Vyndaqel 20 mg, capsule molle, boîte de 2 plaquettes thermoformées de 15

Vyndaqel est un médicament sous forme de capsule molle (30) à base de Tafamidis méglumine (20 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 16/11/2011 par PFIZER au prix de 4 379,80€.

 

À propos

Principes actifs

• Tafamidis

Excipients

• Enveloppe de la capsule :
• Gélatine
• Glycérine (E422)
• Sorbitol (E420)
• Titane dioxyde (E171)
• Eau purifiée
• Contenu de la capsule :
• Macrogol
• Sorbitane monooléate
• Polysorbate 80 (E433)
• Encre d'impression :
• Opacode noir :
• Gomme laque (E904)
• Ethanol
• Isopropylique alcool
• Fer oxyde (E172)
• Propylèneglycol (E1520)
• Ammonium hydroxyde (E528)

Classification ATC

• système nerveux

  • autres médicaments du système nerveux

    • autres médicaments du système nerveux

      • autres médicaments du système nerveux

        • tafamidis

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 16/11/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Amylose à transthyrétine avec polyneuropathie de stade 1

Indications thérapeutiques

Vyndaqel est indiqué dans le traitement de l'amylose à transthyrétine (TTR) chez les patients adultes présentant une polyneuropathie symptomatique de stade 1 pour retarder le déficit neurologique périphérique.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients ayant une polyneuropathie amyloïde à transthyrétine.

Posologie

La posologie recommandée est de 20 mg de Vyndaqel, administré par voie orale en une prise journalière.

Vyndaqel doit être ajouté à la prise en charge habituelle des patients ayant une polyneuropathie amyloïde à transthyrétine (TTR-FAP). Les médecins doivent suivre leurs patients et continuer à évaluer le besoin d'autres thérapies, notamment la nécessité d'une transplantation hépatique. Comme il n'y a pas de données disponibles concernant l'utilisation de Vyndaqel chez les patients après transplantation hépatique, Vyndaqel doit être arrêté chez les patients béneficiant d'une transplantation hépatique.

Populations particulières

Population pédiatrique

L'utilisation de Tafamidis n'est pas pertinente dans la population pédiatrique

Sujet âgé

Les données chez les patients âgés sont très limitées. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (≥ 65 ans).

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère ou modérée.

Tafamidis n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère. La prudence est donc recommandée chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Voie orale

La capsule doit être avalée entière, sans la croquer, ni la couper ,et prise avec ou sans nourriture

Si des vomissements se produisent peu de temps après l'administration du médicament et que la capsule de Vyndaqel est retrouvée, une nouvelle dose de Vyndaqel doit si possible être administrée. Si la capsule n'est pas retrouvée, aucune dose additionnelle n'est nécessaire et la prise du médicament doit se faire le lendemain normalement.

Capsule molle de couleur blanc cassé à jaune pâle, opaques, de forme oblongue (environ 21,5 mm), avec l'inscription « FX 6A » à l'encre noire.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser une contraception efficace lorsqu'elles sont traitées par Vyndaqel (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Vyndaqel contient du sorbitol (E420). Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Vyndaqel et pendant un mois après l'arrêt du traitement, du fait de la longue demi-vie du médicament.

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de Vyndaqel chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Vyndaqel n'est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge d'avoir des enfants n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Les données disponibles de pharmacodynamie et de toxicologie montrent que le tafamidis est excrété dans le lait. Un risque pour les nouveaux nés/nourrissons ne peut être exclu. Vyndaqel ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fécondité

Aucune diminution de la fécondité n'a été observée dans les études précliniques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, le tafamidis n'a pas induit ou inhibé le cytochrome CYP3A4.

 

Les données in vitro montrent également que le tafamidis n'inhibe pas significativement les iso­enzymes du cytochrome P450 de type CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6.

 

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée pour évaluer l'effet d'autres médicaments sur le tafamidis.

 

Effets indésirables

La polyneuropathie amyloïde à TTR est une maladie rare. Par conséquent, les données cliniques décrites ci-après reflètent l'exposition de 127 patients atteints de polyneuropathie amyloïde à TTR traités par 20 mg de tafamidis une fois par jour, pendant en moyenne 538 jours (variant de 15 à 994 jours). Les effets indésirables étaient généralement d'intensité légère ou modérée.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par Classe de Systèmes d'Organes (SOC) (dictionnaire MedDRA) et par fréquence (très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 100 et < 1/10).

Infections et infestations :

Très Fréquent : Infections des voies urinaires,

Fréquent : Infection vaginale

Troubles gastro-intestinaux :

Très Fréquent : Diarrhées,

Fréquent : Douleurs abdominales hautes

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage aigu n'a été rapporté. Lors des études cliniques chez des volontaires sains, la dose maximale de tafamidis administrée a été de 120 mg en une prise unique et de 60 mg une fois par jour pendant deux semaines. Quatre évènements indésirables liés au traitement ont été rapportés avec ces niveaux de doses chez les volontaires sains : maux de tête (légèrs), somnolence (légère), myalgie (modérée), et insomnie (légère)

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets du tafamidis sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Autre médicament du système nerveux code ATC N07XX08

Tafamidis est un nouveau stabilisateur spécifique de la transthyrétine.

La polyneuropathie amyloïde à TTR est une neuropathie dégénérative axonale à multiples facettes caractérisée par des dysfonctionnements du système nerveux sensitif, moteur et autonome. La dissociation du tétramère de transthyrétine (TTR) en monomères est l'étape limitante dans la pathogénie de la polyneuropathie amyloïde à TTR aussi connue comme polyneuropathie amyloïde familiale à TTR (TTR-FAP). Les monomères subissent une dénaturation partielle entraînant la production d'intermédiaires monomériques amyloïdogéniques. Ces intermédiaires s'assemblent de façon anormale en oligomères solubles, profilaments, filaments et fibrilles amyloïdes. Le tafamidis se lie de façon non spécifique aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères. Le rationnel de l'utilisation de tafamidis pour ralentir la progression de la maladie, repose sur l'inhibition de la dissociation des tétramères de TTR.

Efficacité clinique

L'étude pivot de Vyndaqel était une étude d'une durée de 18 mois, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo évaluant la tolérance et l'efficacité d'une prise quotidienne unique de 20 mg de tafamidis chez 128 patients ayant une polyneuropathie amyloïde à TTR au stade 1 de la maladie (ne nécessitant pas d'assistance pour marcher), avec mutation V30M de la TTR. Les critères principaux d'évaluation étaient le score de déficience neuropathique des membres inférieurs (NIS-LL), et la qualité de vie évaluée par le test de Norfolk Qualité de vie - Neuropathie diabétique (QOL-DN).. Les autres critères d'évaluation comprenaient des scores composites évaluant la fonction des grosses fibres nerveuses (conduction nerveuse, seuil vibratoire et variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde) et des petites fibres nerveuses (sensibilité thermoalgique et variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde) et l'état nutritionnel grâce à l'indice de masse corporelle corrigé (IMCm - IMC multiplié par l'albumine sérique en g/l). Quatre-vingt-six des 91 patients ayant terminé la période de traitement de 18 mois ont ensuite été inclus dans une étude d'extension en ouvert au cours de laquelle ils ont tous reçu une fois par jour 20 mg de tafamidis pendant 12 mois supplémentaires.

Après 18 mois de traitement, le nombre de patients répondeurs au score NIS-LL (variation du score de moins de 2 points) a été plus élevé dans le groupe Vyndaqel que dans le groupe placebo. Les résultats des analyses prédéfinies sur les principaux critères d'évaluation sont indiqués dans le tableau ci-dessous :

 

 

 

 

Vyndaqel versus Placebo: NIS-LL et TQOL à 18 Mois (Etude Fx-005)
	Placebo	Vyndaqel
Analyse de la population ITT prédéfinie	N=61	N=64
Répondeurs au score NIS-LL (% Patients) Différence (Vyndaqel moins Placebo) IC 95% de la différence (valeur p)	29.5%	45.3%
	15.8% -0.9%, 32.5% (0.068)
Modification du score TQOL par rapport à l'inclusion Moyennes (ES) Difference des moyennes (ES) IC 95%de la différence (valeur p )	7.2 (2.36)	2.0 (2.31)
	-5.2 (3.31) -11.8, 1.3 (0.116)
Analyse prédéfinie de l'efficacité : population évaluable	N=42	N=45
Répondeurs au score NIS-LL (% Patients) Différence (Vyndaqel moins Placebo) IC 95% de la différence (valeur p)	38.1%	60.0%
	21.9% 1.4%, 42.4% (0.041)
Modification du score TQOL par rapport à l'inclusion Moyennes (ES) Difference des moyennes (ES) IC 95%de la différence (valeur p )	8.9 (3.08)	0.1 (2.98)
	-8.8 (4.32) -17.4, -0.2 (0.045)
Pour l'analyse prédéfinie ITT des répondeurs NIS-LL, les patients ayant arrêté l'étude avant la fin de la période de 18-mois du fait d'une transplantation hépatique ont été considérés comme non -répondeurs. L'analyse prédéfinie d'efficacité sur la population évaluable a utilisé les données des patients ayant terminé les 18 mois en conformité avec le protocole.

 

Les critères d'évaluation secondaires ont démontré que le traitement par Vyndaqel entraînait une détérioration moins importante de la fonction neurologique et une amélioration du statut nutritionnel (IMCm) comparativement au placebo tel que présenté dans le tableau ci après :

Variation des Critères d'Evaluation Secondaires de l'inclusion à 18 mois Moyenne (Erreurs Standards ) (Cas Observés) (Etude Fx-005)
	Placebo	Vyndaqel	Valeur p-	Changement en % Vyndaqel par rapport au Placebo
Variation  du score NIS-LL par rapport à l'inclusion Moyenne (SE)	5.8 (0.96)	2.8 (0.95)	0.027	-51%
Variation des Grosses Fibres par rapport à l'inclusion moyenne (SE)	3.2 (0.63)	1.5 (0.62)	0.066	-53%
Variation des Petites Fibres par rapport à l'inclusion Moyenne (SE)	1.6 (0.32)	0.3 (0.31)	0.005	-81%
Variation de l'IMCm par rapport à l'inclusion Moyenne (SE)	-33.8 (11.8)	39.3 (11.5)	<0.001	NA
IMCm (indice de masse corporelle modifié) est le produit de l'Indice de Masse Corporelle ( IMC ) multiplié par l'albumine sérique NA=Non applicable

 

Dans l'étude d'extension en ouvert, le pourcentage de changement du score NIS-LL pendant les 12 mois de traitement était similaire à celui observé chez les patients randomisés et traités par tafamidis pendant la période précédente de 18 mois en double aveugle.

Bien que les données soient limitées (une étude ouverte chez 21 patients), si l'on prend en compte le mécanisme d'action du tafamidis et les résultats sur la stabilisation de la TTR , il est attendu que Vyndaqel apporte un bénéfice chez les patients présentant une polyneuropathie amyloïde à TTR de stade 1 due à une mutation autre que V30M,

Les effets du tafamidis sur l'évolution de l'atteinte cardiaque n'ont pas encore été parfaitement caractérisés.

L'Agence Européenne du Médicament (EMA) a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Vyndaqel dans toutes les sous-classes de population pédiatrique atteinte de polyneuropathie amyloïde familiale héréditaire. (voir rubrique Posologie et mode d'administration l'information sur l'utilisation pédiatrique).

Ce médicament a été autorisé sous « conditions exceptionnelles ».

Cela signifie que suite à la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir une information complète sur ce médicament.

Chaque année l'Agence Européenne évaluera toute nouvelle information disponible et le RCP de ce produit sera mis à jour si nécessaire.

Absorption

Après administration par voie orale d'une capsule molle, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte au terme d'une durée médiane (tmax) de 1,75 heure après une prise à jeun. La vitesse d'absorption est diminuée par l'administration concomitante de nourriture, mais pas la quantité absorbée. Ces résultats confirment la possibilité d'administrer tafamidis avec ou sans nourriture.

Distribution

Tafamidis est fortement lié aux protéines plasmatiques (99,9%). Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est de 25,7 litres.

Biotransformation

Il n'y a aucune preuve d'une excrétion biliaire du tafamidis chez l'homme. Les données précliniques suggèrent que Vyndaqel est métabolisé par glucuronidation et excrété dans la bile. Cette voie de biotransformation est plausible chez l'homme, car environ 59 % de la dose totale administrée se retrouve dans les fèces et environ 22 % dans les urines. Après administration quotidienne d'une dose de 20 mg de tafamidis pendant 14 jours à des sujets sains, la demi-vie moyenne à l'état d'équilibre a été de 59 h et la clairance totale moyenne de 0,42 l/h.

Linéarité de la dose

Les résultats de l'administration quotidienne d'une dose de 15, 30 ou 60 mg de tafamidis pendant 14 jours ont montré une augmentation dose dépendante du Cmax et de l'AUC entre les doses 15 mg et 30 mg et une augmentation non proportionnelle entre 30 et 60 mg, indiquant la saturation du procédé d'absorption au-delà de 30 mg. Les paramètres pharmacocinétiques étaient semblables après l'administration unique et l'administration répétée d'une dose de 20 mg, indiquant l'absence d'induction ou d'inhibition du métabolisme du tafamidis.

Les résultats de l'administration de 20 mg de tafamidis une fois par jour pendant 14 jours ont montré que l'état d'équilibre était atteint au 14ème jour. La Cmax (ss) et la Cmin (ss) étaient de 2,7 et 1,6 µg/ml respectivement.

Populations particulières

Du fait d'une fraction non liée de tafamidis plus importante, les données de pharmacocinétique montrent une diminution de l'exposition systémique (environ 40%) et une augmentation de la clairance totale (0,52 l/h versus 0,31 l/h) du tafamidis chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9 inclus) comparativement aux sujets sains. Etant donné que les patients avec une insuffisance hépatique modérée ont des taux plus faibles de TTR que les sujets sains, l'ajustement du dosage n'est pas nécessaire car la stoechiométrie du tafamidis avec la protéine cible TTR reste suffisante pour stabiliser le tétramère de TTR.

Le tafamidis n'a pas été spécifiquement évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais l'adaptation de la posologie n'est pas considérée comme nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base des résultats de la pharmacocinétique de population, les sujets âgés de plus de 60 ans ont une clairance à l'état d'équilibre en moyenne inférieure de 19% à celle des sujets de moins de 60 ans. Cependant, cette différence de clairance ne serait pas cliniquement significative et ne devrait pas résulter en des niveaux d'états d'équilibre différents comparés à ceux de sujets plus jeunes.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

 

Deux plaquettes thermoformées (PVC/aluminium), chaque plaquette contenant 15 capsules molles, dans une boite, avec un total de 30 capsules molles par boite.