose pour la prophylaxie (pendant 10 jours)
4 kg	1,00 ml deux fois par jour	1,00 ml une fois par jour
4,5 kg	1,10 ml deux fois par jour	1,10 ml une fois par jour
5 kg	1,30 ml deux fois par jour	1,30 ml une fois par jour
5,5 kg	1,40 ml deux fois par jour	1,40 ml une fois par jour
6 kg	1,50 ml deux fois par jour	1,50 ml une fois par jour
7 kg	2,10 ml deux fois par jour	2,10 ml une fois par jour
8 kg	2,40 ml deux fois par jour	2,40 ml une fois par jour
9 kg	2,70 ml deux fois par jour	2,70 ml une fois par jour
≥ 10 kg	3,00 ml deux fois par jour	3,00 ml une fois par jour

 

Remarque : ce protocole conduit à une suspension de 10 mg/ml, qui est différente de la poudre pour suspension buvable Tamiflu commercialisée.

Délivrez la suspension avec une seringue pour administration orale graduée pour mesurer de petites quantités de suspension. Si possible, marquez ou mettez en évidence la graduation correspondant à la dose appropriée sur la seringue pour administration orale pour chaque patient.

La dose appropriée doit être mélangée par le personnel soignant avec une quantité égale d'aliment liquide sucré, comme de l'eau sucrée, du chocolat liquide, du sirop de cerises, du coulis pour dessert (comme une sauce caramel ou chocolat) afin de masquer le goût amer.

Préparation au domicile

Lors de situations durant lesquelles la suspension buvable de Tamiflu commercialisée n'est pas rapidement disponible, les adultes, adolescents ou enfants ne pouvant pas avaler de gélules peuvent recevoir les doses correspondantes de Tamiflu (voir rubrique 3 de la notice patient) en ouvrant les gélules et en versant leur contenu dans une petite quantité d'aliment sucré (une cuillère à café maximum) comme par exemple : de l'eau sucrée, du chocolat liquide, du sirop de cerises, du coulis pour dessert (comme une sauce caramel ou chocolat) afin de masquer le goût amer. La préparation doit être mélangée et administrée au patient dans sa totalité. Le mélange doit être immédiatement avalé après sa préparation.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est requise pour le traitement ou la prophylaxie des patients présentant des anomalies fonctionnelles hépatiques. Aucune étude n'a été réalisée chez les enfants ayant des troubles hépatiques.

Insuffisance rénale

Traitement de la grippe : l'adaptation posologique est recommandée pour les adultes atteints d'une insuffisance rénale sévère. Les doses recommandées sont décrites dans le tableau ci-dessous.

Clairance de la créatinine	Dose recommandée pour le traitement
> 30 (ml/min)	75 mg deux fois par jour
> 10 à ≤ 30 (ml/min)	75 mg une fois par jour ou 30 mg de suspension deux fois par jour ou 30 mg gélules deux fois par jour
≤ 10 (ml/min)	Non recommandé
Patients dialysés	Non recommandé

 

Prophylaxie de la grippe : l'adaptation posologique est recommandée pour les adultes atteints d'insuffisance rénale sévère comme décrit dans le tableau ci-dessous.

Clairance de la créatinine	Dose recommandée pour la prophylaxie
> 30 (ml/min)	75 mg une fois par jour
> 10 à ≤ 30 (ml/min)	75 mg une fois tous les deux jours ou 30 mg de suspension une fois par jour ou 30 mg gélules une fois par jour
≤ 10 (ml/min)	Non recommandé
Patients dialysés	Non recommandé

 

Sujet âgé

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire, sauf en cas d'insuffisance rénale sévère.

Enfants

Les données cliniques disponibles chez les enfants atteints d'une insuffisance rénale sont insuffisantes pour faire des recommandations de posologie.

Les gélules se composent d'un corps opaque gris portant l'inscription "ROCHE" et d'une tête opaque grise portant l'inscription "45 mg". Les caractères sont imprimés en bleu.

 

Grossesse et allaitement

Bien qu'aucune étude clinique contrôlée n'ait été conduite sur l'utilisation de l'oseltamivir chez la femme enceinte, des données limitées issues des cas rapportés depuis la commercialisation et de la surveillance observationnelle rétrospective sont disponibles. Ces données conjointement avec les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire ou foetal et/ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les femmes enceintes peuvent recevoir Tamiflu après prise en considération des informations disponibles sur la sécurité d'emploi, la pathogénicité de la souche virale grippale circulante et l'existence d'une affection sous-jacente.

 

L'oseltamivir et le métabolite actif sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Des informations très limitées sont disponibles concernant les enfants allaités par des mères recevant de l'oseltamivir et concernant l'excrétion de l'oseltamivir dans le lait humain. Des données limitées ont montré que l'oseltamivir et le métabolite actif étaient détectés dans le lait humain, mais cependant à de faibles concentrations qui conduiraient à une dose infra-thérapeutique chez le nourrisson. En prenant en considération cette information, la pathogénicité de la souche virale grippale circulante et l'existence d'une affection sous-jacente, l'administration d'oseltamivir peut être envisagée s'il en résulte des bénéfices potentiels évidents pour les mères allaitantes.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les propriétés pharmacocinétiques d'oseltamivir, telle que la faible liaison aux protéines et un métabolisme indépendant du cytochrome P450 et du système des glucuronidases (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) suggèrent que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives par ces mécanismes sont improbables.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de l'administration concomitante avec le probénécide chez des patients dont la fonction rénale est normale. La prise concomitante de probénécide, puissant inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire anionique entraîne une exposition au métabolite actif d'oseltamivir environ deux fois plus élevée.

Il n'y a pas d'interaction cinétique entre l'oseltamivir et l'amoxicilline, qui a la même voie d'élimination, suggérant que le risque d'interaction par ce mécanisme est faible.

 

Des interactions médicamenteuses cliniquement importantes impliquant une compétition au niveau de la sécrétion rénale tubulaire sont improbables, du fait de la marge de sécurité connue de la plupart de ces substances, des caractéristiques d'élimination du métabolite actif d'oseltamivir (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire anionique) et de la capacité d'excrétion de ces voies. Toutefois, une attention particulière est nécessaire quand l'oseltamivir est prescrit simultanément avec des produits ayant la même voie d'élimination mais ayant une faible marge thérapeutique (par ex. chlorpropamide, méthotrexate, phénylbutazone).

Aucune interaction pharmacocinétique entre l'oseltamivir ou son métabolite principal n'ont été observées lorsque l'oseltamivir est administré avec du paracétamol, de l'acide acétylsalicylique, de la cimétidine ou des antiacides (magnésium, hydroxydes d'aluminium et carbonates de calcium).

 

Effets indésirables

Le profil de sécurité d'emploi de Tamiflu est basé sur des données rapportées chez 2107 patients adultes et 1032 enfants traités pour la grippe, et 2914 patients adultes et 99 enfants traités par Tamiflu pour la prophylaxie de la grippe, lors des essais cliniques.

Chez les adultes, les événements indésirables (EIs) les plus fréquemment rapportés étaient les vomissements et les nausées dans les études de traitement, et les nausées et les céphalées dans les études de prophylaxie. Ces événements n'ont été rapportés, dans leur majorité, qu'à une seule occasion le premier ou le deuxième jour de traitement, et ont spontanément régressés en un ou deux jours. Chez les enfants, l'événement indésirable le plus fréquemment rapporté était les vomissements.

Les EIs listés dans les tableaux ci-dessous sont regroupés dans les catégories suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Les EIs sont attribués à la catégorie appropriée dans les tableaux conformément à l'analyse poolée provenant des essais cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les événements indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Traitement et prophylaxie de la grippe chez les adultes et les adolescents :

Evénements indésirables survenus le plus fréquemment (≥ 1 % dans le groupe oseltamivir) lors des études d'évaluation de Tamiflu pour le traitement et la prophylaxie de la grippe chez les adultes et les adolescents ou effets indésirables rapportés depuis la commercialisation.

Système Organe Classe (SOC) Catégorie de fréquence Evénement Indésirable	Pourcentage de Patients présentant des Els
Traitement		Prophylaxie
Oseltamivir 75 mg deux fois par jour (n =1057)	Placebo (n = 1050)	Oseltamivir 75 mg une fois par jour (n = 1480)	Placebo (n = 1434)
Infections et infestations
Fréquent :
Bronchite	4 %	5 %	1 %	1 %
Bronchite aiguë	1 %	1 %	0 %	< 1 %
Infections des voies respiratoires supérieures	0 %	0 %	8 %	8 %
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
Hallucinationa	< 1 %	0 %	< 1 %	0 %
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalées	2 %	2 %	20 %	18 %
Fréquent :
Insomnie	1 %	1 %	1 %	1 %
Peu fréquent :
Convulsiona	< 1 %	0 %	0 %	0 %
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Vertige	1 %	1 %	< 1 %	< 1 %
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Toux	1 %	1 %	6 %	6 %
Rhinorrhée	< 1 %	0 %	2 %	1 %
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Nauséeb,c	11 %	7 %	8 %	4 %
Fréquent :
Vomissementsc	8 %	3 %	2 %	1 %
Douleurs abdominales	2 %	2 %	2 %	2 %
Diarrhée	6 %	8 %	3 %	3 %
Dyspepsie	1 %	1 %	2 %	2 %
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent :
Dermatitesa	< 1 %	< 1 %	1 %	1 %
Rasha	< 1 %	< 1 %	< 1 %	< 1 %
Urticairea	< 1 %	< 1 %	< 1 %	< 1 %
Eczémaa	< 1 %	0 %	< 1 %	< 1 %
Troubles généraux
Fréquent :
Sensation vertigineuse	2 %	3 %	2 %	2 %
Fatigue	1 %	1 %	8 %	8 %
Douleur	< 1 %	< 1 %	4 %	3 %

^a Ces événements ont été identifiés après commercialisation. Ils ont été également rapportés lors des études cliniques poolées avec une fréquence présentée dans le tableau ci-dessus.

^b Sujets n'ayant présentés que des nausées, excluant les sujets ayant présentés des nausées associées à des vomissements.

^c La différence entre les groupes placebo et oseltamivir était statistiquement significative.

Traitement et prophylaxie de la grippe chez les enfants :

Le tableau ci-dessous montre les EIs survenus le plus fréquemment lors des essais cliniques pédiatriques.

Evénements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les enfants (≥ 1 % dans le groupe oseltamivir lors des études de traitement et ≥ 10 % dans le groupe oseltamivir lors des études de prophylaxie)

Système Organe Classe (SOC) Catégorie de fréquence Evénement Indésirable	Pourcentage de Patients présentant des EIs
Traitement		Traitement	Prophylaxiea
Oseltamivir 2 mg/kg deux fois par jour (n = 515)	Placebo (n = 517)	Oseltamivir 30 à 75 mgb (n = 158)	Oseltamivir 30 à 75 mgb (n = 99)
Infections et infestations
Fréquent :
Pneumonie	2 %	3 %	0 %	0 %
Sinusite	2 %	3 %	0 %	0 %
Bronchite	2 %	2 %	2 %	0 %
Otite moyenne	9 %	11 %	1 %	2 %
Affections hématologique et du système lymphatique
Fréquent :
Lymphadénopathie	1 %	2 %	< 1 %	0 %
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Asthme (y compris aggravé)	4 %	4 %	0 %	1 %
Epistaxis	3 %	3 %	1 %	1 %
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Vomissements	15 %	9 %	20 %	10 %
Diarrhée	10 %	11 %	3 %	1 %
Fréquent :
Nausée	3 %	4 %	6 %	4 %
Douleurs abdominales	5 %	4 %	2 %	1 %
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite	1 %	< 1 %	0 %	0 %
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Troubles auditifsc	2 %	1 %	0 %	0 %
Troubles tympaniques	1 %	1 %	0 %	0 %
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Fréquent :
Dermatites	1 %	2 %	< 1 %	0 %

^a L'étude de prophylaxie n'a pas de bras placebo, étude non contrôlée.

^b Dose unitaire = posologie en fonction du poids (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

^c Patients ayant présentés des douleurs auriculaires aigues et/ou chroniques.

D'une manière générale, le profil des événements indésirables chez les enfants ayant un asthme bronchique pré-existant et les enfants sains était qualitativement similaire.

Données complémentaires depuis la commercialisation concernant certains effets indésirables graves:

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité, incluant les réactions anaphylactiques et les réactions anaphylactoïdes.

Affections psychiatriques et affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : la grippe peut être associée à une variété de symptômes neurologiques et comportementaux qui peuvent inclure des événements tels que des hallucinations, un délire, un comportement anormal, conduisant dans certains cas au décès. Ces événements peuvent survenir dans un contexte d'encéphalite ou d'encéphalopathie mais également en dehors de toute pathologie sévère. Chez les patients atteints de grippe et traités par Tamiflu, des cas de convulsions et de délire ont été rapportés depuis la commercialisation (incluant des symptômes tels qu'une altération de la conscience, une confusion, un comportement anormal, des visions, des hallucinations, une agitation, une anxiété, des cauchemars), conduisant dans de très rares cas à une blessure accidentelle ou au décès. Ces événements ont été principalement rapportés chez les enfants et les adolescents et sont souvent de survenue brutale et de résolution rapide. La contribution de Tamiflu à ces événements est inconnue. Ces événements neuropsychiatriques ont également été rapportés chez des patients grippés mais qui n'avaient pas été traités par Tamiflu.

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : trouble visuel.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : arythmie cardiaque.

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée : saignements gastro-intestinaux et colites hémorragiques.

Affections hépato-biliaires

Fréquence indéterminée : troubles hépato-biliaires, incluant hépatite et élévation de l'activité des enzymes hépatiques chez des patients ayant un syndrome grippal. Ces cas comprennent des hépatites fulminantes fatales et/ou des insuffisances hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : réactions cutanées sévères incluant le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell, l'érythème polymorphe et l'oedème de Quincke.

Informations complémentaires dans les populations particulières :

Nourrissons âgés de moins d'un an

Les informations disponibles sur la sécurité d'emploi de l'oseltamivir administré dans le traitement de la grippe chez les nourrissons âgés de moins d'un an proviennent d'études observationnelles prospectives et rétrospectives (comprenant dans leur ensemble plus de 2400 nourrissons de cette classe d'âge), de données épidémiologiques, ainsi que des cas rapportés depuis la commercialisation. Ces informations suggèrent que le profil de sécurité d'emploi chez les nourrissons de moins d'un an est similaire au profil de sécurité d'emploi établi chez les enfants âgés d'un an et plus.

Patients âgés

Aucune différence, cliniquement pertinente, du profil de sécurité d'emploi n'a été observée entre les patients âgés et les adultes jusqu'à l'âge de 65 ans.

Patients présentant une affection chronique cardiaque et/ou respiratoire

Le profil d'effets indésirables chez les adolescents et les patients présentant une affection chronique cardiaque et/ou respiratoire était qualitativement semblable à celui observé chez les jeunes adultes sains.

 

Surdosage

Il n'existe aucune expérience de surdosage. Cependant, les manifestations que l'on peut attendre d'un surdosage aigu sont des nausées, avec ou sans vomissements et des vertiges. Les patients doivent arrêter le traitement lors de la survenue d'un surdosage. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Tamiflu n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviral Code ATC : J05 AH02

 

Le phosphate d'oseltamivir est la pro-drogue du métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir). Le métabolite actif est un inhibiteur sélectif des enzymes neuraminidases du virus de la grippe, qui sont des glycoprotéines de surface du virion. L'activité enzymatique de la neuraminidase virale est importante pour permettre à la fois au virus de pénétrer dans les cellules non infectées et pour libérer les particules virales nouvellement formées des cellules infectées et propager le virus dans l'organisme.

 

In vitro, le carboxylate d'oseltamivir inhibe les neuraminidases des virus grippaux A et B. Le phosphate d'oseltamivir inhibe l'infection due au virus grippal et la réplication virale in vitro. In vivo, dans des modèles animaux d'infection grippale, l'oseltamivir administré per os inhibe la réplication des virus grippaux A et B et leur pouvoir pathogène, ceci à un niveau d'exposition à l'antiviral comparable au niveau atteint avec 75 mg deux fois par jour chez l'homme.

 

L'activité antivirale d'oseltamivir sur les virus grippaux A et B est basée sur des études de grippe expérimentale chez des volontaires sains.

Les valeurs IC50 de l'enzyme neuraminidase d'oseltamivir pour des virus de type A isolés chez des malades, ont varié de 0,1 nM à 1,3 nM, et pour les virus de type B étaient de 2,6 nM. Des valeurs d'IC50 plus élevées allant jusqu'à une médiane de 8,5 nM, ont été observées dans des essais publiés pour des virus de type B.

 

Réduction de la sensibilité de la neuraminidase virale

L'émergence de résistance associée à l'utilisation de Tamiflu n'a pas été mise en évidence au cours des études cliniques conduites à ce jour en prophylaxie post-exposition (7 jours), en prophylaxie post-exposition en milieu familial (10 jours) et en prophylaxie saisonnière de la grippe (42 jours).

 

Le risque d'émergence des virus de la grippe ayant une sensibilité réduite ou une résistance vraie à l'oseltamivir a fait l'objet d'une évaluation lors des études cliniques dont Roche a été promoteur. Tous les patients trouvés porteurs de virus résistants à l'oseltamivir l'ont été de manière transitoire et ont éliminé naturellement le virus et ce sans aggravation clinique.

Population de patient	Patients avec Mutations de Résistance (%)
	Phénotypage*	Géno- et Phénotypage*
Adultes et adolescents	4/1245 (0,32%)	5/1245 (0,4%)
Enfants (1-12 ans)	19/464 (4,1%)	25/464 (5,4%)

* Un génotypage complet n'a pas été réalisé dans toutes les études.

 

Le taux d'émergence de la résistance peut être plus élevé dans le plus jeune des groupes d'âge, et chez les patients immunodéprimés. Les virus résistants à l'oseltamivir isolés chez les patients traités par l'oseltamivir et les souches de virus grippaux de laboratoire résistants à l'oseltamivir, ont montré des mutations au niveau des neuraminidases N1 et N2. Ces mutations tendent à être spécifiques d'un sous type viral (incluant ceux retrouvés chez les variants H5N1).

 

Les mutations naturellement acquises par le virus de la grippe A/H1N1 associées à une sensibilité réduite à l'oseltamivir in vitro ont été détectés chez des patients qui n'ont pas été exposés à l'oseltamivir, sur la base d'informations rapportées. Le niveau de réduction de la sensibilité à l'oseltamivir et la prévalence de ces virus semblent varier de manière saisonnière et géographique.

 

Traitement de la grippe

L'oseltamivir n'est efficace que sur les maladies provoquées par le virus de la grippe. Par conséquent, les analyses statistiques présentées ne concernent que les sujets infectés par le virus de la grippe. Dans la population regroupée des études de traitement curatif incluant des sujets ayant une grippe confirmée ou non, l'efficacité (ITT) a été réduite proportionnellement au nombre de sujets non infectés par la grippe. Soixante sept pour cent (extrêmes : 46 % et 74 %) de l'ensemble des patients inclus avaient une infection grippale confirmée. Soixante quatre pour cent des sujets âgés et 62 % des patients ayant des pathologies chroniques cardiaque et/ou respiratoire, avaient une grippe confirmée. Dans toutes les études de phase III, les patients n'ont été recrutés que pendant la période épidémique.

 

Adultes et adolescents de 13 ans et plus : Les patients étaient inclus s'ils se présentaient dans les 36 heures après le début des symptômes, avaient une fièvre ≥ 37,8°C accompagnée d'au moins un symptôme respiratoire (toux, symptôme nasal ou mal de gorge) et d'au moins un symptôme général (myalgies, frissons/sueurs, malaise, fatigue ou céphalées).

Dans les études de traitement, une analyse a regroupé tous les adultes et les adolescents ayant une grippe confirmée (n = 2413). L'administration de 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours a réduit la durée médiane de la grippe d'environ un jour, de 5,2 jours (IC 95 % : 4,9-5,5 jours) dans le groupe placebo à 4,2 jours (IC 95 % : 4,0-4,4 jours ; p ≤ 0,0001) dans la population traitée par l'oseltamivir.

 

La proportion de sujets ayant présenté des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques a été réduite de 12,7 % (135/1063) dans le groupe placebo à 8,6 % (116/1350) dans le groupe traité par l'oseltamivir (p = 0,0012).

 

Traitement de la grippe dans les populations à haut risque : Chez les patients âgés (> 65 ans) et les patients atteints de pathologies chroniques cardiaque et/ou respiratoire, recevant 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours, la durée médiane de la grippe n'a pas été réduite de manière significative. La durée totale de la fièvre a été réduite d'un jour dans les groupes traités par l'oseltamivir. Chez les sujets âgés ayant une grippe confirmée, l'oseltamivir a réduit significativement l'incidence des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques de 19 % (52/268) dans le groupe placebo à 12 % (29/250) dans la population traitée par l'oseltamivir (p = 0.0156).

 

Parmi les sujets atteints de maladies chroniques cardiaque et/ou respiratoire ayant une grippe confirmée, l'incidence combinée des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques était de 17 % (22/133) dans le groupe placebo et 14 % (16/118) dans le groupe traité par l'oseltamivir (p = 0,5976).

 

Traitement de la grippe chez l'enfant : Dans une étude menée chez des enfants sains (65 % ayant une grippe confirmée), âgés de 1 à 12 ans (âge moyen de 5,3 ans) présentant de la fièvre (≥ 37,8 °C) associée à une toux ou un coryza, 67 % des patients ayant une grippe confirmée étaient infectés par le virus A, et 33 % par le virus B. Le traitement par l'oseltamivir commencé dans les 48 heures suivant le début des symptômes, a significativement raccourci le délai de sortie de la maladie (défini comme le délai de retour à un état de santé et d'activité normale tel que rapporté par les parents, et de disparition de la toux, du coryza, de la fièvre) de 1,5 jours (IC 95 % : 0,6-2,2 jours ; p < 0,0001) comparé au placebo. L'oseltamivir a réduit l'incidence d'otite moyenne aiguë de 26,5 % (53/200) dans le groupe placebo à 16 % (29/183) dans le groupe des enfants traités par l'oseltamivir (p = 0,013).

 

Une seconde étude a été conduite chez 334 enfants asthmatiques âgés de 6 à 12 ans dont 53,6 % avaient une grippe confirmée. Dans le groupe traité par l'oseltamivir la durée médiane de la maladie n'a pas été réduite significativement. A J6 (le dernier jour du traitement) dans cette population, une augmentation de 10,8 % du VEMS a été observée dans le groupe traité par l'oseltamivir, comparativement aux 4,7 % dans le groupe placebo (p = 0,0148).

 

Traitement de l'infection par le virus B : Au total, 15 % de la population ayant une grippe confirmée avaient un virus de type B, de 1 % à 33 % selon les études. La durée médiane de la maladie n'était pas significativement différente chez les sujets infectés par le virus B et les autres groupes des différentes études. Une analyse des données a été réalisée sur les 504 sujets infectés par le virus B regroupés à partir de toutes les études de traitement.

L'oseltamivir a réduit le délai d'amélioration de l'ensemble des symptômes de 0,7 jours (IC 95 % : 0,1-1,6 jours ; p = 0,022) et des symptômes fièvre (≥ 37,8°C), toux et coryza d'une journée (IC 95 % : 0,4-1,7 jours ; p < 0,001), comparativement au placebo.

 

Prophylaxie de la grippe

L'efficacité de l'oseltamivir dans la prophylaxie de la grippe contractée naturellement a été démontrée dans une étude de prophylaxie post-exposition en milieu familial et dans deux études de prophylaxie saisonnière. Le critère d'efficacité primaire pour toutes ces études a été l'incidence de la grippe confirmée par le laboratoire. L'intensité de l'épidémie n'est pas prévisible et varie à l'intérieur d'une zone géographique et d'une saison à l'autre, c'est pourquoi le nombre de patients à traiter (NPT) pour prévenir un cas de grippe est variable.

 

Prophylaxie post-exposition : Dans une étude chez des sujets (dont 12,6 % vaccinés contre la grippe) en contact (cas contact) avec un sujet présentant une grippe symptomatique (cas index), l'oseltamivir 75 mg une fois par jour, a été débuté dans les deux jours suivant le début des symptômes chez le cas index et poursuivi pendant sept jours. La grippe a été confirmée chez 163 des 377 cas index. L'oseltamivir a réduit de manière statistiquement significative l'incidence de la grippe symptomatique chez les sujets en contact avec les cas de grippe confirmée, de 24/200 (12 %) dans le groupe placebo à 2/205 (1 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92 %, [IC 95 % : 6-16 ; p ≤ 0,0001]). Le nombre de patients à traiter (NPT) pour la population des cas contact ayant été en contact avec des cas (index) de grippe confirmée était de 10 (IC 95 % : 9-12) et de 16 (IC 95 % : 15-19) pour la population totale des cas contact (ITT), sans tenir compte du statut d'infection du cas index.

 

L'efficacité de l'oseltamivir dans la prophylaxie de la grippe contractée naturellement a été démontrée dans une étude de prophylaxie post-exposition en milieu familial incluant des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 1 à 12 ans, à la fois comme cas index et comme cas contacts. Le critère d'efficacité primaire de cette étude a été l'incidence de la grippe contractée en milieu familial et confirmée par le laboratoire. La prophylaxie par l'oseltamivir a duré 10 jours. Dans la population totale, l'incidence de la grippe contractée en milieu familial et confirmée par le laboratoire a été réduite de 20% (27/136) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 7 % (10/135) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 62,7 %, [IC 95% : 26,0-81,2 ; p = 0,0042]). Dans la population des foyers dans lesquels le cas index a une grippe confirmée, l'incidence de la grippe a été réduite de 26% (23/89) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 11 % (9/84) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 58,5 %, [IC 95% : 15,6-79,6) ; p = 0,0114]). Dans une analyse en sous groupe chez des enfants âgés de 1 à 12 ans, l'incidence de la grippe confirmée par le laboratoire chez ces enfants a été réduite de manière significative de 19% (21/111) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 7 % (7/104) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 64,4 %, [IC 95% : 15,8-85,0 ; p = 0,0188]). Chez des enfants qui n'étaient pas initialement porteurs du virus, l'incidence de la grippe confirmée par le laboratoire a été réduite de 21% (15/70) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 4% (2/47) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 80,1% ; [IC 95% : 22,0-94,9 ; p = 0,0206]). Le NPT pour la population pédiatrique totale était de 9 (IC 95 % : 7-24) pour la population totale (ITT) et de 8 (IC 95 % : 6, limite supérieure non estimable) pour la population pédiatrique en contact avec les cas index infectés (ITTII).

 

Prophylaxie en période épidémique : Dans une analyse regroupant les deux autres études réalisées en période épidémique chez des adultes sains non vaccinés, l'oseltamivir 75 mg une fois par jour pendant 6 semaines, a réduit de manière statistiquement significative l'incidence de la grippe symptomatique de 25/519 (4,8 %) dans le groupe placebo à 6/520 (1,2 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 76 %, [IC 95 % : 1,6-5,7 ; p = 0,0006]). Le NPT dans cette étude était de 28 (IC 95 % : 24-50). Dans une autre étude chez des personnes âgées résidant en institution, où 80 % des participants avaient été vaccinés au cours de la saison de l'essai, l'oseltamivir 75 mg une fois par jour pendant 6 semaines a réduit de manière statistiquement significative l'incidence de la grippe symptomatique de 12/272 (4,4 %) dans le groupe placebo à 1/276 (0,4 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92 %, [IC 95 % : 1,5-6,6 ; p = 0,0015]). Le NPT dans cette étude était de 25 (IC 95 % : 23-62).

 

Des études spécifiques sur la réduction des risques de complications n'ont pas été conduites.

Absorption

Après administration orale de phosphate d'oseltamivir (pro-drogue), l'oseltamivir est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et est largement transformé en métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir), essentiellement par les estérases hépatiques. Au moins 75 % de la dose orale atteint la circulation sanguine sous forme de métabolite actif. L'exposition à la pro-drogue est de moins de 5 % par rapport à celle du métabolite actif. Les concentrations plasmatiques de la pro-drogue et du métabolite actif sont proportionnelles à la dose et ne sont pas affectées par une prise concomitante de nourriture.

 

Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre du carboxylate d'oseltamivir est d'environ 23 litres chez l'homme, volume équivalent à celui du liquide extracellulaire. Du fait de l'activité extracellulaire de la neuraminidase, le carboxylate d'oseltamivir est distribué dans tous les sites de prolifération du virus.

 

La liaison du carboxylate d'oseltamivir aux protéines plasmatiques humaines est négligeable (environ 3 %).

 

Métabolisme

L'oseltamivir est largement transformé en carboxylate d'oseltamivir par les estérases principalement localisées dans le foie. Les études in vitro ont montré que ni l'oseltamivir, ni le métabolite actif ne sont des substrats ou des inhibiteurs des principales isoenzymes du cytochrome P450. Aucun conjugué de "phase 2" n'a été identifié in vivo.

 

Élimination

L'oseltamivir absorbé est principalement éliminé par conversion (> 90 %) en carboxylate d'oseltamivir. Il est éliminé dans les urines sans autre métabolisation. La demi-vie d'élimination plasmatique du carboxylate d'oseltamivir est de 6 à 10 heures chez la plupart des sujets. Le métabolite actif est éliminé entièrement par excrétion rénale. La clairance rénale (18,8 l/h) dépasse le taux de filtration glomérulaire (7,5 l/h), indiquant que la sécrétion tabulaire s'ajoute à la filtration glomérulaire. Moins de 20 % d'une dose orale radio-marquée sont éliminés dans les fèces.

 

Insuffisance rénale

L'administration de 100 mg de phosphate d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours, à des patients dont l'insuffisance rénale est d'importance variable, a montré que l'exposition au carboxylate d'oseltamivir est inversement proportionnelle à l'altération de la fonction rénale. Pour le dosage, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

 

Insuffisance hépatique

Les études in vitro ont montré qu'il ne devrait pas y avoir d'augmentation significative de l'exposition à l'oseltamivir, ni de diminution significative de l'exposition à son métabolite actif chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Sujet âgé

A l'état d'équilibre, l'exposition au métabolite actif était 25 % à 35 % plus élevée chez le sujet âgé (de 65 à 78 ans) par rapport à l'adulte de moins de 65 ans ayant reçu des doses comparables d'oseltamivir. Les demi-vies observées chez le sujet âgé et chez l'adulte jeune étaient similaires. Etant donné le niveau d'exposition au produit et son degré de tolérance, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé, sauf en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Enfants

Enfants âgés d'un an et plus : La pharmacocinétique de l'oseltamivir a été évaluée chez des enfants de 1 à 16 ans, lors d'études de pharmacocinétique à dose unique. La pharmacocinétique à doses répétées a été étudiée chez un petit nombre d'enfants inclus dans une étude clinique d'efficacité. La pro-drogue et son métabolite actif sont éliminés plus rapidement par les jeunes enfants que par les adultes, entraînant une exposition inférieure pour une même dose en mg/kg. Une dose de 2 mg/kg entraîne une exposition au carboxylate d'oseltamivir comparable à celle obtenue chez l'adulte recevant une seule dose de 75 mg (environ 1 mg/kg). Les paramètres pharmacocinétiques de l'oseltamivir de l'enfant de plus de 12 ans et de l'adulte sont similaires.

 

Nourrissons âgés de moins de 12 mois : Des données limitées de pharmacocinétique et de sécurité d'emploi sont disponibles chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Une modélisation pharmacocinétique a été réalisée en utilisant ces données ainsi que les données provenant d'études chez les adultes et les enfants âgés de plus d'un an. Les résultats montrent que des doses de 3 mg/kg deux fois par jour chez les nourrissons âgés de 3 à 12 mois et de 2,5 mg/kg deux fois par jour chez les nourrissons âgés de 1 à 3 mois permettent d'obtenir des expositions similaires à celles considérées comme cliniquement efficaces chez les adultes et les enfants âgés de plus d'un an (voir rubriques Indications thérapeutiques et Posologie et mode d'administration). Il n'y a pas actuellement de données disponibles chez les nourrissons âgés de moins d'un mois utilisant Tamiflu.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

 

7 ans

 

Précautions particulières de conservation :

 

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

 

Conservation de la suspension préparée par la pharmacie :

Conditions de conservation à température ambiante : stable pendant 3 semaines (21 jours) lorsque conservé à température ambiante "A conserver à une température ne dépassant pas 25°C".

 

Conditions de conservation au réfrigérateur : stable pendant 6 semaines lorsque conservé à une température entre 2°C et 8°C.

 

Une boîte contient 10 gélules sous plaquette thermoformée TRIPLEX (PVC/PE/PVDC, scellée par une feuille d'aluminium).