Retacrit 40000 ui/1 ml, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie avec système de sécurité de 1 ml

Retacrit est un médicament sous forme de solution injectable à base de Epoétine zêta (40 000 UI/1 mL).
Autorisation de mise sur le marché le 18/12/2007 par HOSPIRA FRANCE au prix de 244,20€.

 

À propos

Principes actifs

• Epoétine zêta

Excipients

• Phosphate monosodique
• Phosphate disodique
• Sodium chlorure
• Calcium chlorure
• Polysorbate 20
• Glycine
• Leucine
• Isoleucine
• Thréonine
• Glutamique acide (E620)
• Phénylalanine
• Eau pour préparations injectables
• Sodium hydroxyde (E524)
• Chlorhydrique acide (E507)
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster

Classification ATC

• sang et organes hématopoiétiques

  • préparations anti-anémiques

    • autres préparations anti-anémiques

      • autres préparations anti-anémiques

        • erythropoïétine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 18/12/2007.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez l'hémodialysé
• Anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez le dialysé péritonéal
• Anémie d'origine rénale chez l'insuffisant rénal non dialysé
• Anémie chez l'adulte traité par chimiothérapie
• Augmentation du volume des dons de sang autologue
• Réduction d'exposition aux transfusions avant intervention chirurgicale orthopédique majeure

Indications thérapeutiques

- Traitement de l'anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte et l'enfant :

• Traitement de l'anémie associée à l'insuffisance rénale chronique chez les enfants et les patients adultes hémodialysés et chez les patients adultes en dialyse péritonéale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

• Traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

- Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes recevant une chimiothérapie pour des tumeurs solides, un lymphome malin ou un myélome multiple, et à risque de transfusion tel qu'évalué par l'état général du patient (par ex. statut cardiovasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie).

- Retacrit peut être utilisé pour augmenter la production de sang autologue des patients inclus dans un programme pré-transfusion. Son utilisation pour cette indication doit être pesée contre le risque observé d'événements thromboemboliques. Le traitement ne doit être administré qu'aux patients souffrant d'anémie modérée (absence de carence en fer), si les procédures d'économie de sang ne sont pas disponibles ou insuffisantes lorsque l'intervention chirurgicale majeure programmée requiert un volume élevé de sang (4 unités ou plus de sang pour les femmes et 5 unités ou plus pour les hommes).

- Retacrit peut être utilisé pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et présentant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par ex., Hb 10-13 g/dl) qui n'ont pas bénéficié d'une programmation de prélèvement autologue et chez lesquels on s'attend à des pertes de sang modérées (900 à 1 800 ml).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique composition.

- Les patients développant une érythroblastopénie ou aplasie érythrocytaire pure acquise (AEPA) et sous traitement par une érythropoïétine ne doivent pas recevoir Retacrit ou une autre érythropoïétine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

- Hypertension non contrôlée

- Dans l'indication « augmentation de la production de sang autologue » : infarctus du myocarde ou attaque dans le mois précédant le traitement, angine de poitrine instable, risque accru de développer une thrombose veineuse profonde tel qu'antécédent de maladie thromboembolique veineuse.

- Dans l'indication « intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée » : pathologie vasculaire sévère coronarienne, artérielle périphérique, carotidienne ou cérébrale, incluant les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral.

- Patients qui pour quelle que raison que ce soir ne peuvent pas recevoir de prophylaxie adéquate par antithrombotiques.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Retacrit doit être initié sous le contrôle de médecins expérimentés dans le traitement de malades avec les indications ci-dessus.

Posologie

Traitement de l'anémie symptomatique chez l'adulte et l'enfant en insu ffisance rénale chronique

Retacrit doit être administré soit par voie sous-cutanée, soit par voie intraveineuse chez les patients insuffisants rénaux chroniques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le taux d'hémoglobine cible est de 10 à 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l) sauf pour les enfants, pour lesquels le taux d'hémoglobine doit être compris entre 9,5 et 11 g/dl (5,9 - 6,8 mmol/l). La limite supérieure de la concentration en hémoglobine ne doit pas être dépassée.

Les symptômes et séquelles de l'anémie peuvent varier selon l'âge, le sexe et l'impact global de la maladie ; une évaluation par le médecin de l'état de santé et de l'évolution clinique de chaque patient est nécessaire. Retacrit doit être administré soit par voie sous-cutanée, soit par voie intraveineuse afin que le taux d'hémoglobine n'augmente pas au-delà de 12 g/dl (7,5 mmol/l). En raison de la variabilité intra-patient, il peut arriver occasionnellement que des taux d'hémoglobine supérieurs ou inférieurs au taux souhaité soient observés. Cette variabilité du taux d'hémoglobine doit être gérée en ajustant la dose de façon à le maintenir dans une marge cible de 10 g/dl (6,2 mmol/l) à 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité sur une période prolongée ; les recommandations relatives à l'adaptation posologique appropriée lorsque le taux d'hémoglobine observé est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont décrites ci-dessous. Toute augmentation du taux d'hémoglobine de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si elle se produit, une adaptation posologique appropriée doit être instaurée. 

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer que la dose efficace la plus faible approuvée de Retacrit est utilisée pour permettre un contrôle satisfaisant des symptômes de l'anémie en maintenant le taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 12 g/dl (7,5 mmol/l).

La pruduence s'impose en cas d' augmentation des doses de Retacrit chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Chez les patients ayant une réponse faible à Retacrit en matière d'hémoglobine d'autres facteurs expliquant la faible réponse devront être considérés (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). 

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique et présentant des signes cliniques d'ischémie myocardique ou d'insuffisance cardiaque congestive, la concentration en hémoglobine pendant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure de la concentration d'hémoglobine cible.

Patients adultes sous hémodialyse

Retacrit doit être administré soit par voie sous-cutanée, soit par voie intraveineuse. Le traitement se divise en deux phases :

1. Phase de correction : 50 UI/kg 3 fois par semaine. Lorsqu'un ajustement de dose est nécessaire, il doit être effectué par étapes d'au moins quatre semaines. À chaque étape, l'augmentation ou la réduction de dose doit être de 25 UI/kg 3 fois par semaine.

2. Phase d'entretien :     Un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose hebdomadaire totale recommandée est comprise entre 75 et 300 UI/kg.

Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont le taux d'hémoglobine est très faible (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) peuvent nécessiter des doses d'entretien plus élevées que ceux dont l'anémie initiale est moins sévère (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Patients pédiatriques sous hémodialyse

Le traitement se divise en deux phases :

1. Phase de correction : 50 UI/kg, 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Lorsqu'un ajustement de dose est nécessaire, il doit s'effectuer par paliers de 25 UI/kg, 3 fois par semaine, à intervalles d'au moins 4 semaines jusqu'à obtention du taux souhaité.

2. Phase d'entretien :     Un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : Hb comprise entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

En règle générale, les enfants et les adolescents de moins de 30 kg requièrent des doses d'entretien plus élevées que les enfants et les adolescents de plus de 30 kg et les adultes. Les doses d'entretien suivantes ont été observées dans des essais cliniques après 6 mois de traitement.

	Dose (UI/kg administrées 3 fois par semaine)
Poids (kg)	Moyenne	Dose d'entretien habituelle
< 10	100	75-150
10-30	75	60-150
> 30	33	30-100

 

Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont le taux d'hémoglobine est très faible (< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) peuvent nécessiter des doses d'entretien plus élevées que ceux dont le taux d'hémoglobine initial est plus élevé (Hb > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l).

Patients adultes sous dialyse péritonéale

Retacrit doit être administré soit par voie sous-cutanée, soit par voie intraveineuse. Le traitement se divise en deux phases :

1. Phase de correction : Dose d'attaque de 50 UI/kg 2 fois par semaine.

2. Phase d'entretien :     Un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : (Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose d'entretien comprise entre 25 et 50 UI/kg, 2 fois par semaine à raison de 2 injections égales.

Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés

Retacrit doit être administré soit par voie sous-cutanée, soit par voie intraveineuse. Le traitement se divise en deux phases :

1. Phase de correction : Dose d'attaque de 50 UI/kg 3 fois par semaine, suivie si nécessaire d'une augmentation de dose par tranches de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à obtention du taux souhaité (ceci doit être effectué par étapes d'au moins quatre semaines).

2. Phase d'entretien :     Lors de la phase d'entretien, Retacrit peut être administré 3 fois par semaine, et, dans le cas d'une administration par voie sous-cutanée, une fois par semaine ou une fois toutes les 2 semaines. Une adaptation appropriée de la dose et des l'intervalle d'administration devra être réalisée pour maintenir l'hémoglobine (Hb) au taux désiré : Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).
Une prolongation de l'intervalle d'administration peut nécessiter une augmentation de la dose.

La posologie maximale ne doit pas excéder 150 Ul/kg 3 fois par semaine, 240 Ul/kg (jusqu'à un maximum de 20 000 UI) une fois par semaine, ou 480 Ul/kg (jusqu'à un maximum de 40 000 UI) une fois toutes les 2 semaines.

Traitement de l'anémie induite par la chimiothérapie

Retacrit doit être administrée par voie sous-cutanée aux patients atteints d'anémie (taux d'hémoglobine ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l], par ex.). Les symptômes et séquelles de l'anémie peuvent varier selon l'âge, le sexe et l'impact global de la maladie ; une évaluation par le médecin de l'état de santé et de l'évolution clinique de chaque patient est nécessaire.

En raison de la variabilité intra-patient, il peut arriver occasionnellement que des taux d'hémoglobine supérieurs ou inférieurs au taux souhaité soient observés. Cette variabilité du taux d'hémoglobine doit être gérée en ajustant la dose de façon à le maintenir dans une marge cible de 10 g/dl (6,2 mmol/l) à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité sur une période prolongée ; les recommandations relatives à l'adaptation posologique appropriée lorsque le taux d'hémoglobine observé est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont décrites ci-dessous.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer que la dose la plus faible approuvée de Retacrit est utilisée pour permettre un contrôle satisfaisant des symptômes de l'anémie.

Le traitement par Retacrit doit se poursuivre jusqu'à un mois après la chimiothérapie.

La dose initiale est de 150 UI/kg, administrée par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine. Sinon, Retacrit peut être administré à raison d'une dose initiale de 450 UI/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine.

Si le taux d'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou que le taux de réticulocytes a augmenté à ≥ 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales au bout de 4 semaines de traitement, la dose doit rester de 150 UI/kg 3 fois par semaine ou de 450 UI/kg une fois par semaine. Si la hausse du taux d'hémoglobine est < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et que le taux de réticulocytes a augmenté < 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales, il convient d'augmenter la dose à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si après 4 semaines de traitement supplémentaires à raison de 300 UI/kg 3 fois par semaine, le taux d'hémoglobine a augmenté ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou que le taux de réticulocytes a augmenté à ≥ 40 000 cellules/µl, la dose doit rester de 300 UI/kg 3 fois par semaine. Cependant, si le taux d'hémoglobine a augmenté de < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et que le taux de réticulocytes a augmenté < 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales, la réponse est peu probable et le traitement doit être arrêté.

Le schéma posologique recommandé est décrit ci-après.

150 UI/kg 3 x/semaine  ou 450 UI/kg 1 x/semaine _________________   pendant 4 semaines   _________________                              ↓                                                                                               ↓
Augmentation des réticulocytes ≥ 40 000/µl ou augmentation Hb ≥ 1 g/dl ↓	Augmentation des réticulocytes < 40 000/µl et augmentation Hb < 1 g/dl    ↓
Hb cible (10-12 g/dl) ↑ Augmentation des réticulocytes ≥ 40 000/µl ou augmentation Hb ≥ 1 g/dl	300 IU/kg 3 x/semaine pendant 4 semaines ←┤    ↓
	Augmentation des réticulocytes < 40 000/µl et augmentation Hb < 1 g/dl    ↓
	Arrêt du traitement

 

Lorsque l'objectif thérapeutique pour un patient donné est atteint, la dose devra être réduite de 25 à 50% afin de maintenir le taux d'hémoglobine à ce niveau. Une titration appropriée de la dose devra être envisagée.

Ajustement de dose

Si le taux d'hémoglobine augmente de > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) par mois, la dose de Retacrit doit être réduite d'environ 25-50%. Si le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompre le traitement jusqu'à ce que le taux s'abaisse à 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou moins puis réinitier le traitement par Retacrit par une dose de 25% inférieure à la dose précédente.

Traitement des patients adultes devant subir une intervention chirurgicale inclus dans des programmes de transfusion autologue

Retacrit doit être administré par voie intraveineuse.

Dans le cas de transfusion sanguine, Retacrit doit être administré après la fin du prélèvement de sang.

Les patients légèrement anémiques (hématocrites de 33-39%) nécessitant un pré-dépôt de ≥ 4 unités de sang doivent être traités par une dose de Retacrit de 600 UI/kg de poids 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant l'intervention.

Tous les patients traités par Retacrit doivent recevoir un apport adéquat en fer (par ex. 200 mg de fer élémentaire par voie orale chaque jour) pendant toute la durée du traitement. L'apport en fer doit être initié dès que possible, y compris quelques semaines avant l'initiation de la transfusion autologue programmée, afin d'obtenir des réserves en fer élevées avant d'initier le traitement par Retacrit.

Traitement des patients adultes devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

Retacrit doit être administré par voie sous-cutanée.

Une dose de 600 UI/kg de poids corporel doit être administrée une fois par semaine pendant trois semaines (à J21, J14 et J7) avant l'intervention, ainsi que le jour de l'intervention (J0). S'il est nécessaire de réduire le temps de traitement avant l'intervention chirurgicale à moins de trois semaines, une dose de 300 UI/kg devra être administrée tous les jours pendant 10 jours consécutifs avant l'intervention, le jour de l'intervention et pendant les 4 jours suivant l'intervention.

Lors du bilan hématologique préopératoire, si le taux d'hémoglobine atteint 15 g/dl ou plus, l'administration de Retacrit doit être interrompue et les doses ultérieures initialement prévues ne doivent pas être administrées.

Les carences martiales doivent être traitées avant de débuter le traitement par Retacrit. De plus, tous les patients doivent recevoir un complément de fer adapté (par ex., 200 mg de fer élémentaire par voie orale chaque jour) pendant toute la durée du traitement par Retacrit. Si possible, l'apport en fer sera débuté avant le traitement par Retacrit, afin de constituer des réserves en fer suffisantes.

Mode d'administration

Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Injection intraveineuse

La dose doit être administrée au moins 1 à 5 minutes, selon la dose totale. Chez les patients sous hémodialyse, l'injection d'un bolus peut être pratiquée pendant la séance de dialyse via un port veineux adapté sur la ligne de dialyse. Sinon, l'injection peut être pratiquée à l'issue de la séance de dialyse via la tubulure d'une aiguille à fistule, suivie de 10 ml de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) pour rincer la tubulure et garantir l'injection satisfaisante du produit dans le flux sanguin.

Une injection plus lente est préférable chez les patients qui réagissent au traitement en souffrant de symptômes grippaux.

Retacrit ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse.

Retacrit ne doit jamais être mélangé avec d'autres médicaments/produits médicaux (voir rubrique Incompatibilités).

Injection sous-cutanée

Un volume maximum de 1 ml ne doit généralement pas être dépassé à un site d'injection. En cas de volumes plus importants, il convient de choisir plus d'un site pour l'injection.

Les injections sont administrées dans les membres inférieurs ou la paroi abdominale antérieure.

Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Solution claire et incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Informations générales

Comme pour tous les patients recevant de l'érythropoïétine, la pression artérielle est susceptible d'augmenter pendant la durée du traitement par Retacrit. La tension artérielle doit être étroitement surveillée et contrôlée adéquatement chez tous les patients naïfs de traitement recevant de l'époïétine ainsi que chez les patients déjà traités avant, à l'initiation et tout au long du traitement par Retacrit. Il peut être nécessaire d'ajouter ou d'augmenter le traitement anti-hypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être bien contrôlée, le traitement par Retacrit doit être arrêté.

Retacrit doit également être utilisé avec prudence en présence d'épilepsie et d'insuffisance hépatique chronique.

Une hausse modérée du taux de plaquettes, dépendante de la dose, au-delà des limites normales peut être observée pendant le traitement par érythropoïétine. Celle-ci régresse pendant le cours du traitement. Il est conseillé de surveiller régulièrement le taux de plaquettes pendant les 8 premières semaines de traitement.

Toutes les autres causes d'anémie (carence en fer, hémolyse, hémorragie, carences en vitamine B₁₂ ou en acide folique) doivent être considérées et traitées avant l'initiation et pendant le traitement par Retacrit. Dans la plupart des cas, les concentrations sériques en ferritine chutent simultanément à la hausse de la valeur d'hématocrites. Pour garantir une réponse optimale à l'érythropoïétine, des réserves en fer adéquates doivent être assurées :

-          une supplémentation en fer, par ex. 200-300 mg/jour par voie orale (100-200 mg/jour chez les patients pédiatriques) est recommandée chez les patients insuffisants rénaux chroniques dont les valeurs de ferritine sont inférieures à 100 ng/ml

-          une substitution en fer de 200-300 mg/jour par voie orale est recommandée chez tous les patients cancéreux dont la saturation en transferrine est inférieure à 20%

Tous ces facteurs supplémentaires d'anémie doivent également être considérés lors de la décision d'augmenter la dose d'érythropoïétine chez les patients cancéreux.

Une diminution paradoxale de l'hémoglobine et le développement d'une anémie sévère associée à un faible nombre de réticulocytes doit conduire à l'arrêt du traitement par une époétine et à un contrôle des anticorps anti-érythropoïétine. Des cas ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C traités par l'interféron et la ribavirine, avec utilusation concomitante d'une époétine. Les époétines ne sont pas indiquées dans le traitement de l'anémie associée à l'hépatite C.

Dans le but de renforcer la traçabilité des agents stimulant l'érythropoïèse (ESA), le nom de l'agent stimulant l'érythropoïèse prescrit doit être clairement documenté (ou indiqué) dans le dossier patient.

Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être observées dans le cadre périchirurgical.

Ce médicament contient de la phénylalanine susceptible d'être nocive pour les personnes souffrant de phénylcétonurie.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il ne contient pratiquement pas de sodium.

Patients adultes devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, la cause de l'anémie doit être établie et traitée, si possible avant l'instauration du traitement par Retacrit.

Les événements thrombotiques peuvent constituer un risque dans cette population, risque qui doit être soigneusement évalué au regard du bénéfice du traitement attendu.

Les patients doivent recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée, dans la mesure où des événements thromboemboliques peuvent survenir en chirurgie, particulièrement chez ceux présentant une pathologie cardiovasculaire sous-jacente. En outre, des précautions particulières doivent être prises chez les patients à risque de développer des thromboses veineuses profondes (TVP). De plus, chez les patients dont le taux d'hémoglobine initial est > 13 g/dl, la possibilité que le traitement par Retacrit puisse être associé à un risque accru d'événements thromboemboliques postopératoires ne peut être exclue. En conséquence, il ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux d'hémoglobine initial est > 13 g/dl.

Patients en insuffisance rénale chronique

Taux d'hémoglobine

Chez les patients en insuffisance rénale chronique, le taux d'hémoglobine à la dose d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure du taux d'hémoglobine cible recommandée dans la rubrique Posologie et mode d'administration. Lors des essais cliniques, un risque accru de décès, des événements cardiovasculaires graves ou des événements cérébro-vasculaires, incluant les accidents vasculaires cérébraux ont été observés lorsque des agents stimulant l'érythropoïèse (ESA) ont été administrés avec pour cible un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Les essais cliniques contrôlés n'ont pas montré d'effets bénéfiques significatifs attribuables à l'administration des époétines lorsque le taux d'hémoglobine dépassait le niveau nécessaire au contrôle des symptômes de l'anémie et pour éviter une transfusion sanguine.

Le taux d'hémoglobine doit être mesuré régulièrement jusqu'à ce qu'un taux d'Hb stable soit atteint, puis périodiquement par la suite. La vitesse d'augmentation de l'hémoglobine doit être d'environ 1 g/dl (0,62 mmol/l) par mois et ne doit pas excéder 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois pour minimiser le risque de développer ou d'empirer l'hypertension.

Les patients en insuffisance rénale chronique traités par Retacrit par voie sous-cutanée doivent être surveillés régulièrement pour détecter une perte d'efficacité définie par une absence ou une diminution de la réponse ou une réponse réduite au traitement par Retacrit chez des patients ayant préalablement répondu à un tel traitement. Cela se traduit par une diminution prolongée du taux d'hémoglobine malgré une augmentation de la dose de Retacrit.

Certains patients ayant un intervalle d’administration d’époétine plus long (supérieur à une semaine) peuvent ne pas maintenir un taux d’hémoglobine approprié (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) et peuvent nécessiter une augmentation de la dose d’époétine. Les taux d’hémoglobine doivent être surveillés régulièrement.

La prudence s’impose en cas d’augmentation des doses de Retacrit chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique car des doses cumulées d’époétine élevées peuvent être associées à un risque accru de mortalité et d’événements graves cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Chez les patients ayant une réponse faible aux epoetines, d’autres facteurs expliquant la faible réponse devront être considérés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

 
L'absence de réponse au traitement par érythropoïétine doit mener à la recherche des facteurs causaux. Ceux-ci incluent : carence en fer, acide folique ou en vitamine B12, intoxication à l'aluminium, infections intercurrentes, épisodes inflammatoires ou traumatiques, perte de sang occulte, hémolyse et fibrose osseuse quelle que soit son origine.

Des cas d'érythroblastopénie (AEPA) véhiculée par les anticorps ont très rarement été signalés chez les patients insuffisants rénaux chroniques recevant de l'érythropoïétine par voie sous-cutanée. Chez les patients développant une perte soudaine d'efficacité se traduisant par une baisse de l'hémoglobine (1-2 g/dl par mois) avec un fort besoin transfusionnel, le taux de réticulocytes doit être déterminé et les causes typiques de non-réponse (par ex. carence en fer, acide folique ou vitamine B12, intoxication à l'aluminium, infection ou inflammation, hémorragie et hémolyse) doivent être recherchées. Si aucune cause n'est identifiée, un examen de la moelle osseuse doit être envisagé pour diagnostiquer l'AEPA.

Si une AEPA est diagnostiquée, le traitement par Retacrit doit être immédiatement arrêté et une analyse des anticorps anti-érythropoïétine doit être envisagée. Le traitement ne doit pas être substitué par un autre produit médical, les anticorps anti-érythropoïétine interagissant avec les autres érythropoïétines. Les autres causes d'érythroblastopénie doivent être exclues, et un traitement approprié doit être institué.

Le contrôle régulier du taux de réticulocytes est recommandé pour détecter l'occurrence possible de manque d'efficacité chez les patients insuffisants rénaux chroniques.

Des cas isolés d'hyperkaliémie ont été observés. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la correction de l'anémie peut augmenter l'appétit et l'apport en potassium et en protéines. Les prescriptions de dialyse doivent être ajustées régulièrement pour maintenir les taux d'urée, de créatinine et de potassium dans les limites souhaitées. La mesure des électrolytes sériques doit être réalisée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique. Si un taux sérique élevé (ou en hausse) de potassium est détecté, il convient de cesser l'administration d'érythropoïétine jusqu'à ce que l'hyperkaliémie soit corrigée.

Une augmentation de la dose d'héparine pendant l'hémodialyse est fréquemment nécessaire pendant le traitement par érythropoïétine en conséquence de la valeur d'hématocrite accrue. L'occlusion du système de dialyse est possible si l'héparinisation n'est pas optimale.

Au vu des informations disponibles à ce jour, la correction de l'anémie avec l'érythropoïétine chez les patients adultes souffrant d'insuffisance rénale et ne recevant pas de dialyse n'accélère pas la vitesse de progression de l'insuffisance rénale.

Patients cancéreux adultes avec anémie symptomatique recevant une chimiothérapie

Chez les patients recevant une chimiothérapie, le délai de 2-3 semaines entre l'administration d'érythropoïétine et l'apparition de globules rouges induits par l'érythropoïétine doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'adéquation du traitement par Retacrit (patient à risque d'être transfusé).

Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie : si la vitesse d'augmentation du taux d'hémoglobine dépasse 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois, ou si le taux d'hémoglobine excède 12 g/dl (7,5 mmol/l), l'ajustement de dose détaillé dans la section Posologie et mode d'administration doit être scrupuleusement suivi pour minimiser les facteurs de risque potentiels d'événements thrombotiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Une incidence accrue d'événements vasculaires thrombotiques (EVT) a été observée chez les patients cancéreux recevant des agents érythropoïétiques (voir rubrique Effets indésirables). Ce risque doit être soigneusement évalué par rapport au bénéfice potentiel dérivé du traitement (par Retacrit), en particulier chez les patients cancéreux présentant un risque accru d'événements vasculaires thrombotiques, tels que l'obésité et les patients ayant des antécédents d'EVT (par ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).

Patients chirurgicaux adultes inclus dans un programme pré-transfusion autologue

Toutes les mises en garde et précautions spéciales associées aux programmes pré-transfusion autologue, en particulier le remplacement volumique routinier, doivent être respectées.

Effet potentiel sur la croissance tumorale

Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent principalement la production de globules rouges. Des récepteurs de l'érythropoïétine peuvent également être présents à la surface de certaines cellules tumorales. À l'instar de tous les facteurs de croissance, le risque que les époétines puissent agir comme facteur de croissance sur tout type de tumeur, n'est pas à exclure. Dans plusieurs études contrôlées, les époétines n'ont pas montré d'amélioration de la survie globale ou de diminution du risque de progression tumorale chez les patients souffrant d'anémie associée au cancer.

Plusieurs études cliniques contrôlées dans lesquelles les époétines ont été administrées à des patients atteints de différents types de cancers, y compris de la tête et du cou, des poumons et du sein, ont montré une surmortalité inexpliquée.

Lors des essais cliniques contrôlés de l'époétine alfa et d'autres agents stimulant l'érythropoïèse (ESA), les résultats suivants ont été mis en évidence :

• réduction du délai jusqu'à la progression tumorale chez des patients atteints de cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l) ;

• raccourcissement de la durée de survie globale et augmentation des décès imputables à la progression de la maladie à 4 mois chez des patients atteints de cancers du sein métastatiques traités par chimiothérapie lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine de 12 à 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) ;

• augmentation du risque de décès lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients atteints de tumeurs actives et ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. L'utilisation des ESA n'est pas indiquée chez cette population de patients.

Compte tenu des résultats cités ci-dessus, la transfusion sanguine devrait être le traitement de choix dans la gestion de l'anémie des patients cancéreux lors de certaines situations cliniques. La décision d'administrer des érythropoïétines recombinantes devra se baser sur une évaluation bénéfice-risque avec la participation du patient qui devra tenir compte des spécificités du contexte clinique. Les facteurs à prendre en considération lors de cette évaluation devront inclure le type de la tumeur et son stade ; le degré d'anémie ; l'espérance de vie ; l'environnement dans lequel le patient est traité ; et les préférences du patient (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Ce médicament contient de la phénylalanine susceptible d'être nocive pour les personnes souffrant de phénylcétonurie.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il ne contient pratiquement pas de sodium.

Alerte ANSM du 01/09/2017 :

- Des réactions cutanées sévères (SCAR) ont été rapportées chez des patients traités par des époétines recombinantes humaines. Parmi ces réactions, des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell (SL) (nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportés dont certains ont été fatals.

Les réactions cutanées sévères sont considérées comme un effet de classe de toutes les époétines recombinantes humaines. Ces réactions ont été plus sévères avec les époétines recombinantes humaines à longue durée d’action.

- Un traitement par époétine recombinante humaine ne doit jamais être réinstauré chez un patient ayant présenté des réactions cutanées sévères tels qu’un SSJ ou un SL imputables à l’utilisation d’une époétine recombinante humaine

 

Grossesse et allaitement

Aucune étude adéquate n'a été menée chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont indiqué une toxicité reproductive (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'a pas été établi si l'époétine zêta exogène est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, l'érythropoïétine doit être généralement utilisée pendant la grossesse et l'allaitement uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Il n'existe aucune donnée sur les effets de l'époétine zêta sur la fertillité.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune preuve n'indique que le traitement par érythropoïétine altère le métabolisme d'autres médicaments.

 

Cependant, comme la ciclosporine est liée par les globules rouges, il existe un potentiel d'interactions avec d'autres médicaments. Si l'érythropoïétine est administrée en concomitance avec la ciclosporine, les concentrations sériques en ciclosporine doivent être contrôlées et la dose de ciclosporine doit être ajustée au fur et à mesure que les valeurs d'hématocrite augmentent.

 

Il n'existe aucune donnée indiquant une interaction entre le G-CSF ou le GM-CSF et l'époétine alfa en ce qui concerne la différentiation ou la prolifération hématologique des échantillons de biopsies tumorales in vitro.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données issues d'études cliniques sur Retacrit sont alignées sur le profil d'innocuité d'autres érythropoïétines autorisées. Au vu des résultats des essais cliniques sur d'autres érythropoïétines commercialisées, environ 8% des patients traités par érythropoïétine devraient souffrir de réactions indésirables. Les réactions indésirables associées au traitement par érythropoïétine sont essentiellement observées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique ou de malignités sous-jacentes et sont le plus couramment une hausse de la pression artérielle dépendant de la dose et des maux de tête. Une crise hypertensive avec symptômes à type d'encéphalopathie peut survenir. Des céphalées à type de migraines violentes et à début brutal peuvent en être un signal d'alarme.

Une congestion des voies respiratoires, incluant des événements de congestion des voies respiratoires supérieures, des congestions nasales et des rhinopharyngites, ont été rapportés lors d'études chez des patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés traités avec un intervalle d'administration prolongé.

Des événements thrombotiques/vasculaires, tels qu'ischémie myocardique, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux (hémorragie cérébrale et infarctus cérébral), accidents ischémiques transitoires, thrombose veineuse profonde, thrombose artérielle, embolie pulmonaire, anévrismes, thrombose rétinienne ou thrombose d'un rein artificiel, ont été rapportés chez des patients recevant une érythropoïétine.

Des cas d'érythroblastopénie avec anticorps ont été signalés après plusieurs mois ou années de traitement par l'époétine alfa. Chez la plupart des patients concernés, des anticorps anti- érythropoïétine ont été observés (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Liste tabulée des réactions indésirables

Dans cette rubrique, la fréquence des réactions indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; non connu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de gravité.

 

Les fréquences peuvent varier selon l'indication.

Classes de Systèmes d'Organes	Fréquence	Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très rare	Thrombocytose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
	Non connu	Erythroblastopénie avec anticorps (AEPA)
Affections du système immunitaire	Rare	Réactions d'hypersensibilité
	Très rare	Réaction anaphylactique
Affections du système nerveux	Très fréquent	Vertiges (patients insuffisants rénaux chroniques)
		Céphalées (patients atteints d'un cancer)
	Fréquent	Accident vasculaire cérébral

Classes de Systèmes d'Organes	Fréquence	Effets indésirables
		Vertiges (patients atteints d'un cancer)
		Céphalées (patients insuffisants rénaux chroniques)
	Peu fréquent	Hémorragie cérébrale
	Non connu	Infarctus cérébral
		Encéphalopathie hypertensive
		Accidents ischémiques transitoires
Affections oculaires	Non connu	Thrombose rétinienne
Affections cardiaques	Non connu	Infarctus du myocarde
		Ischémie myocardique
Affections vasculaires	Fréquent	Thrombose veineuse profonde (patients atteints d'un cancer)
		Hausse de la pression artérielle
	Non connu	Anévrismes
		Thrombose artérielle
		Thrombose veineuse profonde (patients insuffisants rénaux chroniques)
		Crise hypertensive
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Embolie pulmonaire (patients atteints d'un cancer)
	Peu fréquent	Congestion des voies respiratoires
	Non connu	Embolie pulmonaire (patients insuffisants rénaux chroniques)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Rashes cutanés non spécifiques
	Très rare	Angiœdème
	Non connu	Prurit
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Très fréquent	Douleurs articulaires (patients insuffisants rénaux chroniques)
	Fréquent	Douleurs articulaires (patients atteints d'un cancer)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Symptômes grippaux (patients insuffisants rénaux chroniques)
		Sensation de faiblesse (patients insuffisants rénaux chroniques)
		Asthénie (patients insuffisants rénaux chroniques)
	Fréquent	Symptômes grippaux (patients atteints d'un cancer)
		Sensation de faiblesse (patients atteints d'un cancer)
		Asthénie (patients atteints d'un cancer)
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Fréquent	Thrombose d'un rein artificiel

Description des réactions indésirables sélectionnées

Patients adultes et enfants en hémodialyse, patients adultes en dialyse péritonéale et patients adultes insuffisants rénaux chroniques non encore dialysés

La réaction indésirable la plus fréquente lors du traitement par époétine alfa est une augmentation dose-dépendante de la pression artérielle ou l'aggravation d'une hypertension pré-existante. Cette augmentation de la pression artérielle peut faire l'objet d'un traitement médicamenteux. De plus, une surveillance de la pression artérielle est conseillée, en particulier en début de traitement. Les réactions suivantes sont également survenues de façon isolée chez certains patients normotendus ou hypotendus : crise hypertensive avec symptômes à type d'encéphalopathie (par ex., céphalée et confusion mentale) et crises tonico-cloniques généralisées, nécessitant un traitement médical immédiat et une prise en charge en soins intensifs. Des céphalées à type de migraines violentes et à début brutal peuvent en être le signal d'alarme.

Une thrombose du shunt peut se produire, en particulier chez les patients ayant tendance à l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule artérioveineuse (par ex., ténoses, anévrismes, etc.). Une révision anticipée du shunt et une prophylaxie anti-thrombotique par administration d'acide acétylsalicylique, par exemple, est conseillée chez ces patients.

Patients cancéreux adultes présentant une anémie symptomatique et traités par chimiothérapie

Une hypertension peut survenir chez les patients traités par époétine alfa. De ce fait, le taux d'hémoglobine et la tension artérielle doivent être étroitement surveillés.

Une augmentation de l'incidence des événements vasculaires thrombotiques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables, Générale ») a été observée chez les patients traités par une érythropoïétine.

Patients devant subir une intervention chirurgicale

Quel que soit le traitement par érythropoïétine, des événements thrombotiques et vasculaires peuvent survenir chez les patients chirurgicaux présentant une maladie cardiovasculaire sous-jacente suite à une phlébotomie répétée. Par conséquent, un remplacement du volume régulier doit être effectué chez ces patients.

Chez les patients dont le taux d'hémoglobine initial est > 13 g/dl, la possibilité que le traitement par Retacrit puisse être associé à un risqué accru d'événements thromboemboliques postopératoires ne peut être exclue.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V

Alerte ANSM du 01/09/2017 :

- Des réactions cutanées sévères (SCAR) ont été rapportées chez des patients traités par des époétines recombinantes humaines. Parmi ces réactions, des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell (SL) (nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportés dont certains ont été fatals.

- A l’instauration du traitement par époétine recombinante humaine, les patients doivent être informés que les signes et symptômes suivants peuvent être évocateurs des réactions cutanées sévères : éruption cutanée étendue avec rougeurs, bulles au niveau de la peau et de la muqueuse buccale, des yeux, du nez, de la gorge, ou des parties génitales, précédée par des symptômes pseudo-grippaux incluant fièvre, fatigue, douleurs musculaires et articulaires. Cela conduit souvent à une exfoliation et desquamation de la peau atteinte semblable à une brûlure sévère.

 

Surdosage

La marge thérapeutique de l'érythropoïétine est très vaste. Le surdosage d'érythropoïétine peut entraîner une exacerbation des effets pharmacologiques de l'hormone. Une phlébotomie peut être pratiquée en cas de taux d'hémoglobine excessivement élevés. D'autres soins de soutien doivent être dispensés si nécessaire.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Retacrit n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits antianémiques, érythropoïétine Code ATC : B03XA01

Retacrit est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence Européenne du Médicamenthttp ://www .ema.europa.eu.

Effets pharmacodynamiques
L'érythropoïétine est une glycoprotéine qui stimule, en tant que facteurs de stimulation des mitoses et hormone de différenciation, la formation d'érythrocytes de précurseurs du compartiment cellulaire.

Le poids moléculaire apparent de l'érythropoïétine est de 32 000-40 000 daltons. La section protéinique de la molécule représente environ 58% du poids moléculaire total et se compose de 165 acides aminés. Les quatre chaînes glucidiques sont fixées via trois liaisons N-glycosidiques et une liaison O-glycosidique à la protéine. L'époétine zêta est identique en terme de séquence d'acides aminés et similaire en terme de composition glucidique à l'érythropoïétine humaine endogène humaine isolée dans l'urine de patients anémiques.

L'efficacité biologique de l'érythropoïétine a été prouvée chez plusieurs modèles animaux in vivo (rats normaux et anémiques, souris polycythémiques). Après administration d'érythropoïétine, le nombre d'érythrocytes, les taux d'Hb et les taux de réticulocytes augmentent, ainsi que le taux d'incorporation de ⁵⁹Fe.

Une incorporation accrue de ³H-thymidine dans les cellules spléniques nuclés érythroïdes a été observée in vitro (culture de cellules spléniques de souris) après incubation avec l'érythropoïétine. Les cultures cellulaires de cellules osseuses humaines pourraient permettre de démontrer que l'érythropoïétine stimule spécifiquement l'érythropoïèse et n'affecte pas la leucopoïèse. Aucune action cytotoxique de l'érythropoïétine sur les cellules osseuses n'a été détectée.

À l'instar d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, l'érythropoïétine a révélé des propriétés de stimulation in vitro sur les cellules endothéliales humaines.

Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés

Dans deux études au cours desquelles l'érythropoïétine était administrée à différents intervalles (3 fois par semaine, une fois par semaine, une fois toutes les deux semaines et une fois toutes les 4 semaines), certains des patients traités avec des intervalles d'administration prolongés n'ont pas maintenu un taux d'hémoglobine approprié et ont atteint le taux limite d'hémoglobine défini dans le protocole comme critère de sortie d'étude (0 % dans le groupe une fois par semaine, 3,7 % dans le groupe une fois toutes les 2 semaines et 3,3 % dans le groupe une fois toutes les 4 semaines).

Efficacité et sécurité clinique 

721 patients cancéreux recevant une chimiothérapie sans cisplatine ont été inclus dans trois études contrôlées par placebo, 389 patients atteints de malignités hématologiques (221 myélomes multiples, 144 lymphomes non hodgkiniens et 24 autres malignités hématologiques) et 332 atteints de tumeurs solides (172 tumeurs du sein, 64 tumeurs gynécologiques, 23 tumeurs pulmonaires, 22 tumeurs de la prostate, 21 tumeurs gastro-intestinales et 30 autres types de tumeur). Dans deux études ouvertes de grande envergure, 2 697 patients cancéreux recevant une chimiothérapie sans cisplatine, 1 895 patients atteints de tumeurs solides (683 tumeurs du sein, 260 tumeurs pulmonaires, 174 tumeurs gynécologiques, 300 tumeurs gastro-intestinales et 478 autres tumeurs) et 802 patients atteints de malignités hématologiques.

Dans une étude prospective, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo menée auprès de 375 patients anémiques atteints de diverses malignités non myéloïdes et recevant une chimiothérapie sans cisplatine, une réduction significative des séquelles associées à l'anémie (par ex. fatigue, baisse de l'énergie et réduction de l'activité) a été observée, telle que mesurée par les instruments et échelles ci-après : Echelle générale d'évaluation fonctionnelle du traitement de l'anémie du cancer FACT-an, échelle de fatigue FACT-an, et échelle analogue linéaire du cancer (CLAS). Deux autres études, randomisées, contrôlées par placebo, d'effectif plus réduit n'ont pas permis de montrer une amélioration significative des paramètres de qualité de vie sur les échelles EORTC-QLQ-C30 et CLAS respectivement.

L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de globules rouges. Des récepteurs de l'érythropoïétine peuvent se manifester à la surface de différents types de cellules tumorales.

La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans le cadre de cinq vastes essais cliniques contrôlés portant au total sur 2 833 patients, dont quatre essais en double aveugle contrôlés versus placebo et un essai ouvert. Les études ont inclus des patients traités par chimiothérapie (deux études) où se sont basées sur des populations de patients chez lesquels l'utilisation d'agents stimulants l'érythropoïèse n'est pas indiquée : anémie touchant des patients cancéreux non traités par chimiothérapie et patients atteints de cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie. Dans deux des études, le taux d'hémoglobine cible était de > 13 g/dl ; dans les trois autres études, il était de 12 à 14 g/dl. Dans l'essai ouvert, aucune différence n'a été notée en terme de survie globale entre les patients traités par l'érythropoïétine humaine recombinante et les sujets témoins. Dans les quatre essais contrôlés versus placebo, les rapports de risque pour la survie globale ont été compris entre 1,25 et 2,47 en faveur des groupes témoins. Ces études ont fait apparaître de façon cohérente une différence statistiquement significative et inexpliquée de mortalité chez les patients atteints d'anémie associée à divers cancers courants et recevant une érythropoïétine humaine recombinante par comparaison avec les sujets témoins. Les différences d'incidence des thromboses et complications associées entre les sujets recevant l'érythropoïétine humaine recombinante et les sujets du groupe témoin ne suffisent pas à expliquer de façon satisfaisante les résultats des essais concernant la survie globale.

Une revue systématique a également été réalisée sur plus de 9 000 patients cancéreux participant à 57 essais cliniques. La méta-analyse des données de survie globale a montré un rapport de risque estimé ponctuellement à 1,08 en faveur des sujets témoins (IC à 95 % : 0,99-1,18 ; 42 essais et 8 167 patients). Un risque relatif accru d'événements thrombo-emboliques (RR = 1,67 ; IC à 95 % : 1,35­2,06 ; 35 essais et 6 769 patients) a été observé chez les patients traités par une érythropoïétine humaine recombinante. Il existe un risque accru d'accident thromboembolique chez les patients cancéreux traités par une érythropoïétine humaine recombinante et l'on ne saurait exclure la possibilité d'un impact négatif sur la survie globale. Il est difficile de savoir dans quelle mesure ces résultats peuvent s'appliquer à l'administration d'une érythropoïétine humaine recombinante chez les patients cancéreux traités par chimiothérapie avec pour objectif un taux d'hémoglobine inférieur à 13 g/dl car les données passées en revue incluaient peu de patients réunissant ces caractéristiques.

Une analyse des données-patient a également été réalisée sur plus de 13 900 patients cancéreux (ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une chimio-radiothérapie ou pas de traitement) inclus dans 53 essais cliniques contrôlés impliquant plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a montré un rapport de risque estimé ponctuellement à 1,06 en faveur des sujets témoins (IC à 95 % : 1,00-1,12 ; 53 essais et 13 933 patients) et chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, la survie globale présentait un rapport de risque de 1,04 (IC à 95 % : 0,97-1,11; 38 essais et 10 441 patients). En outre, les méta-analyses indiquent constamment une augmentation significative du risque relatif d'accident thrombo-embolique chez les patients cancéreux recevant une érythropoïétine humaine recombinante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez 4 038 patients atteints d'insuffisance rénale chronique non dialysés, ayant un diabète de type 2 et un taux d'hémoglobine ≤11 g/dl, les patients ont reçu soit un traitement par darbépoétine alfa pour cibler un taux d'hémoglobine de 13 g/dl, soit un placebo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'étude n'a pas atteint son objectif primaire visant à démontrer une réduction du risque de la mortalité toutes causes confondues, de la morbidité cardiovasculaire ou de la progression en insuffisance rénale terminale (IRT). Une analyse des composants individuels des critères composites a montré le risque relatif suivant (IC à 95%) : décès 1,05 (0,92-1,21), accident vasculaire cérébral 1,92 (1,38-2,68), insuffisance cardiaque congestive (ICC) 0,89 (0,74-1,08), infarctus du myocarde (IM) 0,96 (0,75-1,23), hospitalisation pour ischémie myocardique 0,84 (0,55-1,27), IRT 1,02 (0,87-1,18).

Des analyses post-hoc groupées des études cliniques sur les époétines ont été réalisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (dialysés, non dialysés, diabétiques et non diabétiques). Il a été observé que le plus souvent, les estimations du risque de mortalité toutes causes confondues et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires associées à des doses cumulées d'époétine plus élevées étaient accrues, indépendamment du statut vis-à-vis du diabète ou de la dialyse (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Voie intraveineuse

 

Le dosage d'érythropoïétine par administration intraveineuse répétée a montré une demi-vie de 4 heures environ chez le volontaire sain et légèrement plus longue chez l'insuffisant rénal, environ 5 heures. Chez l'enfant, la demi-vie est d'environ 6 heures.

 

Voie sous-cutanée

 

Après injection sous-cutanée, les taux sériques d'érythropoïétine sont largement inférieurs aux taux obtenus après injection intraveineuse ; les taux augmentent lentement pour atteindre leur valeur maximale entre 12 et 18 heures après administration. Le pic est toujours très inférieur au pic obtenu par voie intraveineuse (environ 1/20ème de la valeur).

 

Il n'y a pas d'accumulation du produit : les taux demeurent identiques, qu'ils soient mesurés 24 heures après la première injection ou 24 heures après la dernière injection.

 

La demi-vie est difficile à évaluer pour la voie sous-cutanée mais elle est estimée à environ 24 heures. La biodisponibilité de l'époétine alfa injectable par voie sous-cutanée est très inférieure à celle du produit par voie veineuse : environ 20%.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

 

30 mois

 

Précautions particulières de conservation :

 

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

 

Pour l'usage ambulatoire, le patient peut sortir le produit du réfrigérateur et le conserver à température ambiante (ne dépassant pas +25°C) durant une période unique pouvant aller jusqu'à 3 jours.

 

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Précautions particulières de manipulation de Retacrit :

1. Après avoir retiré une seringue du blister, la solution doit être vérifiée pour s'assurer qu'elle est claire, incolore et presque exempte de particules visibles.

2. Le capuchon protecteur est retiré de l'aiguille de la seringue et l'air est expulsé de la seringue et de l'aiguille en tenant la seringue verticalement et en poussant légèrement sur le piston.

3. La seringue est désormais prête à l'emploi.

Retacrit ne doit pas être utilisé si :

• le scellage est cassé ou si le blister est endommagé de quelque façon que ce soit

• le liquide est coloré ou vous pouvez voir des particules en suspension

• le liquide a coulé de la seringue préremplie ou si de la condensation est visible dans le blister scellé

• il a été accidentellement congelé

Ce médicament est à usage unique exclusivement.

Ne pas agiter.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Seringue préremplie de 1,0 ml de solution en verre de type I munie d'une aiguille en acier fixe et d'un piston à embout téflonné comportant un dispositif de sécurité de l'aiguille.

Chaque boîte contient 1 seringue préremplie.