Blincyto 38,5 microgrammes, poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de poudre de 38,50 µg

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Blincyto est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion à base de Blinatumomab (38,5 microgrammes).
Mis en vente le 23/11/2015 par AMGEN SAS. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

À propos

Principes actifs

Blinatumomab

Excipients

Poudre :
Citrique acide (E330)
Tréhalose
Lysine chlorhydrate
Polysorbate 80 (E433)
Sodium hydroxyde (E524)
Solution :
Citrique acide (E330)
Lysine chlorhydrate
Polysorbate 80 (E433)
Sodium hydroxyde (E524)
Eau pour préparations injectables
Substrats d'origine :
Protéines de hamster

Classification ATC

antinéoplasiques et immunomodulateurs
- antinéoplasiques
  - autres antinéoplasiques
    - anticorps monoclonaux
      - blinatumomab

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif

Indications thérapeutiques

BLINCYTO est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire.

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

• Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement des hémopathies malignes.

L'hospitalisation est recommandée pour l'instauration du traitement au minimum pendant les 9 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.

Chez les patients présentant ou ayant des antécédents d'atteinte du système nerveux central (SNC) cliniquement significative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), l'hospitalisation est recommandée au minimum pendant les 14 premiers jours du premier cycle. Lors du second cycle, l'hospitalisation est recommandée au minimum pendant 2 jours et l'évaluation clinique doit être basée sur la tolérance à BLINCYTO lors du premier cycle. Une attention particulière doit être exercée, car des cas d'apparition tardive de premiers événements neurologiques lors du second cycle ont été observés.

Pour toutes les initiations des cycles ultérieurs et les reprises de traitement (par exemple si le traitement a été interrompu pendant 4 heures ou plus), la surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation est recommandée.

Les poches à perfusion de BLINCYTO doivent être préparées pour une perfusion d’une durée de 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures. Voir mode d’administration.

Posologie

Les patients peuvent recevoir 2 cycles de traitement. Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. Chaque cycle de traitement est séparé par une période de repos sans traitement de 14 jours (2 semaines).

Les patients qui ont obtenu une rémission complète (RC/RCh*) après 2 cycles de traitement peuvent recevoir jusqu'à 3 cycles supplémentaires de traitement de consolidation par BLINCYTO, sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Dose recommandée (pour les patients pesant au moins 45 kg) :

Cycle 1

Période de repos sans traitement de 2 semaines

(Jours 29 à 42)

Cycle 2 et

cycles ultérieurs

(Jours 1 à 28)

Dose initiale

Jours 1 à 7

Dose ultérieure

Jours 8 à 28

9 microgrammes/jour en perfusion continue

28 microgrammes/jour en perfusion continue

Recommandations concernant la prémédication et les traitements additionnels

Une injection par voie intraveineuse de 20 mg de dexaméthasone doit être administrée 1 heure avant le début de chaque cycle de traitement par BLINCYTO.

L'utilisation d'antipyrétique (par exemple paracétamol) est recommandée pour diminuer la pyrexie pendant les 48 premières heures de chaque cycle de traitement.

Une chimioprophylaxie intrathécale est recommandée avant et pendant le traitement par BLINCYTO pour prévenir une rechute neuro-méningée de la LAL.

Traitement de pré-phase chez les patients ayant une charge tumorale élevée

Chez les patients ayant un taux de blastes leucémiques médullaires ≥ 50 % ou un taux de blastes leucémiques dans le sang périphérique > 15 000/microlitre, traiter par la dexaméthasone (sans dépasser 24 mg/jour).

Adaptations posologiques

L'arrêt temporaire ou définitif, le cas échéant, du traitement par BLINCYTO doit être envisagé en cas de survenue des toxicités sévères (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4) suivantes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) : syndrome de relargage de cytokines, syndrome de lyse tumorale, toxicité neurologique, élévation des enzymes hépatiques et toute autre toxicité cliniquement pertinente.

Si l'interruption du traitement après un événement indésirable n'excède pas 7 jours, poursuivre le même cycle jusqu'à un total de 28 jours de perfusion en incluant les jours avant et après l'interruption de ce cycle. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours en raison d'un événement indésirable, démarrer un nouveau cycle. Si la toxicité n'est pas résolue en 14 jours, arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO, à l'exception des cas décrits différemment dans le tableau ci-dessous.

Toxicité	Grade*	Conduite à tenir
Syndrome de relargage de cytokines, syndrome de lyse tumorale	Grade 3	Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à la résolution, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 microgrammes/jour. Augmenter à 28 microgrammes/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.
Grade 4	Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.
Toxicité neurologique	Convulsions Grade 3 Grade 4	Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO en cas de survenue de plus d'une série de convulsions. Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à ce que la toxicité soit de grade ≤ 1 (légère) pendant au moins 3 jours, puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 microgrammes/jour. Augmenter à 28 microgrammes/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas. Pour la reprise du traitement, réaliser une prémédication avec une dose de 24 mg de dexaméthasone. Ensuite réduire la dexaméthasone par étapes sur 4 jours. Si la toxicité est survenue à la dose de 9 microgrammes/jour ou si elle n'est pas résolue en 7 jours, arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO. Arrêter définitivement le traitement par BLINCYTO.
Élévation des enzymes hépatiques	Grade 3 Grade 4	Si cliniquement pertinent, interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à ce que la toxicité soit de grade ≤ 1 (légère), puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 microgrammes/jour. Augmenter à 28 microgrammes/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas. Envisager l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO.
Autres effets indésirables cliniquement pertinents (selon l'appréciation du médecin traitant)	Grade 3	Interrompre l'administration de BLINCYTO jusqu'à ce que la toxicité soit de grade ≤ 1 (légère), puis reprendre le traitement par BLINCYTO à la dose de 9 microgrammes/jour. Augmenter à 28 microgrammes/jour après 7 jours si la toxicité ne réapparaît pas.
Grade 4	Envisager l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO.

*Grades déterminés selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.0 du National Cancer Institute (NCI). Grade 3 = effet indésirable sévère et grade 4 = effet indésirable engageant le pronostic vital.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans), voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques. L'expérience avec BLINCYTO chez les patients ≥ 75 ans est limitée.

Insuffisance rénale

D'après les données de pharmacocinétique, une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

D'après les données de pharmacocinétique, aucun effet de la fonction hépatique initiale sur l'exposition au blinatumomab n'est attendu et une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO chez les enfants et adolescents n'ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Effets indésirables mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Remarque importante : Ne pas purger les tubulures une fois posées sur le patient, car cela entraînerait un bolus accidentel du BLINCYTO à administrer. BLINCYTO doit être perfusé sur une voie dédiée.

Pour les instructions concernant la manipulation et la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

La solution pour perfusion de BLINCYTO est administrée en perfusion intraveineuse continue délivrée à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion pendant une durée allant jusqu'à 96 heures.

La solution pour perfusion de BLINCYTO doit être administrée en utilisant une tubulure intraveineuse équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 micron.

Une dose thérapeutique de 9 microgrammes/jour ou 28 microgrammes/jour doit être administrée au patient en perfusant un volume total de 240 mL de solution pour perfusion de BLINCYTO selon l'un des 4 débits constants et durées de perfusion associées :

• Débit de perfusion de 10 mL/h pendant une durée de 24 heures

• Débit de perfusion de 5 mL/h pendant une durée de 48 heures

• Débit de perfusion de 3,3 mL/h pendant une durée de 72 heures

• Débit de perfusion de 2,5 mL/h pendant une durée de 96 heures

La durée de perfusion doit être choisie par le médecin traitant en tenant compte de la fréquence de changement de la poche à perfusion. La dose thérapeutique cible de BLINCYTO délivrée ne change pas.

Changement de la poche à perfusion

Pour des raisons de stérilité, la poche à perfusion doit être changée au moins toutes les 96 heures par un professionnel de santé.

Poudre de BLINCYTO (poudre pour solution à diluer) :

Poudre de couleur blanche à blanc cassé.

Solution (stabilisant) :

Solution limpide, incolore à légèrement jaune.

Mises en garde et précautions d'emploi

Événements neurologiques

Des événements neurologiques incluant des événements d'issue fatale ont été observés. Les événements neurologiques de grade ≥ 3 (sévères ou engageant le pronostic vital) (CTCAE version 4.0) survenus suite à l'initiation de l'administration du blinatumomab incluaient : encéphalopathie, crises convulsives, troubles de l'élocution, troubles de la conscience, confusion et désorientation, et troubles de la coordination et de l'équilibre. Le délai médian de survenue d'un événement neurologique à compter de l'initiation du traitement par blinatumomab était de 9 jours jours chez les patients présentant une LAL en rechute et réfractaire (LAL R/R). Dans la majorité des cas, les événements se sont résolus après l'interruption du traitement.

Le taux de toxicités neurologiques, incluant troubles cognitifs, encéphalopathie et confusion, a été plus élevé chez les patients âgés.

Un taux plus élevé d'événements neurologiques (tels que tremblements, vertiges, état confusionnel, encéphalopathie et ataxie) a été démontré chez les patients ayant des antécédents médicaux de signes et symptômes neurologiques (tels que vertiges, hypoesthésie, hyporéflexie, tremblements, dysesthésie, paresthésie, troubles de la mémoire). Le délai médian de survenue d'un événement neurologique chez ces patients était de 12 jours.

L'expérience chez les patients présentant ou ayant des antécédents de pathologie cliniquement significative du système nerveux central (SNC) (par exemple épilepsie, crises convulsives, parésie, aphasie, accident vasculaire cérébral, atteintes cérébrales sévères, démence, maladie de Parkinson, syndrome cérébelleux, syndrome cérébral organique, psychoses) est limitée du fait qu'ils étaient exclus des études cliniques. Le taux d'événements neurologiques pourrait être plus élevé dans cette population. Les bénéfices potentiels du traitement doivent être attentivement évalués au regard du risque d'événements neurologiques et une attention accrue doit être exercée lorsque BLINCYTO est administré à ces patients.

L'expérience avec le blinatumomab chez les patients présentant une LAL active, documentée et propagée au SNC ou au liquide céphalo-rachidien (LCR) est limitée. Cependant, des patients ont été traités par le blinatumomab dans des études cliniques après élimination complète des blastes présents dans le LCR par une thérapie spécifique du SNC (telle qu'une chimiothérapie intrathécale). Par conséquent, une fois le LCR exempt de blastes, le traitement par BLINCYTO peut être initié.

Il est recommandé qu'un examen neurologique soit réalisé chez les patients avant d'initier le traitement par BLINCYTO et que les patients soient surveillés pour détecter les signes et symptômes d'évènements neurologiques (par exemple test d'écriture). La prise en charge de ces signes et symptômes jusqu'à leur résolution peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de crises convulsives, une prophylaxie secondaire par des médicaments anticonvulsivants appropriés (par exemple lévétiracétam) est recommandée.

Infections

Des infections graves incluant sepsis, pneumonies, bactériémies, infections opportunistes et infections au niveau du site du cathéter, dont certaines engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été observées chez des patients recevant le blinatumomab. L'incidence d'infections graves était plus élevée chez les patients ayant un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) initial de 2 que chez les patients ayant un score de performance ECOG < 2. L'expérience avec BLINCYTO chez les patients présentant une infection active non contrôlée est limitée.

Les patients recevant BLINCYTO doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'infection et traités de façon appropriée. La prise en charge des infections peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de relargage de cytokines et réactions à la perfusion

Un syndrome de relargage de cytokines (SRC), pouvant engager le pronostic vital ou être fatal (grade ≥ 4), a été rapporté chez des patients recevant BLINCYTO (voir rubrique Effets indésirables).

Les événements indésirables graves pouvant être des signes et symptômes de SRC étaient : pyrexie, asthénie, céphalées, hypotension, augmentation de la bilirubine totale et nausées ; ces événements ont entraîné peu fréquemment l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO. Le délai médian de survenue d'un événement de SRC était de 2 jours chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de ces événements.

Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et un syndrome de fuite capillaire (SFC, par exemple hypotension, hypoalbuminémie, oedème et hémoconcentration) ont été associés fréquemment au SRC (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant un syndrome de fuite capillaire doivent être pris en charge immédiatement.

Un syndrome d'activation macrophagique/lymphohistiocytose hémophagocytaire (SAM/LH) a été rapporté peu fréquemment dans le contexte d'un SRC.

Le tableau clinique des réactions à la perfusion ne permet pas toujours de les distinguer des manifestations du SRC (voir rubrique Effets indésirables). Les réactions à la perfusion ont été généralement rapides, survenant dans les 48 heures après le début de la perfusion. Chez certains patients toutefois, les réactions à la perfusion ont été plus tardives ou sont survenues lors des cycles ultérieurs. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter les réactions à la perfusion, en particulier au début des premier et deuxième cycles de traitement et traités de façon appropriée. L'utilisation d'antipyrétique (par exemple paracétamol) est recommandée pour aider à diminuer la pyrexie pendant les 48 premières heures de chaque cycle. Afin de réduire le risque de SRC, il est important d’initier le traitement par BLINCYTO (cycle 1, jours 1 à 7) à la dose initiale recommandée en rubrique Posologie et mode d'administration. La La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT), pouvant engager le pronostic vital ou être fatal (grade ≥ 4), a été observé chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et recevant BLINCYTO.

Des mesures prophylactiques appropriées incluant une hydratation intensive et un traitement hypo-uricémiant (tel que allopurinol ou rasburicase) doivent être prises pour prévenir et traiter un SLT pendant le traitement par BLINCYTO, en particulier chez les patients présentant une leucocytose élevée ou une charge tumorale élevée. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes ou symptômes de SLT, avec notamment une surveillance de la fonction rénale et de l'équilibre hydrique pendant les 48 premières heures suivant la première perfusion. Dans les études cliniques, l'incidence de SLT était accrue chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée par rapport aux patients présentant une insuffisance rénale légère ou ayant une fonction rénale normale. La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Neutropénie et neutropénie fébrile

Des cas de neutropénie et de neutropénie fébrile, dont certains engageant le pronostic vital, ont été observés chez des patients recevant BLINCYTO. Les paramètres biologiques (incluant, mais de façon non exhaustive, les taux de leucocytes et de polynucléaires neutrophiles) doivent être surveillés en routine pendant la perfusion de BLINCYTO, en particulier pendant les 9 premiers jours du premier cycle et les anomalies traitées de façon appropriée.

Élévation des enzymes hépatiques

Le traitement par BLINCYTO a été associé à des élévations transitoires des enzymes hépatiques. Dans la majorité des cas, les événements ont été observés au cours de la première semaine suivant l'initiation du traitement et n'ont pas nécessité l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique Effets indésirables).

Les taux d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT), de gamma-glutamyl transférase (GGT) et de bilirubinémie totale doivent être contrôlés avant le début du traitement et pendant le traitement par BLINCYTO, en particulier pendant les 48 premières heures des 2 premiers cycles. La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pancréatite

Des cas de pancréatite engageant le pronostic vital ou d’issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par BLINCYTO dans le cadre des essais cliniques et depuis la commercialisation. Des traitements par corticoïdes à forte dose ont pu contribuer dans certains cas à la survenue de pancréatite.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes de pancréatite. Le diagnostic repose sur un examen clinique du patient, un dosage de l’amylase et la lipase sériques et une imagerie abdominale, telle que l’échographie et autres techniques diagnostiques appropriées. La prise en charge de l’évènement pancréatite peut nécessiter une interruption temporaire ou l’arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Leucoencéphalopathie incluant leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des anomalies de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale montrant une leucoencéphalopathie ont été observées chez des patients traités par BLINCYTO, en particulier chez des patients ayant reçu antérieurement une irradiation crânienne et une chimiothérapie antileucémique (incluant le méthotrexate à dose élevée par voie systémique ou la cytarabine par voie intrathécale). La signification clinique de ces anomalies de l'imagerie n'est pas connue.

Compte tenu de la possibilité de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), les patients doivent être surveillés pour détecter des signes et symptômes. En cas d'événements suspects, la consultation d'un neurologue, une IRM cérébrale et une analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) doivent être envisagées, voir rubrique Effets indésirables.

Vaccinations

L'innocuité de la vaccination avec des vaccins à virus vivant pendant ou après le traitement par BLINCYTO n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins à virus vivant n'est pas recommandée pendant au moins les 2 semaines précédant le début du traitement par BLINCYTO, pendant le traitement et jusqu'à la récupération d'un taux normal de lymphocytes B après le dernier cycle de traitement.

Compte tenu de la possibilité de déplétion en cellules B chez les nouveau-nés suite à l'exposition au blinatumomab pendant la grossesse, les nouveau-nés doivent être surveillés pour détecter une déplétion en cellules B et les vaccinations avec des vaccins à virus vivant doivent être reportées jusqu'à la récupération du nombre de cellules B du nourrisson (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après l'arrêt du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Erreurs médicamenteuses

Des erreurs médicamenteuses ont été observées lors du traitement par BLINCYTO. Il est très important de suivre scrupuleusement les instructions pour la préparation (y compris la reconstitution et la dilution) et l'administration afin de minimiser les erreurs médicamenteuses (incluant sous-dosage et surdosage) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour une durée de perfusion de 24 heures, c'est- à-dire qu'il est considéré «essentiellement sans sodium».

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude de toxicité sur la reproduction avec le blinatumomab n'a été réalisée. Dans une étude de toxicité sur le développement embryo-foetal réalisée chez la souris, la molécule murine de substitution a traversé la barrière placentaire et n'a pas induit d'embryotoxicité ou de tératogénicité (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les déplétions en cellules B et T attendues ont été observées chez les souris gestantes, mais les effets hématologiques n'ont pas été évalués chez les foetus.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du blinatumomab chez les femmes enceintes.

Le blinatumomab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel soit supérieur au risque potentiel pour le foetus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le blinatumomab et pendant au moins 48 heures après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En cas d'exposition durant la grossesse, une déplétion en cellules B peut être attendue chez les nouveau-nés compte tenu des propriétés pharmacologiques du produit. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés pour détecter une déplétion en cellules B et les vaccinations avec des vaccins à virus vivant doivent être reportées jusqu'à la récupération du nombre de cellules B du nourrisson (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

L'excrétion dans le lait maternel du blinatumomab ou de ses métabolites n'est pas connue. D'après ses propriétés pharmacologiques, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Par conséquent, par mesure de précaution, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par le blinatumomab et pendant au moins 48 heures après l'arrêt du traitement.

Fertilité

Les effets du blinatumomab sur la fertilité n'ont pas été étudiés. Dans les études de toxicologie de 13 semaines menées avec la molécule murine de substitution, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles ou femelles n'a été observé (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée. Les résultats d'un test in vitro sur des hépatocytes humains semblent indiquer que le blinatumomab n'a pas d'effet sur les activités enzymatiques des CYP450.

L'instauration du traitement par BLINCYTO est responsable de la libération transitoire de cytokines pendant les premiers jours du traitement, ce qui peut inhiber les enzymes CYP450. Chez les patients recevant des médicaments qui sont des substrats du CYP450 et des protéines de transport, avec une marge thérapeutique étroite, les effets indésirables (par exemple warfarine) et les concentrations du médicament (par exemple ciclosporine) doivent être surveillés pendant cette période. La dose du médicament concomitant doit être adaptée si nécessaire.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables présentés dans cette rubrique ont été identifiés dans l'étude clinique pivot (N = 189).

Les effets indésirables les plus graves qui peuvent survenir pendant le traitement par le blinatumomab sont : infections (31,7 %), évènements neurologiques (16,4 %), neutropénie/neutropénie fébrile (15,3 %), syndrome de relargage de cytokines (0,5 %) et syndrome de lyse tumorale (0,5 %).

Les effets indésirables les plus fréquents ont été : réactions à la perfusion (67,2 %), infections (63,0 %), pyrexie (59,8 %), céphalées (34,4 %), neutropénie fébrile (28 %), oedème périphérique (25,9 %), nausées (24,3 %), hypokaliémie (23,8 %), constipation (20,6 %), anémie (20,1 %), toux (18,5 %), diarrhée (18,0 %), tremblement (17,5 %), neutropénie (17,5 %), douleurs abdominales (16,9 %), insomnie (15,3 %), fatigue (15,3 %) et frissons (15,3 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable dans l'étude clinique pivot (N = 189). Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de système d'organes MedDRA	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Infections et infestations	Infections bactériennes^a,bInfections fongiques^a,bInfections virales^a,bInfections par d'autres pathogènes^b	Sepsis Pneumonie
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie fébrile Anémie Neutropénie Thrombopénie Leucopénie	Leucocytose Lymphopénie
Affections du système immunitaire	Syndrome de relargage de cytokines^a	Tempête de cytokines Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypokaliémie Hypomagnésémie Hyperglycémie Diminution de l'appétit	Hypophosphatémie Hypoalbuminémie Syndrome de lyse tumorale
Affections psychiatriques	Insomnie	État confusionnel^aDésorientation
Affections du système nerveux	Céphalées Tremblement^a Vertiges	Encéphalopathie^a Aphasie Paresthésies Convulsions Troubles cognitifs Troubles de la mémoire
Affections cardiaques		Tachycardie
Affections vasculaires	Hypotension		Syndrome de fuite capillaire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toux
Affections gastro-intestinales	Nausées Constipation Diarrhée Douleurs abdominales Vomissements		Pancréatite^a
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Douleurs dorsales Extrémités douloureuses Arthralgies Douleurs osseuses
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Pyrexie Œdème périphérique Frissons Fatigue Douleur thoracique	Œdème
Investigations	Augmentation de l'alanine Aminotransférase^aAugmentation de l'aspartate aminotransférase^a	Diminution des immunoglobulines Augmentation de la bilirubinémie Élévation des enzymes hépatiques (gamma- glutamyl transférase)
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Réactions à la perfusion (et symptômes associés incluant respiration sifflante, flush, oedème du visage, dyspnée, hypotension et hypertension)

^a Des informations supplémentaires sont présentées dans la section « Description de certains effets indésirables ».

^b Groupes de termes de haut niveau MedDRA (MedDRA version 16.1).

Description d'effets indésirables sélectionnés

Événements neurologiques

Dans l'étude clinique pivot (N=189), 51,9 % des patients ont présenté un ou plusieurs effets indésirables neurologiques (incluant des troubles psychiatriques), impliquant essentiellement le système nerveux central. Des effets indésirables neurologiques graves et de grade ≥ 3 ont été observés respectivement chez 16,4 % et 12,7 % des patients ; les plus fréquents étaient : encéphalopathie, tremblement et état confusionnel. Une encéphalopathie fatale a été rapportée ; cependant, la majorité des événements neurologiques (74,5 %) ont été cliniquement réversibles et se sont résolus après l'interruption de BLINCYTO. Le délai médian de survenue d'un événement neurologique était de 9 jours. Pour la prise en charge clinique des événements neurologiques, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Infections

Des infections fongiques, bactériennes et virales engageant le pronostic vital ou d'issue fatale (grade ≥ 4) ont été rapportées chez des patients traités par BLINCYTO. De plus, des réactivations d'infections virales (par exemple Polyomavirus (BK)) ont été observées. L'incidence d'infections graves était plus élevée chez les patients ayant un score de performance ECOG initial de 2 que chez les patients ayant un score de performance ECOG < 2. Pour la prise en charge clinique des infections, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

Dans l'étude clinique pivot (N=189), des réactions graves de SRC ont été rapportées chez 0,5 % des patients, le délai médian de survenue étant de 2 jours. Pour la prise en charge clinique du SRC, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Élévation des enzymes hépatiques

Dans l'étude clinique pivot (N=189), des élévations des enzymes hépatiques ont été rapportées chez 27,5 % des patients. Des effets indésirables graves et de grade ≥ 3 (tels qu'augmentation de l'ALAT, augmentation de l'ASAT et augmentation de la bilirubinémie) ont été observés respectivement chez 2,1 % et 15,3 % des patients. Le délai médian jusqu'au premier événement était de 3 jours à compter du début du traitement d'initiation par BLINCYTO. Les effets indésirables hépatiques ont été généralement de courte durée et se sont résolus rapidement, souvent sans interruption du traitement par BLINCYTO. Pour la prise en charge clinique de l'élévation des enzymes hépatiques, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Pancréatite

Des cas de pancréatite engageant le pronostic vital ou d’issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par BLINCYTO dans le cadre des essais cliniques et depuis la commercialisation. Le délai médian de survenue était de 7,5 jours. Pour la prise en charge clinique de la pancréatite, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Leucoencéphalopathie incluant leucoencéphalopathie multifocale progressive

La leucoencéphalopathie a été rapportée. Les patients dont l'IRM ou la TDM cérébrale était évocateur d'une leucoencéphalopathie présentaient des événements indésirables graves concomitants incluant état confusionnel, tremblement, troubles cognitifs, encéphalopathie et convulsions. Bien qu'il existe un risque de développement de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), aucun cas de LEMP n'a été rapporté dans l'étude pivot.

Population pédiatrique

L'expérience chez les enfants et adolescents est limitée. BLINCYTO a été évalué dans une étude de phase I/II de recherche de dose/à doses croissantes chez des patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire. À une dose plus élevée que la dose recommandée chez les patients adultes, un cas d'insuffisance cardiaque fatale est survenu dans le contexte d'un syndrome de lyse tumorale (SLT) et d'un syndrome de relargage de cytokines (SRC) engageant le pronostic vital, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Autres populations particulières

L'expérience avec BLINCYTO chez les patients ≥ 75 ans est limitée. En général, la sécurité a été comparable chez les patients âgés (≥ 65 ans) et chez les patients de moins de 65 ans traités par BLINCYTO. Cependant, les patients âgés peuvent être plus susceptibles de présenter des événements neurologiques graves tels que troubles cognitifs, encéphalopathie et confusion.

La sécurité de BLINCYTO chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'a pas été étudiée.

Immunogénicité

Dans l'étude clinique pivot (N = 189), moins de 1,4 % des patients traités par le blinatumomab était positif pour les anticorps de liaison et neutralisants anti-blinatumomab. Tous les patients positifs pour les anticorps de liaison étaient également positifs pour les anticorps neutralisants anti-blinatumomab. Le développement d'anticorps anti- blinatumomab pourrait modifier la pharmacocinétique du blinatumomab.

En cas de suspicion de développement des anticorps anti-blinatumomab ayant un effet cliniquement significatif, contacter le Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché afin de discuter des tests de détection d'anticorps. Les coordonnées figurent à la rubrique 6 de la notice.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Surdosage

Des surdosages ont été observés, dont un cas chez un patient qui a reçu une dose représentant 133 fois la dose thérapeutique recommandée de BLINCYTO administrée sur une courte durée. Les surdosages ont entraîné des effets indésirables qui étaient cohérents avec les réactions observées à la dose thérapeutique recommandée et consistaient notamment en fièvre, tremblements et céphalées. En cas de surdosage, la perfusion doit être interrompue temporairement et le patient doit être surveillé. La reprise du traitement par BLINCYTO à la dose thérapeutique correcte doit être envisagée après la résolution de toutes les toxicités et au moins 12 heures après l'interruption de la perfusion (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le blinatumomab a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une confusion et une désorientation, des troubles de la coordination et de l'équilibre, des crises convulsiv es et

des troubles de la conscience peuvent survenir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Compte tenu de la possibilité d'évènements neurologiques, les patients recevant le blinatumomab doivent s'abstenir de conduire ou d'exercer des professions ou activités à risque telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant l'administration du blinatumomab. Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent développer des évènements neurologiques.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, autres antinéoplasiques, Code ATC : L01XC19.

Mécanisme d'action

Le blinatumomab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T (Bi-specific T cell engager) qui se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il active les lymphocytes T endogènes en liant le CD3 dans le complexe TCR (T-cell receptor) et le CD19 présent sur les cellules B saines et malignes. L'activité antitumorale de l'immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles. Le blinatumomab induit la formation d'une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale libérant des enzymes protéolytiques pour tuer les cellules cibles en prolifération et quiescentes. Le blinatumomab est associé à une régulation positive transitoire des molécules d'adhérence cellulaire, la synthèse de protéines cytolytiques, la libération de cytokines inflammatoires et la prolifération des lymphocytes T, et entraîne l'élimination des cellules CD19+.

Effets pharmacodynamiques

Des réponses pharmacodynamiques immunitaires uniformes ont été observées chez les patients étudiés. Pendant la perfusion intraveineuse continue de 4 semaines, la réponse pharmacodynamique a été caractérisée par une activation et une redistribution initiale des lymphocytes T, une déplétion rapide en cellules B périphériques et une élévation transitoire des cytokines.

La redistribution des lymphocytes T périphériques (c'est-à-dire l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium vasculaire et/ou transmigration dans les tissus) est survenue après le début de la perfusion du blinatumomab ou après une augmentation de la dose. Les taux de lymphocytes T ont d'abord diminué pendant 1 à 2 jours puis sont revenus aux valeurs initiales dans les 7 à 14 jours pour la majorité des patients. Une augmentation du taux de lymphocytes T au-dessus de la valeur initiale (expansion des lymphocytes T) a été observée chez quelques patients.

Pour la majorité des patients, le taux de cellules B périphériques a diminué rapidement à une valeur indétectable pendant le traitement aux doses ≥ 5 microgrammes/m²/jour ou ≥ 9 microgrammes/jour. Aucune récupération des taux de cellules B périphériques pendant la période de repos de 2 semaines entre les cycles de traitement n'a été observée. Une déplétion incomplète en cellules B a été constatée aux doses de 0,5 microgrammes/m²/jour et 1,5 microgrammes/m²/jour et chez quelques patients non- répondeurs à des doses plus élevées.

Les taux de cytokines incluant IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-a et IFN-y ont été mesurés et l'IL-6, l'IL-10 et I'IFN-y étaient les plus élevés. Une élévation transitoire des taux de cytokines a été observée au cours des deux premiers jours suivant le début de la perfusion du blinatumomab. Les taux élevés de cytokines sont revenus aux valeurs initiales dans les 24 à 48 heures pendant la perfusion. Lors des cycles suivants, une élévation des cytokines est survenue chez un nombre plus faible de patients, et avec une intensité moindre que pendant les 48 heures initiales du premier cycle de traitement.

Efficacité et sécurité clinique

Au total, 225 patients ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ont été exposés à BLINCYTO lors des études cliniques.

BLINCYTO a été évalué dans une étude de phase II multicentrique, en ouvert, à un seul bras, menée chez 189 patients. Les critères d'inclusion étaient : patients ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire (en rechute avec une première rémission d'une durée ≤ 12 mois lors du premier traitement de rattrapage, ou en rechute ou réfractaire après le premier traitement de rattrapage, ou en rechute dans les 12 mois suivant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), et avec un taux de blastes médullaires ≥ 10 %).

Les patients avaient reçu une prémédication avec une prophylaxie obligatoire du liquide céphalorachidien consistant en un traitement intrathécal conformément aux recommandations nationales ou institutionnelles, dans la semaine précédant le début du traitement par le blinatumomab. BLINCYTO était administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 microgrammes/jour pendant la semaine 1, puis de 28 microgrammes/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 microgrammes/jour était administrée lors du cycle 2 et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'événements indésirables. La population traitée incluait 189 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO ; le nombre moyen de cycles par patient était de 1,6. Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO mais avaient rechuté ensuite avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO. Chez les patients traités, l'âge médian était de 39 ans (intervalle : 18 à 79 ans, dont 25 patients ≥ 65 ans), 64 patients sur 189 (33,9 %) avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) avant le traitement par BLINCYTO et 32 sur 189 (16,9 %) avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage.

Le critère d'évaluation principal était le taux de rémission complète/rémission complète avec récupération hématologique partielle (RC/RCh*) au cours de 2 cycles de traitement par BLINCYTO. Quatre-vingt-un patients sur 189 (42,9 %) ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, la majorité des réponses (64 sur 81) étant observée pendant le premier cycle de traitement. Dans la population âgée (≥ 65 ans), 11 patients sur 25 (44,0 %) ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement (voir rubrique Effets indésirables pour les données de sécurité chez les patients âgés). Quatre patients ont obtenu une RC pendant les cycles de consolidation, soit un taux cumulé de RC de 35,4 % (67/189 ; IC 95 % : 28,6 % ; 42,7 %). Trente-deux patients sur 189 (17 %) ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO (voir tableau 2).

Tableau 1. Résultats d'efficacité chez des patients ≥ 18 ans présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire

	n (%) n = 189	IC 95 %
Rémission complète (RC)¹/Rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh*)²	81 (42,9 %)	[35,7 % ; 50,2 %]
RC	63 (33,3 %)	[26,7 % ; 40,5 %]
RCh*	18 (9,5 %)	[5,7 % ; 14,6 %]
Moelle osseuse hypoplasique ou aplasique non blastique³	17 (9 %)	[5,3 % ; 14,0 %]
Rémission partielle⁴	5 (2,6 %)	[0,9 % ; 6,1 %]
Survie sans rechute⁵ (SSR) chez les patients présentant une RC/RCh*	5,9 mois	[4,8 à 8,3 mois]
Survie globale	6,1 mois	[4,2 à 7,5 mois]
1. L¹ La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤ 5 %, pas de signes de la maladie et une récupération complète des valeurs de la numération sanguine (plaquettes > 100 000/microlitre et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [PNN] > 1 000/microlitre). 2. . ² La RCh* était définie comme un taux de blastes médullaires ≤ 5 %, pas de signes de la maladie et une récupération partielle des valeurs de la numération sanguine (plaquettes > 50 000/microlitre et PNN > 500/microlitre). 3. ³ La moelle osseuse hypoplasique ou aplasique non blastique était définie comme un taux de blastes médullaires ≤ 5 %, pas de signes de la maladie et une récupération insuffisante des valeurs de la numération sanguine : plaquettes ≤ 50 000/microlitre et/ou PNN ≤ 500/microlitre. 4. ⁴ La rémission partielle était définie comme un taux de blastes médullaires de 6 % à 25 % avec une diminution d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale. 5 55⁵La rechute était définie comme une rechute hématologique (taux de blastes médullaires supérieur à 5 % après RC) ou comme une rechute extramédullaire.

Dans une analyse exploratoire prédéfinie, 60 des 73 patients présentant une RC/RCh* (82,2 %), chez lesquels la maladie résiduelle minimale (MRD) était évaluable, ont également obtenu une réponse de la MRD (définie comme une MRD par PCR < 1 x 10^-4).

Les taux de réponse ont été comparables chez les patients ayant reçu préalablement ou non une allogreffe de CSH, chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes, et il n'a pas été observé de différences substantielles dans les taux de rémission en fonction du nombre de lignes du traitement de rattrapage reçu antérieurement.

Les taux de réponses cliniques (25 % [IC 95 % : 3,2 % ; 65,1 %]) étaient plus faibles chez les patients présentant une atteinte extra-médullaire hors SNC/hors testicules (définie par au moins 1 lésion ≥ 1,5 cm) lors de la sélection (N = 8/189) que chez les patients ne présentant pas de signe d'atteinte extra-médullaire (N=181,43,6 % [IC 95 % : 36,3 % ; 51,2 %]).

Les patients ayant les charges tumorales les plus élevées, mesurées par le pourcentage initial de cellules blastiques médullaires (≥ 90%) obtenaient également une réponse clinique significative avec un taux de RC/RCh* de 21,6 % (IC : 12,9 ; 32,7). Les patients ayant une faible charge tumorale (< 50 %) ont mieux répondu au traitement par BLINCYTO avec un taux de RC/RCh* de 72,9 % (IC : 59,7 ; 83,6).

La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique, en ouvert, à doses croissantes, menée chez 36 patients (patients ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute après au moins un traitement d'induction et un traitement de consolidation ou ayant une maladie réfractaire avec > 5 % de blastes médullaires, un score de performance ECOG ≤ 2, une espérance de vie ≥ 12 semaines et qui n'avaient pas reçu d'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) au cours des 6 semaines précédant le début du traitement par BLINCYTO, d'allogreffe de CSH au cours des 3 mois précédant le début du traitement par BLINCYTO ou de traitement antérieur par BLINCYTO). Quinze patients sur 36 (41,7 %) avaient reçu une allogreffe de CSH avant de recevoir BLINCYTO. Le taux de RC/RCh* a été de 69,4 % (25 patients sur 36 - RC : 15 patients [41,7 % ; IC 95 % : 25,5 % ; 59,2 %] ; RCh* : 10 patients [27,8 % ; IC 95 % : 14,2 % ; 45,2 %]). Dans la population âgée (≥ 65 ans), 4 patients sur 5 (80,0 %) ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement (voir rubrique Effets indésirables pour les données de sécurité chez les patients âgés). Vingt-deux patients sur 25 (88 %) ayant obtenu une rémission hématologique complète ont également présenté des réponses de la maladie résiduelle minimale (définie comme une MRD par PCR < 1 x 10^-4). La durée médiane de rémission a été de 8,9 mois et la médiane de survie sans rechute (SSR) de 7,6 mois. La médiane de survie globale (SG) a été de 9,8 mois.

Les données sont limitées chez les patients présentant une LAL à précurseur B en première rechute tardive, définie comme une rechute survenant plus de 12 mois après la première rémission ou plus de 12 mois après une allogreffe de CSH au cours de la première rémission. Dans les essais cliniques, 88,9% (8/9) des patients présentant une première rechute tardive comme définie dans chaque essai ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement avec 62,5% (6/9) obtenant une réponse de la MRD et avec 37,5% (3/9) recevant une allogreffe de CSH après le traitement par BLINCYTO. La médiane de survie globale (SG) était de 17,7 mois (IC 3,1 - non évaluable).

Population pédiatrique

L'expérience chez les enfants et adolescents est limitée, voir rubrique Effets indésirables.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec BLINCYTO chez les enfants de 1 mois à moins de 18 ans présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins une fois par an et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Chez les patients adultes, la pharmacocinétique du blinatumomab semble linéaire sur une échelle de doses allant de 5 à 90 microgrammes/m²/jour (correspondant environ aux doses de 9 à 162 microgrammes/jour). Après une perfusion intraveineuse continue, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) était atteinte en un jour et était restée stable au cours du temps. L'augmentation des valeurs moyennes de la Css était à peu près dose- proportionnelle sur l'intervalle des doses testées. Aux doses cliniques de 9 microgrammes/jour et 28 microgrammes/jour dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire, la Css moyenne (ET) était respectivement de 211 (258) pg/mL et 621 (502) pg/mL.

Distribution

Le volume de distribution moyen (ET) estimé sur la base de la phase terminale (Vz) était de 4,52 (2,89) L lors de la perfusion intraveineuse continue de blinatumomab.

Biotransformation

La voie métabolique du blinatumomab n'a pas été caractérisée. Comme les autres protéines thérapeutiques, il est vraisemblable que le blinatumomab soit catabolisé en petits peptides et acides aminés.

Elimination

La clairance systémique moyenne (ET) estimée lors d'une perfusion intraveineuse continue chez les patients recevant le blinatumomab dans les études cliniques était de 2,92 (2,83) L/heure. La demi-vie moyenne (ET) était de 2,11 (1,42) heures. Des quantités négligeables de blinatumomab ont été excrétées dans les urines aux doses cliniques testées.

Poids, surface corporelle, sexe et âge

Une analyse de pharmacocinétique de population a été réalisée afin d'évaluer les effets des caractéristiques démographiques sur la pharmacocinétique du blinatumomab. Les résultats semblent indiquer que l'âge (18 à 80 ans), le sexe, le poids (44 à 134 kg) et la surface corporelle (1,39 à 2,57 m²) n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du blinatumomab. L'expérience avec le blinatumomab chez les adultes pesant moins de 45 kg est très limitée.

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle pharmacocinétique du blinatumomab n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Les analyses pharmacocinétiques ont montré une différence dans les valeurs moyennes de la clairance du blinatumomab d'environ 2 fois entre les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et ceux ayant une fonction rénale normale. Cependant, une variabilité inter-patients élevée a été mise en évidence (CV% allant jusqu'à 95,6 %), et chez les patients présentant une insuffisance rénale, les valeurs de la clairance étaient pour l'essentiel dans l'intervalle observé chez les patients ayant une fonction rénale normale ; par conséquent, la fonction rénale ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les résultats cliniques.

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle pharmacocinétique du blinatumomab chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a été réalisée. Les taux d'ALAT et d'ASAT initiaux ont été utilisés pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur la clairance du blinatumomab. L'analyse pharmacocinétique de population a semblé indiquer qu'il n'y avait pas d'association entre les taux d'ALAT ou d'ASAT et la clairance du blinatumomab.

Population pédiatrique

L'expérience chez les enfants et adolescents est limitée.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

Flacons non ouverts

4 ans

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique après reconstitution a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 4 heures à une température ne dépassant pas 27 °C.

D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution permet d'exclure tout risque de contamination microbienne. Si elle n'est pas diluée immédiatement, les durées et conditions de conservation après reconstitution relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Solution diluée (poche à perfusion préparée)

La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 10 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 96 heures à une température ne dépassant pas 27 °C.

D'un point de vue microbiologique, les poches à perfusion préparées doivent être utilisées immédiatement.

Si elles ne sont pas utilisées immédiatement, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :

• BLINCYTO est compatible avec les poches à perfusion et cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans di-2-éthylhexylphtalate (sans DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).

• Spécifications de la pompe : La pompe à perfusion utilisée pour administrer la solution pour perfusion de BLINCYTO doit être programmable, verrouillable et équipée d'une alarme. Ne pas utiliser de pompes élastomériques.

Les matériels suivants sont également nécessaires, mais ne sont pas inclus dans la boîte

• Seringues stériles à usage unique

• Aiguille(s) 21-23 G (recommandées)

• Eau pour préparations injectables

• Poche à perfusion de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

o Pour minimiser le nombre de transferts aseptiques, utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 mL. Les calculs de la dose de BLINCYTO sont basés sur un volume de surremplissage habituel de 265 à 275 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

o Utiliser uniquement des poches à perfusion et cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans di-2- éthylhexylphtalate (sans DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).

• Tubulure intraveineuse en polyoléfine, en PVC sans DEHP ou en EVA munie d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 micron.

o Vérifier que la tubulure est compatible avec la pompe à perfusion.

Préparation aseptique

Des conditions aseptiques doivent être assurées lors de la préparation de la perfusion. La préparation de BLINCYTO :

- doit être réalisée en conditions aseptiques par du personnel formé conformément aux règles des bonnes pratiques concernant en particulier la préparation aseptique des médicaments administrés par voie parentérale.

- doit être réalisée sous hotte à flux laminaire ou dans une enceinte de sécurité biologique en prenant les précautions habituelles pour la manipulation sécurisée des agents intraveineux.

Il est très important de suivre scrupuleusement les instructions pour la préparation et l'administration figurant dans cette section afin de minimiser les erreurs médicamenteuses (incluant sous-dosage et surdosage).

Instructions particulières à prendre en compte pour une préparation correcte

• Une solution (stabilisant) est fournie dans la boîte de BLINCYTO et sert à tapisser l'intérieur de la poche à perfusion préremplie avant l'ajout de la solution reconstituée de BLINCYTO. Ne pas utiliser cette solution (stabilisant) pour la reconstitution de la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO.

• Le volume total de la solution reconstituée et diluée de BLINCYTO sera supérieur au volume qui doit être administré au patient (240 mL). Ceci pour tenir compte du volume mort de la ligne de perfusion intraveineuse et garantir que le patient recevra la dose complète de BLINCYTO.

• Lors de la préparation d'une poche à perfusion, éliminer tout l'air présent dans la poche à perfusion. Cela est particulièrement important en cas d'utilisation d'une pompe à perfusion ambulatoire.

• Utiliser les volumes spécifiques indiqués dans les instructions ci-dessous pour la reconstitution et la dilution afin de minimiser les erreurs de calcul.

Autres instructions

• BLINCYTO est compatible avec les poches à perfusion et cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans di-2-éthylhexylphtalate (sans DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).

• Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Préparation de la solution pour perfusion

Des instructions spécifiques pour la reconstitution et la dilution sont présentées pour chaque dose et durée de perfusion. Vérifier la dose et la durée de perfusion de BLINCYTO prescrites et se reporter à la section appropriée ci-dessous pour la préparation de la perfusion. Suivre les étapes pour la reconstitution de BLINCYTO et la préparation de la poche à perfusion.

a) pour 9 microgrammes/jour administrés en perfusion de 24 heures à un débit de 10 mL/h

b) pour 9 microgrammes/jour administrés en perfusion de 48 heures à un débit de 5 mL/h

c) pour 9 microgrammes/jour administrés en perfusion de 72 heures à un débit de 3,3 mL/h

d) pour 9 microgrammes/jour administrés en perfusion de 96 heures à un débit de 2,5 mL/h

e) pour 28 microgrammes/jour administrés en perfusion de 24 heures à un débit de 10 mL/h

f) pour 28 microgrammes/jour administrés en perfusion de 48 heures à un débit de 5 mL/h

g) pour 28 microgrammes/jour administrés en perfusion de 72 heures à un débit de 3,3 mL/h

h) pour 28 microgrammes/jour administrés en perfusion de 96 heures à un débit de 2,5 mL/h

Avant la préparation, vérifier que le matériel suivant est disponible :

Dose	Durée de perfusion (h)		Débit de perfusion (mL/h)		Nombre de boîtes de BLINCYTO
9 microgrammes/jour	24		10		1
48		5		1
72		3,3		1
		96		2,5		2
28 microgrammes/jour		24		10		1
		48		5		2
		72		3,3		3
		96		2,5		4

Les matériels suivants sont également nécessaires, mais ne sont pas inclus dans la boîte

• Seringues stériles à usage unique

• Aiguille(s) 21-23 G (recommandées)

• Eau pour préparations injectables

• Poche à perfusion de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

o Utiliser uniquement des poches à perfusion et cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans di-2- éthylhexylphtalate (sans DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).

• Tubulure intraveineuse en polyoléfine, en PVC sans DEHP ou en EVA munie d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 micron.

o Vérifier que la tubulure est compatible avec la pompe à perfusion.

a) Préparation de BLINCYTO 9 microgrammes/jour administré en perfusion de 24 heures à un débit de 10 mL/h.

1. Utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) qui contient habituellement un volume total de 265 à 275 mL.

2. Afin de tapisser l'intérieur de la poche à perfusion, à l'aide d'une seringue, transférer en conditions aseptiques 5,5 mL de la solution (stabilisant) dans la poche à perfusion. Mélanger doucement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Éliminer le flacon de la solution (stabilisant) restante.

3. À l'aide d'une seringue, reconstituer un flacon de poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec 3 mL d'eau pour préparations injectables. Diriger l'eau pour préparations injectables vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter une formation de mousse excessive. Ne pas agiter.

• Ne pas reconstituer la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec la solution (stabilisant).

• Après ajout d'eau pour préparations injectables à la poudre pour solution à diluer, le volume total est de 3,08 mL pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 microgrammes/mL.

4. Pendant la reconstitution et avant la perfusion, inspecter visuellement la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Si la solution est trouble ou a précipité, ne pas l'utiliser.

5. A l'aide d'une seringue, transférer en conditions aseptiques 0,83 mL de BLINCYTO reconstitué dans la poche à perfusion. Mélanger doucement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Eliminer le restant de la solution reconstituée de BLINCYTO.

6. En conditions aseptiques, fixer la tubulure intraveineuse avec le filtre en ligne stérile de 0,2 micron à la poche à perfusion.

7. Éliminer l'air de la poche à perfusion et amorcer la ligne de perfusion intraveineuse exclusivement avec la solution pour perfusion préparée. Ne pas amorcer avec la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%).

8. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée entre 2 °C et

8°C.

b) Préparation de BLINCYTO 9 microgrammes/jour administré en perfusion de 48 heures à un débit de 5 mL/h.

1. Utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à

9 mg/mL (0,9 %) qui contient habituellement un volume total de 265 à 275 mL.

• Ne pas reconstituer la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec la solution (stabilisant).

• Après ajout d'eau pour préparations injectables à la poudre pour solution à diluer, le volume total est de 3,08 mL pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 microgrammes/mL.

5. À l'aide d'une seringue, transférer en conditions aseptiques 1,7 mL de BLINCYTO reconstitué dans la poche à perfusion. Mélanger doucement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Eliminer le restant de la solution reconstituée de BLINCYTO.

6. En conditions aseptiques, fixer la tubulure intraveineuse avec le filtre en ligne stérile de 0,2 micron à la poche à perfusion.

7. Éliminer l'air de la poche à perfusion et amorcer la ligne de perfusion intraveineuse exclusivement avec la solution pour perfusion préparée. Ne pas amorcer avec la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%).

8. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée entre 2 °C et

8°C.

c) Préparation de BLINCYTO 9 microgrammes/jour administré en perfusion de 72 heures à un débit de 3,3 mL/h.

1. Utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à

9 mg/mL (0,9 %) qui contient habituellement un volume total de 265 à 275 mL.

• Ne pas reconstituer la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec la solution (stabilisant).

• Après ajout d'eau pour préparations injectables à la poudre pour solution à diluer, le volume total est de 3,08 mL pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 microgrammes/mL.

5. À l'aide d'une seringue, transférer en conditions aseptiques 2,5 mL de BLINCYTO reconstitué dans la poche à perfusion. Mélanger doucement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Eliminer le restant de la solution reconstituée de BLINCYTO.

6. En conditions aseptiques, fixer la tubulure intraveineuse avec le filtre en ligne stérile de 0,2 micron à la poche à perfusion.

8. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée entre 2 °C et

8 °C.

d) Préparation de BLINCYTO 9 microgrammes/jour administré en perfusion de 96 heures à un débit de 2,5 mL/h.

1. Utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à

9 mg/mL (0,9 %) qui contient habituellement un volume total de 265 à 275 mL.

3. Utiliser deux flacons de poudre pour solution à diluer de BLINCYTO. À l'aide d'une seringue, reconstituer chaque flacon de poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec 3 mL d'eau pour préparations injectables. Diriger l'eau pour préparations injectables vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter une formation de mousse excessive. Ne pas agiter.

• Ne pas reconstituer la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec la solution (stabilisant).

• Après ajout d'eau pour préparations injectables à la poudre pour solution à diluer, le volume total est de 3,08 mL pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 microgrammes/mL.

5. À l'aide d'une seringue, transférer en conditions aseptiques 3,3 mL de BLINCYTO reconstitué dans la poche à perfusion (2,0 mL à partir d'un flacon et 1,3 mL à partir du second flacon). Mélanger doucement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Eliminer le restant de la solution reconstituée de BLINCYTO.

6. En conditions aseptiques, fixer la tubulure intraveineuse avec le filtre en ligne stérile de 0,2 micron à la poche à perfusion.

8. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée entre 2 °C et 8°C.

e) Préparation de BLINCYTO 28 microgrammes/jour administré en perfusion de 24 heures à un débit de 10 mL/h.

1. Utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à

9 mg/mL (0,9 %) qui contient habituellement un volume total de 265 à 275 mL.

• Ne pas reconstituer la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec la solution (stabilisant).

• Après ajout d'eau pour préparations injectables à la poudre pour solution à diluer, le volume total est de 3,08 mL pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 microgrammes/mL.

5. À l'aide d'une seringue, transférer en conditions aseptiques 2,6 mL de BLINCYTO reconstitué dans la poche à perfusion. Mélanger doucement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Eliminer le restant de la solution reconstituée de BLINCYTO.

6. En conditions aseptiques, fixer la tubulure intraveineuse avec le filtre en ligne stérile de 0,2 micron à la poche à perfusion.

8. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée entre 2 °C et

8°C.

f) Préparation de BLINCYTO 28 microgrammes/jour administré en perfusion de 48 heures à un débit de 5 mL/h.

1. Utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à

9 mg/mL (0,9 %) qui contient habituellement un volume total de 265 à 275 mL.

• Ne pas reconstituer la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec la solution (stabilisant).

• Après ajout d'eau pour préparations injectables à la poudre pour solution à diluer, le volume total est de 3,08 mL pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 microgrammes/mL.

5. À l'aide d'une seringue, transférer en conditions aseptiques 5,2 mL de BLINCYTO reconstitué dans la poche à perfusion (2,7 mL à partir d'un flacon et 2,5 mL à partir du second flacon). Mélanger doucement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Eliminer le restant de la solution reconstituée de BLINCYTO.

6. En conditions aseptiques, fixer la tubulure intraveineuse avec le filtre en ligne stérile de 0,2 micron à la poche à perfusion.

8. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée entre 2 °C et 8 °C.

g) Préparation de BLINCYTO 28 microgrammes/jour administré en perfusion de 72 heures à un débit de 3,3 mL/h.

1. Utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) qui contient habituellement un volume total de 265 à 275 mL.

3. Utiliser trois flacons de poudre pour solution à diluer de BLINCYTO. À l'aide d'une seringue, reconstituer chaque flacon de poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec 3 mL d'eau pour préparations injectables. Diriger l'eau pour préparations injectables vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter une formation de mousse excessive. Ne pas agiter.

• Ne pas reconstituer la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec la solution (stabilisant).

• Après ajout d'eau pour préparations injectables à la poudre pour solution à diluer, le volume total est de 3,08 mL pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 microgrammes/mL.

5. A l'aide d'une seringue, transférer en conditions aseptiques 8 mL de BLINCYTO reconstitué dans la poche à perfusion (2,8 mL à partir de chacun des deux premiers flacons et 2,4 mL à partir du troisième flacon). Mélanger doucement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Eliminer le restant de la solution reconstituée de BLINCYTO.

6. En conditions aseptiques, fixer la tubulure intraveineuse avec le filtre en ligne stérile de 0,2 micron à la poche à perfusion.

8. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée entre 2 °C et

8°C.

h) Préparation de BLINCYTO 28 microgrammes/jour administré en perfusion de 96 heures à un débit de 2,5 mL/h.

1. Utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à

9 mg/mL (0,9 %) qui contient habituellement un volume total de 265 à 275 mL.

3. Utiliser quatre flacons de poudre pour solution à diluer de BLINCYTO. À l'aide d'une seringue, reconstituer chaque flacon de poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec 3 mL d'eau pour préparations injectables. Diriger l'eau pour préparations injectables vers le côté du flacon pendant la reconstitution. Faire tourner doucement le contenu pour éviter une formation de mousse excessive. Ne pas agiter.

• Ne pas reconstituer la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec la solution (stabilisant).

• Après ajout d'eau pour préparations injectables à la poudre pour solution à diluer, le volume total est de 3,08 mL pour une concentration finale de BLINCYTO de 12,5 microgrammes/mL.

5. A l'aide d'une seringue, transférer en conditions aseptiques 10,7 mL de BLINCYTO reconstitué dans la poche à perfusion (2,8 mL à partir de chacun des trois premiers flacons et 2,3 mL à partir du quatrième flacon). Mélanger doucement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Eliminer le restant de la solution reconstituée de BLINCYTO.

6. En conditions aseptiques, fixer la tubulure intraveineuse avec le filtre en ligne stérile de 0,2 micron à la poche à perfusion.

8. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée entre 2 °C et 8 °C.

Pour les instructions concernant l'administration, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Chaque boîte de BLINCYTO contient 1 flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion et 1 flacon de solution (stabilisant) :

• 38,5 microgrammes de poudre de blinatumomab dans un flacon (en verre de type I) muni d'un bouchon (en élastomère), d'une bague (en aluminium) et d'un opercule amovible et

• 10 mL de solution dans un flacon (en verre de type I) muni d'un bouchon (en élastomère), d'une bague (en aluminium) et d'un opercule amovible.

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Blincyto 38,5 microgrammes, poudre pour solution à diluer et solution pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de poudre de 38,50 µg

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Grossesse et allaitement

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