Palbociclib 125 mg, gélule, flacon de 21

Palbociclib est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (21) (125 mg).
Mis en vente le 20/11/2015 par PFIZER et retiré du marché le 31/01/2017. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Palbociclib

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Lactose
• Amidon glycolate
• Silice dioxyde
• Magnésium stéarate (E572)
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)
• Titane dioxyde (E171)
• Encre d'impression :
• Gomme laque (E904)
• Titane dioxyde (E171)
• Ammonium hydroxyde (E528)
• Propylèneglycol (E1520)
• Siméticone

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • palbociclib

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 20/11/2015 et le 31/01/2017.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer du sein localement avancé/métastatique, positif récepteurs hormonaux et négatif récepteur HER2 chez la femme ménopausée

Indications thérapeutiques

Palbociclib est indiqué en association au fulvestrant pour le traitement du cancer du sein localement avancé/métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]- négatif) chez la femme :

               •        ménopausée

               •        ayant reçu un traitement préalable ayant inclus un anti-aromatase et, sauf en cas d'intolérance, l'everolimus,

               •        ne présentant pas de propagation viscérale symptomatique,

               •        ne pouvant pas être incluse dans un essai clinique en cours

               •        en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par palbociclib doit être mis en oeuvre et contrôlé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée de palbociclib est d'une gélule à 125 mg administrée par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis par sept jours sans traitement (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste favorable pour la patiente.

En cas de vomissement ou d'oubli d'une dose, la patiente ne doit pas prendre de dose supplémentaire lors de cette journée. La dose prescrite suivante doit être prise à l'heure habituelle.

Lorsque qu'il est co-administré au palbociclib, la dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg administrée par voie intramusculaire les Jours 1, 15, 29, puis une fois par mois par la suite. Veuillez-vous référer au Résumé des caractéristiques du produit du fulvestrant.

Avant le début et pendant toute la durée du traitement associant le palbociclib et le fulvestrant, les femmes en périménopause doivent être traitées par des agonistes de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LH-RH) conformément à la pratique clinique locale.

Ajustements posologiques

Une modification de la posologie de palbociclib est recommandée en fonction de la tolérance individuelle.

La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter d'interrompre temporairement /différer l'administration de la dose, et/ou de réduire la posologie, ou d'interrompre définitivement le traitement, conformément au tableau des réductions posologiques présenté dans les Tableaux 1, 2 et 3 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Tableau 1.Modifications posologiques recommandées de palbociclib en cas d'effets indésirables
Niveau posologique	Dose
Dose recommandée	125 mg/jour
Première réduction posologique	100 mg/jour
Deuxième réduction posologique	75 mg/jour*

* Si une réduction posologique supplémentaire en dessous de 75 mg/jour est nécessaire, interrompre le traitement.

Tableau 2. Modifications posologiques de palbociclib et prise en charge- Toxicités hématologiques
Grade CTCAE	Modifications posologiques
Grade 1 ou 2	Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Grade 3 a	Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Envisager de répéter la surveillance de la numération formule sanguine une semaine plus tard. Suspendre l'initiation du cycle suivant jusqu'à une récupération à un grade ≤ 2.
Grade 3 NAN (< 1 000 à 500/mm3) + fièvre ≥ 38,5 °C et/ou infection	Suspendre palbociclib et l'initiation du cycle suivant jusqu'à une récupération à un grade ≤ 2 (≥ 1 000/mm3). Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
Grade 4 a	Suspendre palbociclib et l'initiation du cycle suivant jusqu'à une récupération à un grade ≤ 2. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.

Les grades sont attribués selon les critères CTCAE 4.0.

NAN = numération absolue des neutrophiles ; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères terminologiques communs pour les événements indésirables).

a. Excepté lymphopénie (sauf si associée à des événements cliniques, par exemple infections opportunistes).

Tableau 3. Modifications posologiques de palbociclib et prise en charge - Toxicités non hématologiques
Grade CTCAE	Modifications posologiques
Grade 1 ou 2	Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Toxicité non hématologique de grade ≥ 3 (en cas de persistance malgré un traitement médical)	Suspendre jusqu'à résolution des symptômes à : •     un grade ≤ 1 ; •     un grade ≤ 2 (s'il n'est pas considéré comme un risque de sécurité d'emploi pour le patient) Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.

Les grades sont attribués selon les critères CTCAE 4.0

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères terminologiques communs pour les événements indésirables).

Populations particulières

Population âgée: Aucun ajustement posologique de albociclib n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique : La sécurité d'emploi et l'efficacité de palbociclib chez les enfants et les adolescents âgés de ≤ 18 ans n'ont pas été établies.

Insuffisance hépatique: Aucun ajustement posologique de palbociclib n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1 x limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] > 1 x LSN, ou bilirubine totale > 1,0-1,5 x LSN et toute valeur de l'ASAT), palbociclib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine totale > 1,5 x LSN et toute valeur de l'ASAT) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, l'utilisation de palbociclib chez ces patients n'est pas recommandée.

Insuffisance rénale: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 30 ml/mn) palbociclib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/mn) ou nécessitant une hémodialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, l'utilisation de palbociclib chez ces patients n'est pas recommandée.

Mode d'administration

Palbociclib est destiné à une administration orale. Le médicament doit être administré au cours d'un repas. La prise de produits à base de pamplemousse y compris le jus de pamplemousse lors d'un traitement avec palbociclib doit être évitée. (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les patients doivent être encouragés à prendre leur dose approximativement à la même heure chaque jour.

Les gélules de palbociclib doivent être avalées entières (ne pas les mâcher, les broyer ou les ouvrir avant de les avaler). Aucune gélule ne doit être ingérée si elle est brisée, fissurée ou endommagée d'une autre manière.

Gélule opaque, composée d'un corps caramel (portant l'impression « PBC 125 » en blanc) et d'une tête caramel (portant l'impression « Pfizer » en blanc).

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Le traitement par palbociclib ne sera initié qu'après confirmation :

•     du statut RH+ (récepteurs hormonaux) / HER2- (récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2) de la tumeur

•     de la ménopause de la patiente.

Les examens suivants devront être réalisés avant le début du traitement, et au cours du traitement par palbociclib :

❖Avant le début du traitement, il est indispensable de réaliser :

•     Un bilan biologique sanguin comprenant : numération formule sanguine (y compris taux de plaquettes), clairance de la créatinine, taux de bilirubine sérique, transaminases,

•     Un électrocardiogramme.

Il est recommandé de ne débuter le traitement que si les critères suivants sont remplis :

•      Un taux de polynucléaires neutrophiles ≥ 1500/µl,

•      Un taux de plaquettes ≥ 100 000/µl,

•      ASAT/ALAT:

            o     ≤ 3 x LSN en l'absence de métastases hépatiques,

            o     ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques,

•      Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (sauf en cas de maladie de Gilbert),

•      Une clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (selon la formule de Cockcroft/Gault),

•      QTcF normal (≤480 ms) à 3 reprises consécutives,

❖Pendant le traitement :

•     Un bilan biologique sanguin devra être effectué tous les mois comprenant : numération formule sanguine (y compris taux de plaquettes), transaminases, bilirubine sérique, créatininémie.

•     Une numération formule sanguine (y compris taux de plaquettes) devra également être réalisée au Jour 14 des deux premiers cycles, et aux cycles ultérieurs si cliniquement indiqué.

•     Un électrocardiogramme devra être réalisé si cela est cliniquement indiqué.

Affections hématologiques

Il est recommandé d'interrompre le traitement, de réduire la posologie ou de différer le début des cycles de traitement chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Tableau 2).

Infections

Dans la mesure où palbociclib présente des propriétés myélosuppressives, il peut prédisposer les patients à des infections.

Les patients doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d'infection et recevoir un traitement médical approprié (voir rubrique Effets indésirables).

Les médecins doivent indiquer aux patients que tout épisode de fièvre doit leur être immédiatement signalé.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée ayant porté sur palbociclib chez la femme enceinte. Compte tenu des résultats des études chez l'animal et du mécanisme d'action, le palbociclib peut être nocif pour le foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Au cours des études chez l'animal, le palbociclib a été tératogène et foetotoxique à des doses toxiques pour la mère.

 

Si le médicament est utilisé au cours de la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement, celle-ci doit être informée des risques potentiels pour le foetus.

 

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter de tomber enceinte pendant le traitement par le palbociclib. Les femmes en âge de procréer recevant ce médicament ou les partenaires des femmes en âge de procréer recevant ce médicament doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates au cours du traitement et pendant au moins 90 jours après la fin de celui-ci.

 

Allaitement

Aucune étude n'a été menée chez l'être humain pour évaluer l'effet de palbociclib sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel et ses effets sur l'enfant allaité. Il n'a pas été établi si le palbociclib était excrété dans le lait maternel. Les patientes recevant le palbociclib ne doivent pas allaiter.

 

Fertilité

Aucun effet sur le cycle oestral (rates) ou sur l'accouplement et la fertilité chez le rat n'a été mis en évidence au cours des études non cliniques. Cependant, aucune donnée clinique n'a été recueillie sur la fertilité chez la femme.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le palbociclib est principalement métabolisé par les isoenzymes CYP3A et par la sulfotransférase (SULT) SULT2A1. In vivo, le palbociclib est un inhibiteur temps-dépendant des isoenzymes CYP3A.

Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de palbociclib

Effets des inhibiteurs des isoenzymes CYP3A

Les données d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains ont indiqué que l'administration concomitante de multiples doses de 200 mg d'itraconazole avec une dose unique de palbociclib de 125 mg a augmenté l'exposition totale au palbociclib (aire sous la courbe, ASC_inf) et l'exposition maximale (concentration maximale, C_max) respectivement d'environ 87 % et 34 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants des isoenzymes CYP3A, comprenant notamment, sans limitation : amprénavir, atazanavir, bocéprévir, clarithromycine, conivaptan, délavirdine, diltiazem, érythromycine, fosamprénavir, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, mibéfradil, miconazole, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprevir, télithromycine, vérapamil, voriconazole et pamplemousse ou jus de pamplemousse, doit être évitée.

Agents pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de palbociclib

Effets des inducteurs des isoenzymes CYP3A

Les données d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains ont indiqué que l'administration concomitante de multiples doses de 600 mg de rifampicine avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a diminué l'ASC_inf et la C_max respectivement de 85 % et 70 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule.

L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant des isoenzymes CYP3A, comprenant notamment, sans limitation : carbamazépine, felbamate, névirapine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, rifapentine et millepertuis, doit être évitée.

Effets des agents à action antiacide

Les données d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains ont indiqué que l'administration concomitante d'une dose unique de palbociclib avec de multiples doses de rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) au cours d'un repas, a diminué de 41 % la C_max du palbociclib administré à la dose de 125 mg, mais n'a eu qu'un impact limité sur l'ASC_inf (diminution de 13 %) par rapport à une dose unique de palbociclib administrée seule.

Compte tenu de l'effet réduit sur le pH gastrique des inhibiteurs des récepteurs H2 et des antiacides locaux par rapport aux IPP au cours d'un repas, aucun effet cliniquement significatif des IPP, des inhibiteurs du récepteur H2 ou des antiacides locaux n'est à noter sur l'exposition au palbociclib.

Les données d'une autre étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains ont indiqué que l'administration concomitante d'une dose unique de palbociclib avec de multiples doses de rabéprazole, un IPP à jeûn, avait diminué l'ASC_inf et la C_max respectivement de 62 % et 80 %, par rapport à une dose unique de palbociclib administrée seule.

Par conséquent, palbociclib doit être administré au cours d'un repas (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets de palbociclib sur les autres médicaments

Le palbociclib est un faible inhibiteur temps-dépendant des isoenzymes CYP3A après une administration quotidienne de 125 mg à l'état d'équilibre chez l'homme. Au cours d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains, l'administration concomitante de midazolam avec de multiples doses de palbociclib a augmenté l'ASC_inf et la C_max du midazolam respectivement de 61 % et de 37 %, par rapport à l'administration du midazolam seul.

In vitro, le palbociclib n'est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6, et n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8 et 3A4 aux concentrations cliniquement significatives.

Effets du tamoxifène sur l'exposition au palbociclib

Les données d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains mascu lins ont indiqué que les expositions au palbociclib étaient comparables lorsqu'une dose unique de palbociclib est co-administrée à de multiples doses de tamoxifène ou lorsque palbociclib est administré seul.

Études in vitro avec des transporteurs

Les évaluations in vitro indiquent que le palbociclib a un faible potentiel à inhiber l' activité des transporteurs médicamenteux suivants : glycoprotéine P (P-gp), protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer résistance protein, BCRP), transporteur d'anions organiques-1 (organic anion transporter 1, OAT), OAT3, transporteur de cations organiques-2 (organic cation transporter 2, OCT), polypeptide de transport d'anions organiques 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP), OATP1B3 et pompe d'exportation des sels biliaires (bile sait export pump, BSEP) aux concentrations cliniquement significatives. Sur la base des données in vitro, le transport médié par la P-gP et la BCRP ne devrait pas affecter l'ampleur de l'absorption orale du palbociclib aux doses thérapeutiques.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance de palbociclib est basé sur les données de deux études randomisées : au total, 165 patientes atteintes de cancer du sein avancé positif au récepteur des oestrogènes et négatif au récepteur HER2 ont été randomisées selon la proportion 1:1 pour recevoir l'association palbociclib et létrozole ou le létrozole seul au cours de l'Étude 1, et 521 patients atteints de cancer du sein métastatique positif aux récepteurs hormonaux et négatif au récepteur HER2 ont été randomisées selon la proportion 2:1 pour recevoir l'association palbociclib plus fulvestrant ou fulvestrant plus placebo au cours de l'Étude 2.

Des réductions posologiques dues à des effets indésirables sont survenues chez 15,2 % des patients recevant Palbociclib, quelle que soit l'association, au cours des essais cliniques randomisés Étude 1 et Étude 2.

Un arrêt définitif du traitement suite à la survenue d'un un effet indésirable a été nécessaire chez 3,3 % des patients recevant palbociclib, quelle que soit l'association, au cours des essais cliniques randomisés Étude 1 et Étude 2.

Les effets indésirables, tous grades confondus, les plus fréquents, survenus chez au moins 10 % des patients recevant le palbociclib, quelle que soit l'association, ont été les suivants : neutropénie, leucopénie, infection, fatigue, nausées, anémie, stomatite, thrombocytopénie, diarrhée, alopécie, vomissements, diminution de l'appétit et éruption cutanée.

L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté chez les patients recevant palbociclib en association avec le létrozole a été la diarrhée (2,4 %).

L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté chez les patients recevant palbociclib en association avec le fulvestrant a été les infections (2 %).

Tableau des effets indésirables

Le tableau 4 présente les données poolées des effets indésirables observés chez les 428 patientes ayant reçu palbociclib dans le cadre de l'Etude 1 et de l'Etude 2 des effets indésirables de l'Étude 1 et de l'Étude 2.

Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes (classification MedDRA) et par catégories de fréquence définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

Tableau 4.Effets indésirables
Classe de systèmes d'organes Fréquence	Tous les grades	Grade 3	Grade 4
Preferred Termsa	n (%)	n (%)	n (%)
Infections et infestations •   Très fréquent
o    Infectionsb	167 (39.0)	9 (2,1)	2 (0,5)
Affections hématologiques et du système lymphatique •   Très fréquent
o   Neutropéniec	335 (78.3)	226 (52.8)	35 (8,2)
o    Leucopénied	195 (45.6)	103 (24.1)	2 (0,5)
o    Anémiee	122 (28.5)	12 (2,8)	1 (0.2)
o    Thrombocytopénief	86 (20,1)	8 (1,9)	2 (0,5)
•   Peu fréquent
o   Neutropénie fébrile	2 (0,5)	2 (0,5)	0 (0,0)
Affections oculaires
•   Fréquent
o   Vision floue	19 (4,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
o   Augmentation de la sécrétion lacrymale	18 (4,2)	0 (0,0)	0 (0,0)
o   Sécheresse oculaire	10 (2,3)	0 (0,0)	0 (0,0)
Troubles du métabolisme et de la nutrition •   Très fréquent
o   Diminution de l'appétit	61 (14.3)	4 (0,9)	0 (0, 0)
Troubles du système nerveux
•   Fréquent
o   Dysgueusie	28 (6,5)	0 (0,0)	0 (0,0)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales •   Fréquent
o   Épistaxis	28 (6,5)	0 (0,0)	0 (0,0)
Affections gastro-intestinales •   Très fréquent
o   Stomatiteg	108 (25.2)	2 (0,5)	0 (0,0)
o   Nausées	125 (29.2)	2 (0,5)	0 (0,0)
o   Diarrhée	83 (19,4)	3 (0,7)	0 (0,0)
o   Vomissements	65 (15,2)	1 (0.2)	0 (0,0)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané •   Très fréquent
o   Éruption cutanéeh	55 (12,9)	2 (0,5)	0 (0,0)
o   Alopécie	69 (16,1)	N/A	N/A
Fréquent
o   Sécheresse cutanée	23 (5,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration •   Très fréquent
o   Fatigue	165 (38.6)	11 (2,6)	2 (0,5)
•   Fréquent
o   Asthénie	34 (7,9)	2 (0,5)	0 (0,0)
o   Fièvre	39 (9,1)	1 (0.2)	0 (0,0)

n = Nombre de patients.

a.  Les Preferred Terms (PT) sont présentés selon le dictionnaire MedDRA 17.1.

b.  Le terme INFECTIONS inclut tous les PT de la classe de systèmes d'organes Infections et infestations.

c.  Le terme NEUTROPÉNIE inclut les PT suivants : neutropénie, diminution du nombre des neutrophiles.

d.  Le terme LEUCOPÉNIE inclut les PT suivants : leucopénie, diminution du nombre des globules blancs.

e.  Le terme ANÉMIE inclut les PT suivants : anémie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite.

f.  Le terme THROMBOCYTOPÉNIE inclut les PT suivants : thrombocytopénie, diminution du nombre de plaquettes.

g.  Le terme STOMATITE inclut les PT suivants : stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, mucite, douleur buccale, gêne buccopharyngée, douleur buccopharyngée, tomatite.

h.  Le terme ÉRUPTION CUTANÉE inclut les PT suivants : éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme.

Description de certains événements indésirables

Affections hématologiques

D'une manière générale, une neutropénie de tout grade a été rapportée chez 335 patients (78,3 %) recevant palbociclib, quelle que soit l'association, avec des neutropénies de grade 3 rapportées chez 226 patients (52,8 %), et des neutropénies de grade 4 chez 35 patients (8,2 %) (Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La neutropénie a été l'événement indésirable le plus fréquemment rapporté au cours de l'Étude 1 (74,7 %) et de l'Étude 2 (61,4 %).

Au cours de l'Étude 1, le délai médian jusqu'au premier épisode de neutropénie de tout grade a été de 15 jours (13-117 jours) et la durée médiane d'une neutropénie de grade ≥ 3 a été de 7 jours.

Dans l'Étude 2, le délai médian jusqu'au premier épisode de neutropénie de tout grade a été de 15 jours (13-140 jours) et la durée médiane d'une neutropénie d'un grade ≥ 3 a été de 7 jours.

Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,6 % des patients recevant le palbociclib en association avec le fulvestrant dans l'Étude 2.

Aucun cas de neutropénie fébrile n'a été rapporté au cours de l'Étude 1.

La neutropénie fébrile a été rapportée chez environ 2% des patients exposés à palbociclib au cours de la totalité du programme clinique.

Infections

Des infections ont été rapportées à un taux plus élevé chez les patients traités par palbociclib plus létrozole au cours de l'Étude 1 et chez les patients traités par palbociclib plus fulvestrant dans l'Étude 2, par rapport aux patients traités dans le bras comparateur respectif. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez 2,6 % des patients traités par palbociclib, quelle que soit l'association.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe D du PUT).

 

Surdosage

La prise en charge d'un surdosage par palbociclib comprendra un traitement symptomatique général.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Palbociclib peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De la fatigue a été rapportée après administration de palbociclib (voir rubrique Effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01XE33.

Mécanisme d'action

Le palbociclib, administré par voie orale, est une petite molécule exerçant une inhibition hautement sélective et réversible des kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 (cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK). La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire.

Effets pharmacodynamiques

En inhibant les CDK4/6, le palbociclib réduit la prolifération cellulaire en bloquant la progression des cellules de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. L'examen de l'activité du palbociclib dans un certain nombre de lignées cellulaires de cancer du sein profilées sur le plan moléculaire a révélé une forte efficacité vis-à- vis des cancers du sein de type luminal, en particulier les cancers du sein positifs aux récepteurs des oestrogènes (RE+). Des analyses mécanistiques ont révélé que l'association du palbociclib et d'agents antioestrogènes favorisait la réactivation de la protéine du rétinoblastome (Rb), par l'inhibition de sa phosphorylation, entraînant une réduction de la signalisation par le facteur E2F et l'arrêt de la croissance. Cet arrêt de la croissance des lignées cellulaires de cancer du sein RE+ traitées par le palbociclib et des anti-oestrogènes s'accompagne d'une augmentation de la sénescence cellulaire, provoquant un arrêt prolongé du cycle cellulaire après l'élimination du médicament et l'augmentation de la taille cellulaire associée à un phénotype sénescent. Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer du sein RE+ provenant d'un patient (HBCx-34) ont démontré que l'association du palbociclib et du létrozole favorisait encore davantage l'inhibition de la phosphorylation de la protéine du Rb, de la signalisation en aval et de la croissance tumorale dépendante de la dose. Ces résultats confirment le rôle de l'arrêt de la croissance associée à la sénescence comme mécanisme associé à l'efficacité antitumorale de l'association palbociclib/antagoniste des RE dans des modèles de cancer du sein RE+.

Efficacité et sécurité clinique

Palbociclib en association avec le fulvestrant (Étude 2) :

L'efficacité du palbociclib en association avec le fulvestrant par rapport au fulvestrant associé à un placebo a été évaluée au cours d'une étude internationale multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles (Étude 2), menée chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé RH+, HER2-, quel que soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après un traitement hormonal antérieur. Des femmes en préménopause et en périménopause ont été enrôlées dans l'étude et ont reçu la goséréline en tant qu'agoniste de la LH-RH.Au total, 521 femmes en préménopause et ménopausées ont été randomisées selon une proportion 2:1 pour recevoir l'association palbociclib plus fulvestrant ou placebo plus fulvestrant, et stratifiées selon la sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur, le statut ménopausique à l'entrée dans l'étude (préménopause/périménopause vs postménopause), et la présence de métastases viscérales.

Les patientes ont continué à recevoir le traitement assigné jusqu'à une progression objective de la maladie, une détérioration symptomatique, une toxicité inacceptable, le décès ou le retrait du consentement, selon l'événement survenant en premier. Un cross over entre les bras de traitement n'a pas été autorisé.

Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques initiales entre les bras palbociclib plus fulvestrant et placebo plus fulvestrant. L'âge médian des patientes enrôlées dans cette étude était de 57 ans (de 29 à 88 ans). Dans chacun des bras de traitement, la majorité des patientes étaient d'éthnie caucasienne, présentaient une sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur et étaient ménopausées. Environ 20 % des patientes étaient en préménopause ou en périménopause. Toutes les patientes avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart des patientes de chacun des bras de traitement avaient reçu une chimiothérapie antérieure pour leur diagnostic principal. Plus de la moitié d'entre elles (61,8 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 ; 59,7 % présentaient des métastases viscérales et 59,7 % avaient reçu plusieurs traitements hormonaux antérieurs pour leur diagnostic principal.

Le critère d'évaluation principal de l'étude a été la PFS (survie sans progression) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1. Des analyses complémentaires sur la PFS ont été réalisées sur la base d'une Revue radiologique centralisée indépendante. Les critères d'évaluation secondaires ont été les suivants : OS (survie globale), ORR (taux de réponse objective), taux de bénéfice clinique, tolérance, modification de la qualité de vie (QdV) et délai avant une détérioration du critère composite (DDCC). La QdV a été mesurée en utilisant l'échelle de QdV/état de santé global du questionnaire EORTC QLQ-C30 et a été évaluée en utilisant un modèle à effets mixtes pour mesures répétées, tel qu'il a été préspécifié dans l'Étude 2.

L'étude a satisfait à son critère principal concernant l'allongement de la PFS évaluée par les investigateurs lors de l'analyse intermédiaire réalisée sur 82 % des événements de PFS prévus ; les résultats ont passé la limite d'efficacité préspécifiée de Haybittle-Peto (α= 0,00135), démontrant un allongement statistiquement significatif de la PFS et un effet cliniquement significatif du traitement.

La PFS médiane a été de 9,2 mois (IC à 95 % : 7,5-non estimée [NE]) dans le bras palbociclib plus fulvestrant et de 3,8 mois (IC à 95 % : 3,5-5,5) dans le bras placebo plus fulvestrant. Le RR observé à partir de l'analyse stratifiée a été de 0,422 (IC à 95 % : 0,318-0,560 ; valeur de p unilatérale < 0,000001) en faveur de l'association palbociclib plus fulvestrant.

L'association palbociclib plus fulvestrant a également entraîné une amélioration des taux d'OR et de CBR (taux de bénéfice clinique) par rapport au fulvestrant seul (10,4 % vs 6,3 %, valeur de p unilatérale = 0,0791 ; et 34,0 % vs 19,0 %, valeur de p unilatérale = 0,0002, respectivement) selon les évaluations des investigateurs.

Les résultats de la comparaison de l'échelle de QdV/état de santé global entre les bras palbociclib plus fulvestrant vs fulvestrant plus placebo a montré une différence statistiquement significative en faveur du bras contenant le palbociclib (-0,9 [IC à 95 % : -2,5-0,7] vs -4,0 [IC à 95 % : -6,3 à -1,7] ; valeur de p bilatérale = 0,0333). En outre, une comparaison du fonctionnement émotionnel a également mis en évidence une différence statistiquement significative en faveur du bras contenant le palbociclib (2,7 [IC à 95 % : 1,1 -4,3] vs -1,9 [IC à 95 % : -4,2 -0,5] ; valeur de p bilatérale = 0,0016) (données non ajustées pour des comparaisons multiples).

Les propriétés pharmacocinétiques (PC) du palbociclib ont été déterminées chez des patients atteints de tumeurs solides, notamment de cancer du sein avancé et chez des volontaires sains.

Absorption

La C_max moyenne du palbociclib est généralement observée entre 6 et 12 heures (T_max) après une administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne du palbociclib après une dose orale de 125 mg a été de 46 %. Dans l'intervalle posologique de 25 mg à 225 mg, l'ASC et la C_max augmentent en général de façon proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre est atteint dans les huit jours suivant une administration quotidienne répétée. Avec une administration quotidienne répétée, le palbociclib s'accumule selon un ratio d'accumulation médian de 2,4 (entre 1,5 et 4,2).

Effets des aliments : L'absorption du palbociclib et l'exposition au médicament ont été très faibles chez environ 13 % de la population à jeûn. La prise d'aliments a augmenté l'exposition au palbociclib dans ce petit sous-groupe de la population, mais n'a pas modifié l'exposition au palbociclib dans le reste de la population de manière cliniquement significative. Par conséquent, la prise d'aliments réduit la variabilité interindividuelle de l'exposition au palbociclib, ce qui confirme la nécessité d'administrer le palbociclib au cours d'un repas.

Par rapport au palbociclib administré après une nuit de jeûne, l'ASC_inf et la C_max du palbociclib ont augmenté respectivement de 21 % et de 38 % lorsqu'un repas riche en graisses a été consommé une heure avant et deux heures après l'administration du palbociclib, de 12 % et de 27 % pour un repas pauvre en graisses et de 13 % et 24 % pour un repas modérément riche en graisses. En outre, la prise d'aliments réduit de manière significative la variabilité interindividuelle et intra-individuelle de l'exposition au palbociclib. Compte tenu de ces résultats, le palbociclib doit être administré avec un repas.

pH gastrique augmentant l'effet du médicament : dans une étude menée chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 125 mg de palbociclib et de multiples doses de rabéprazole ( IPP), au cours d'un repas, a diminué la C_max du palbociclib de 41 %, mais n'a eu qu'un impact limité sur l'ASC_inf (diminution de 13 %), par rapport à une dose unique de palbociclib administrée seule. Compte tenu de l'effet réduit des inhibiteurs des récepteurs H2 et des antiacides locaux sur le pH gastrique par rapport aux IPP, l'effet de ces classes d'agents anti-acides sur l'exposition au palbociclib en présence d'aliments devrait être minime. En présence d'aliments, les IPP, les inhibiteurs des récepteurs H2 ou les antiacides locaux n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au palbociclib. Dans une autre étude menée chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole (IPP) sous des conditions de jeûne a diminué l'ASC_inf et la C_max respectivement de 62 % et de 80 %, par rapport à une dose unique de palbociclib administrée seule.

Distribution

La liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques chez l'homme in vitro a été d'environ 85 %, sans dépendance vis-à-vis de la concentration dans un intervalle compris entre 500 ng/ml à 5 000 ng/ml. La moyenne géométrique du volume de distribution apparent (V_z/F) a été de 2 583 l (26 %).

Biotransformation

Des études in vitro et in vivo indiquent que le palbociclib subit un métabolisme hépatique important chez l'homme. Après une administration orale d'une dose unique de 125 mg de [¹⁴C] palbociclib chez l'homme, les principales voies métaboliques du palbociclib comprennent l'oxydation et la sulfonation ; l'acylation et la glucuronidation ne constituant que des voies mineures. Le palbociclib a été la principale entité circulant dans le plasma dérivée du médicament. Le principal métabolite circulant a été un glucurono-conjugué du palbociclib, bien qu'il n'ait représenté que 1,5 % de la dose administrée dans les excrétats. La majorité du produit a été excrétée sous forme de métabolites. Dans les fèces, le conjugué acide sulfamique du palbociclib a été le principal composant lié au médicament, représentant 25,8 % de la dose administrée. Des études in vitro menées avec des hépatocytes humains, des fractions hépatiques cytosoliques et S9 et des enzymes sulfotransférase recombinantes (SULT) ont indiqué que les isoenzymes CYP3A et SULT2A1 sont principalement impliquées dans le métabolisme du palbociclib.

Élimination

La moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) du palbociclib a été de 63,08 l/h, tandis que la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne a été de 28,8 heures chez des patients atteints de cancer du sein avancé. Chez six sujets sains masculins ayant reçu une dose orale unique de [¹⁴C] palbociclib, un pourcentage médian de 91,6 % de la dose totale radioactive administrée a été retrouvé en 15 jours ; les fèces (74,1 % de la dose) ont constitué la principale voie d'excrétion, avec 17,5 % de la dose retrouvé dans les urines. L'excrétion de palbociclib sous forme inchangée dans les fèces et l'urine a représenté respectivement de 2,3 % et de 6,9 % de la dose administrée.

Populations particulières

Âge, sexe et poids corporel

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population menée chez 183 patients atteints de cancer (50 hommes et 133 femmes, âgés de 22 à 89 ans et de poids corporel compris entre 37,9 et 123 kg), le sexe n'a eu aucun effet sur l'exposition au palbociclib, et l'âge et le poids corporel n'ont pas eu d'effet cliniquement important sur l'exposition au palbociclib.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib n'ont pas été évaluées chez les patients âgés de ≤ 18 ans.

Insuffisance hépatique

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 183 patients atteints de cancer, parmi lesquels 40 patients présentaient une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et ASAT > LSN, ou bilirubine totale > 1,0-1,5 x LSN et toute valeur de l'ASAT), l'insuffisance hépatique légère n'a eu aucun effet sur l'exposition au palbociclib. Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine totale > 1,5 x LSN et toute valeur de l'ASAT).

Insuffisance rénale

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 183 patients atteints de cancer, parmi lesquels 73 patients présentaient une insuffisance rénale légère (60 ml/mn ≤ CrCI < 90 ml/mn) et 29 patients une insuffisance rénale modérée (30 ml/mn ≤ CrCl < 60 ml/mn), l'insuffisance rénale légère et modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition au palbociclib. Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Ethnie

Les données provenant d'une étude pharmacologique évaluant l'effet de l'éthnie japonaise sur la pharmacocinétique d'une dose orale unique de 125 mg de palbociclib administrée à des sujets sains japonais et non asiatiques ont indiqué que les valeurs de l'ASC_inf et de la C_max étaient plus élevées respectivement de 30 % et de 35 % chez les sujets japonais par rapport aux sujets non asiatiques. Malgré les valeurs plus élevées de l'ASC_inf et de la C_max observées, le profil de tolérance du palbociclib chez les patients japonais a été similaire à celui des patients non japonais après l'administration de palbociclib 125 mg une fois par jour selon un schéma 3/1. Aucun ajustement posologique n'est par conséquent nécessaire chez les patients japonais.

Électrophysiologie cardiaque

Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique a été menée en utilisant les données de 184 patients afin d'évaluer la relation entre l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque défini selon des critères spécifiques de l'étude (QTcS), et la concentration de palbociclib. Une corrélation positive a été observée entre le QTcS et la concentration de palbociclib. À la concentration maximale moyenne de palbociclib observée à l'état d'équilibre après un schéma thérapeutique (125 mg une fois par jour pendant 21 jours consécutifs suivis par sept jours sans traitement constituant un cycle complet de 28 jours), l'augmentation moyenne du QTcS a été de 5,60 ms et la limite supérieure de l'IC à 95 % unilatéral de 8,72 ms, suggérant qu'il est peu probable que l'allongement de l'intervalle QT soit cliniquement significatif. Au cours de cette étude, aucun effet du palbociclib sur la fréquence cardiaque n'a été observé.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Duree de conservation :

2 ans

 

Precautions particulieres de conservation :

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Présentation en flacon : Flacon de polyéthylène de haute densité avec un bouchon en polypropylène, contenant 21 gélules.