Jinarc 15 mg, comprimé, jinarc 45 mg, comprimé, boîte de 56 comprimés (28 cpr à 15 mg et 28 cpr à 45 mg)

Jinarc 15 mg et 45 mg est un médicament sous forme de comprimé (56) à base de Tolvaptan.
Autorisation de mise sur le marché le 27/05/2015 par OTSUKA PHARMA FRANCE SAS au prix de 1 228,48€.

 

À propos

Principes actifs

• Comprimé à 15 mg :
• Tolvaptan
• Comprimé à 45 mg :
• Tolvaptan

Excipients

• Amidon de maïs
• Hydroxypropylcellulose (E463)
• Lactose monohydraté
• Magnésium stéarate (E572)
• Cellulose microcristalline (E460)
• Indigotine (E132)

Classification ATC

• système cardiovasculaire

  • diurétiques

    • autres diurétiques

      • antagonistes de la vasopressine

        • tolvaptan

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 27/05/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Polykystose rénale autosomique dominante

Indications thérapeutiques

Jinarc est indiqué pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) chez l'adulte atteint d'une maladie rénale chronique (MRC) de stade 1 à 3 à l'initiation du traitement, avec des signes d'évolution rapide de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

•     Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition

•     Augmentation des enzymes hépatiques et/ou signes ou symptômes d'atteinte hépatique avant l'initiation du traitement et répondant aux critères d'arrêt définitif du tolvaptan (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

•     Déplétion volémique

•     Hypernatrémie

•     Patients qui ne peuvent pas ressentir la soif ou satisfaire leur soif

•     Grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement)

•     Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par tolvaptan doit être instauré et suivi par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la PKRAD et possédant une compréhension approfondie des risques du traitement par tolvaptan, y compris l'hépatotoxicité et les exigences de surveillance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie

Jinarc doit être administré deux fois par jour fractionné en 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ou 90 mg + 30 mg. La dose du matin doit être prise au réveil, au moins 30minutes avant le petit-déjeuner. La seconde dose quotidienne peut être prise avec ou sans nourriture. Selon ces schémas posologiques, les doses quotidiennes totales sont de 60, 90 ou 120 mg.

Titration de la dose

La dose initiale de tolvaptan est de 60 mg par jour, fractionnée en 45 mg + 15 mg (45 mg pris au réveil, avant le petit-déjeuner et 15 mg pris 8 heures plus tard). La dose initiale doit être progressivement augmentée pour arriver à une dose fractionnée de tolvaptan de 90 mg (60 mg + 30 mg) par jour, puis à une dose cible fractionnée de tolvaptan de 120 mg (90 mg + 30 mg) par jour, si tolérée, avec un intervalle d'au moins une semaine entre chaque augmentation de dose. La titration doit se faire avec prudence afin d'éviter une intolérance liée à une augmentation trop rapide des doses.

La dose peut être réduite en fonction de la tolérance des patients. Les patients doivent être maintenus à la dose maximale tolérée de tolvaptan.

Le but de la titration est de bloquer l'activité de la vasopressine au niveau du récepteur V₂ rénal de façon aussi complète et constante que possible, tout en maintenant un équilibre hydrique acceptable (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des mesures de l'osmolalité urinaire sont recommandées pour suivre l'adéquation de l'inhibition de la vasopressine. Une surveillance périodique de l'osmolalité plasmatique ou de la natrémie (pour le calcul de l'osmolarité plasmatique) et/ou du poids corporel doit être envisagé pour surveiller le risque de déshydratation secondaire à l'effet aquarétique du tolvaptan en cas d'apport insuffisant en eau chez un patient.

La sécurité et l'efficacité de Jinarc dans la MRC de stade 5 n'ont pas été bien établies ; le traitement par tolvaptan doit donc être interrompu si la MRC évolue vers une insuffisance rénale de stade 5.

La dose matinale de Jinarc doit être prise au moins 30 minutes avant le petit-déjeuner. La deuxième dose quotidienne peut être prise avec ou sans nourriture.

Le traitement doit être interrompu si la capacité à boire ou l'accès à l'eau est limité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le tolvaptan ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les patients doivent être informés de la nécessité de boire de l'eau ou d'autres liquides aqueux en quantités suffisantes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ajustement de la dose chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A

Chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit :

Dose quotidienne fractionnée de tolvaptan	Dose réduite (une prise par jour)
90 + 30 mg	30 mg (réduction supplémentaire à 15 mg si les doses de 30 mg ne sont pas bien tolérées)
60 + 30 mg	30 mg (réduction supplémentaire à 15 mg si les doses de 30 mg ne sont pas bien tolérées)
45 + 15 mg	15 mg

 

Ajustement de la dose chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A

Chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A, les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit

Dose quotidienne fractionnée de	Dose fractionnée réduite
tolvaptan
90 + 30 mg	45 + 15 mg
60 + 30 mg	30 + 15 mg
45 + 15 mg	15 + 15 mg

 

Des diminutions supplémentaires doivent être envisagées si les patients ne tolèrent pas les doses réduites de tolvaptan.

 

Sujets âgés

Les concentrations plasmatiques de tolvaptan ne sont pas modifiées chez les sujets âgés. Cependant, la sécurité et l'efficacité du tolvaptan chez les patients atteints de PKRAD âgés de plus de 50 ans n'ont pas encore été établies.

Insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients atteint d'une insuffisance rénale. Aucune étude clinique n'a été réalisée chez des patients présentant une clairance de la créatinine < 10 ml/min ou chez les patients dialysés. Le risque d'atteinte hépatique chez les patients présentant une diminution sévère de la fonction rénale (c'est à dire DFGe < 20) peut être augmentée ; ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter une hépatotoxicité. Les données chez les patients atteints de MRC de stade 3 sont plus limitées que chez ceux de stade 1 ou 2 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les bénéfices et les risques du traitement par Jinarc doivent être évalués avec prudence. Les patients doivent être étroitement surveillés et les enzymes hépatiques doivent être suivies de façon régulière (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Jinarc est contre-indiqué chez les patients présentant une augmentation des enzymes hépatiques et/ou des signes ou symptômes d'atteinte hépatique avant l'initiation du traitement et répondant aux critères d'arrêt définitif du tolvaptan (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du tolvaptan chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Le tolvaptan n'est pas recommandé dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés sans les croquer, avec un verre d'eau.

Comprimé 15 mg : comprimé bleu, de forme triangulaire (grand axe : 6,58 mm, petit axe : 6,20 mm), légèrement convexe portant les mentions « OTSUKA » et « 15 » gravées sur une face.

Comprimé 45 mg : comprimé bleu, de forme carrée (6,8 mm de côté, grand axe : 8,2 mm) légèrement convexe portant les mentions « OTSUKA » et « 45 » gravées sur une face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Hépatotoxicité idiosyncrasique

Le tolvaptan a été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux sanguins d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase (ALAT et ASAT), avec des cas peu fréquents d'augmentations concomitantes de la bilirubine totale (BT).

Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de PKRAD, une augmentation (> 3 x limite supérieure de la normale [LSN]) de l'ALAT a été observée chez 4,4 % des patients (42/958) du groupe tolvaptan et chez 1,0 % des patients (5/484) du groupe placebo, tandis qu'une augmentation (> 3 x LSN) de l'ASAT a été observée chez 3,1 % des patients (30/958) du groupe tolvaptan et 0,8 % des patients (4/484) du groupe placebo. Deux (2/957 ; 0,2 %) de ces patients du groupe tolvaptan, ainsi qu'un troisième patient d'une étude d'extension en ouvert, ont présenté des augmentations des enzymes hépatiques (> 3 x LSN) avec des augmentations concomitantes de la BT (> 2 x LSN). L'atteinte hépatocellulaire (correspondant à des augmentations de l'ALAT > 3 x LSN) est apparue dans les 3 à 14 mois après l'initiation du traitement et ces augmentations ont été réversibles avec les taux d'ALAT revenant à des valeurs < 3 x LSN en 1 à 4 mois. Bien que ces augmentations concomitantes aient été réversibles après l'arrêt rapide du tolvaptan, elles représentent un risque potentiel d'atteinte hépatique importante. Des modifications similaires, avec d'autres médicaments, ont été associées à un risque potentiel de causer des lésions hépatiques irréversible pouvant engager le pronostic vital.

Les médecins prescripteurs doivent se conformer scrupuleusement aux mesures de sécurité exigées ci-dessous.

 

Pour limiter le risque d'atteinte hépatique importante et/ou irréversible, un dosage sanguin des transaminases hépatiques et de la bilirubine est requis avant l'initiation du traitement par Jinarc, puis mensuellement pendant 18 mois et tous les 3 mois par la suite. Une surveillance concomitante des symptômes pouvant indiquer une atteinte hépatique (tels que fatigue, anorexie, nausées, gêne dans le quadrant supérieur droit de l'abdomen, vomissements, fièvre, éruption cutanée, prurit, urines foncées ou jaunisse) est recommandée.

L'utilisation du tolvaptan est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications) chez les patients présentant, avant l'initiation du traitement, des taux d'ALAT, d'ASAT ou de BT anormaux répondant aux critères d'arrêt définitif (voir ci-après). En cas de taux initiaux anormaux inférieurs aux seuils imposant un arrêt définitif du traitement, le tolvaptan ne peut être instauré que si les bénéfices l'emportent sur les risques potentiels. Les tests de la fonction hépatique doivent dans ce cas être poursuivis à une fréquence plus élevée. L'avis d'un hépatologue est recommandé.

Durant les 18 premiers mois de traitement, Jinarc ne peut être dispensé qu'aux patients dont le médecin a jugé que la fonction hépatique était compatible avec la poursuite du traitement.

En cas d'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique ou si des augmentations anormales de l'ALAT ou de l'ASAT sont détectées pendant le traitement, l'administration de Jinarc doit être interrompue et de nouvelles analyses, incluant le dosage de l'ALAT, de l'ASAT, de la BT et des phosphatases alcalines (PA), doivent être réalisées dès que possible (idéalement dans les 48 à 72 heures). Les analyses doivent se poursuivre à une fréquence plus élevée jusqu'à ce que les symptômes/signes/anomalies des paramètres biologiques se stabilisent ou disparaissent, auquel cas le traitement par Jinarc peut être réinitié.

Si les taux d'ALAT et d'ASAT restent inférieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par Jinarc peut être poursuivi avec prudence, aux mêmes doses ou à des doses inférieures, en procédant à des surveillances fréquentes. En effet, chez certains patients, les taux de transaminases semblent se stabiliser avec la poursuite du traitement.

La pratique clinique actuelle suggère que le traitement par Jinarc doit être interrompu s'il est confirmé que les taux de transaminases augmentent ou restent élevés et il doit être arrêté définitivement si des augmentations importantes et/ou des symptômes cliniques d'atteinte hépatique persistent.

Les recommandations pour l'arrêt définitif incluent :

•              ALAT ou    ASAT > 8 fois LSN

•              ALAT ou    ASAT > 5 fois LSN pendant plus de deux semaines

•              ALAT ou   ASAT > 3 fois LSN et (BT > 2 fois LSN ou rapport international normalisé [RIN] > 1,5)

•              ALAT ou ASAT > 3 fois LSN avec symptômes persistants d'atteinte hépatique comme indiqué ci-dessus.

 

Accès à l'eau

Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perte d'eau, tels que soif, polyurie, nycturie et pollakiurie (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent donc avoir accès à l'eau (ou à d'autres liquides aqueux) et être capables d'en boire en quantités suffisantes (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il faut recommander aux patients de boire de l'eau ou d'autres liquides aqueux dès les premiers signes de soif afin d'éviter une soif excessive ou une déshydratation.

En outre, les patients doivent boire 1 à 2 verres de liquide avant le coucher, qu'ils aient soif ou non, et boire à nouveau la nuit à chaque épisode de nycturie.

Déshydratation

Le bilan volémique doit être surveillé chez les patients prenant du tolvaptan car le traitement par le tolvaptan peut entraîner une déshydratation sévère constituant un facteur de risque d'insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre des mesures appropriées qui peuvent inclure la nécessité d'interrompre le traitement ou de réduire la posologie du tolvaptan et d'augmenter l'apport hydrique. Une prudence particulière est requise chez les patients souffrant de maladies nuisant à un apport hydrique approprié ou présentant un risque accru de perte d'eau, par exemple en cas de vomissements ou de diarrhée.

Obstruction des voies urinaires

La diurèse doit être assurée. Les patients présentant une obstruction partielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d'une hypertrophie de la prostate ou de troubles de la miction, sont exposés à un risque plus important de rétention urinaire aiguë.

Équilibre hvdro-électrolvtique

Le bilan hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients. L'administration de tolvaptan induit une aquarèse abondante et peut provoquer une déshydratation et une augmentation de la natrémie (voir rubrique Effets indésirables) ; le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients présentant une hypernatrémie (voir rubrique Contre-indications). Par conséquent, la créatinine sérique, les électrolytes et les symptômes de déséquilibre électrolytique (par exemple : vertiges, évanouissement, palpitations, confusion, faiblesse, démarche instable, hyperréflexie, convulsions, coma) doivent être évalués avant et après l'initiation du traitement par le tolvaptan afin de déceler toute déshydratation éventuelle.

Lors d'un traitement à long terme, les électrolytes doivent être surveillés au moins tous les trois mois.

Anomalies de la natrémie

Les anomalies de la natrémie (hyponatrémie ou hypernatrémie) doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par tolvaptan.

Anaphylaxie

Depuis sa commercialisation, de très rares cas d'anaphylaxie (incluant choc anaphylactique et éruption cutanée généralisée) ont été rapportés après l'administration de tolvaptan. Ce type de réaction est survenu après la première administration de tolvaptan. En cas de réaction anaphylactique ou d'autres réactions allergiques graves, l'administration de tolvaptan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. L'hypersensibilité étant une contre-indication (voir rubrique Contre-indications), le traitement ne doit jamais être repris après une réaction anaphylactique ou d'autres réactions allergiques graves.

Lactose

Jinarc contient du lactose comme excipient. Les patients souffrant de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Diabète

Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (par exemple supérieure à 300 mg/dl) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Cet état pathologique doit être exclu avant et pendant le traitement par le tolvaptan.

Le tolvaptan peut causer une hyperglycémie (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, les patients diabétiques recevant du tolvaptan doivent être traités avec prudence. Ceci s'applique en particulier aux patients présentant d'un diabète de type II insuffisamment contrôlé.

Augmentation de l'uricémie

La diminution de la clairance rénale de l'acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients présentant une PKRAD, une augmentation de l'uricémie potentiellement cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dl) a été rapportée plus fréquemment chez les patients du groupe tolvaptan (6,2 %) que chez ceux du groupe placebo (1,7 %). Des effets indésirables à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par tolvaptan (28/961 ; 2,9 %) que chez les patients recevant un placebo (7/483 ; 1.4 %). En outre, une augmentation de l'utilisation d'allopurinol et d'autres médicaments employés pour traiter la goutte a été observée dans l'étude en double aveugle contrôlée versus placebo. Les effets sur l'uricémie sont imputables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l'osmolalité urinaire et peuvent être cliniquement significatifs. Néanmoins, les événements d'augmentation de l'uricémie et/ou de goutte étaient sans gravité et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement dans l'étude en double aveugle contrôlée versus placebo. Les taux d'acide urique doivent être évalués avant l'initiation du traitement par Jinarc et, si nécessaire, pendant le traitement, en fonction des symptômes.

Effet du tolvaptan sur le débit de filtration glomérulaire (DFG).

Une diminution réversible du DFG a été observée dans des études sur la PKRAD lors de l'initiation du traitement par tolvaptan.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de tolvaptan chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant le traitement par Jinarc. Jinarc ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

 

Allaitement

On ne sait pas si le tolvaptan est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez le rat ont mis en évidence une excrétion du tolvaptan dans le lait.

Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Jinarc est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

 

Fertilité

Les études chez l'animal ont mis en évidence des effets sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tolvaptan

 

Inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés (par exemple, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou puissants (par exemple, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) du CYP3A augmente l'exposition au tolvaptan. L'administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440 % de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et une augmentation de 248 % de la concentration plasmatique maximale (C_max) observée du tolvaptan. L'administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a doublé les concentrations maximales de tolvaptan (C_max).

Une réduction de la dose de tolvaptan est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir rubrique Posologie et mode d'administration).Les patients qui prennent des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A doivent être traités avec prudence, en particulier lorsque la fréquence d'administration des inhibiteurs est supérieure à une fois par jour.

 

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante de médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, rifampicine) diminue l'exposition au tolvaptan et son efficacité. L'administration concomitante de tolvaptan et de rifampicine diminue la C_max et l'ASC du tolvaptan d'environ 85 %.

Par conséquent, l'administration concomitante de tolvaptan et d'inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénytoïne, carbamazépine et millepertuis) doit être évitée.

 

Administration concomitante avec des médicaments augmentant la natrémie

Il n'existe pas de données d'études cliniques contrôlées concernant l'administration concomitante de tolvaptan et de solutions hypertoniques de chlorure de sodium, de formulations orales de sodium et de médicaments augmentant la natrémie. Les médicaments ayant une teneur élevée en sodium tels que les préparations antalgiques effervescentes et certains médicaments utilisés dans le traitement de la dyspepsie qui contiennent du sodium peuvent également augmenter la natrémie. L'administration concomitante de tolvaptan et de médicaments augmentant la natrémie peut accroître le risque d'hypernatrémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et est n'est donc pas recommandée.

 

Diurétiques

Le tolvaptan n'a pas fait l'objet d'études approfondies en association aux diurétiques dans la PKRAD. Malgré l'absence apparente d'effet synergique ou additif lié à une utilisation concomitante de tolvaptan avec les diurétiques de l'anse et les diurétiques thiazidiques, chaque classe d'agent peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d'insuffisance rénale. En cas de déshydratation ou d'insuffisance rénale manifeste, des mesures appropriées doivent être prises telles que l'interruption ou la diminution des doses de tolvaptan et/ou de diurétiques et l'augmentation de l'apport hydrique. Les autres causes potentielles d'insuffisance rénale ou de déshydratation doivent être évaluées et prises en charge.

 

Effets du tolvaptan sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

 

Substrats du CYP3A

Chez les volontaires sains, le tolvaptan, substrat du CYP3A, n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques de certains autres substrats du CYP3A (par exemple, warfarine ou amiodarone). Le tolvaptan a multiplié par 1,3 à 1,5 les concentrations plasmatiques de lovastatine. Bien que cette augmentation ne soit pas cliniquement significative, elle indique que letolvaptan peut potentiellement augmenter l'exposition aux substrats du CYP3A4.

 

Substrats des transporteurs

Les études in vitro indiquent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P. Les études in vitro indiquent que le tolvaptan ou son métabolite oxobutyrique peuvent potentiellement inhiber les transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP et OCT1.

 

Les concentrations de la digoxine à l'état d'équilibre ont été augmentées après administration concomitante de doses quotidiennes répétées de 60 mg de tolvaptan (multiplication par 1,3 de la concentration plasmatique maximale observée [C_max] et par 1,2 de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps entre 2 administrations [ASC_T]). Les patients recevant de la digoxine ou d'autres substrats de la glycoprotéine P à marge thérapeutique étroite (par exemple, dabigatran) doivent donc être traités avec prudence et surveillés afin de rechercher d'éventuels effets majorés pendant le traitement par tolvaptan.

 

Les statines couramment utilisées dans l'étude pivot de phase III du tolvaptan (par exemple, rosuvastatine et pitavastatine) sont des substrats de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3. Aucune différence dans le profil des effets indésirables n'a cependant été observée dans l'étude pivot de phase IIIdu tolvaptan dans la PKRAD.

 

En cas d'administration concomitante de substrats de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 (par exemple, statines telles que rosuvastatine et pitavastatine), de substrats de l'OAT3 (par exemple, méthotrexate, ciprofloxacine), de substrats du BCRP (par exemple, sulfasalazine) ou de substrats de l'OCT1 (par exemple, metformine) et de tolvaptan, les patients doivent être traités avec prudence et surveillés pour détecter les effets majorés de ces médicaments.

 

Médicament(s) antihypertenseur(s) diurétique(s)ou non

La pression artérielle en position debout n'a pas été mesurée en routine dans les études sur la PKRAD, par conséquent, un risque d'hypotension orthostatique due à une interaction pharmacodynamique avec le tolvaptan ne peut être exclu.

 

Administration concomitante avec des analogues de la vasopressine

En plus de son effet sur l'aquarèse rénale, le tolvaptan peut inhiber les récepteurs vasculaires V2 de la vasopressine impliqués dans la libération des facteurs de coagulation (par exemple, facteur de von Willebrand) à partir des cellules endothéliales. Par conséquent, en cas d'administration concomitante avec le tolvaptan, l'effet d'analogues de la vasopressine tels que la desmopressine peut être diminué chez les patients traités par ce type d'analogues pour prévenir ou contrôler des hémorragies. L'administration de Jinarc avec des analogues de la vasopressine n'est pas recommandée.

 

Tabac et alcool

Les données relatives aux antécédents de tabagisme ou de consommation d'alcool durant les études sur la PKRAD sont trop limitées pour déterminer les effets possibles du tabac ou de l'alcool sur l'efficacité et la sécurité du traitement par tolvaptan dans la PKRAD.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et attendus sur le plan pharmacodynamique sont la soif, la polyurie, la nycturie et la pollakiurie, qui surviennent chez environ 55 %, 38 %, 29 % et 23 % des patients, respectivement. Le tolvaptan a par ailleurs été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux sanguins d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase (ALAT et ASAT), avec de rares cas d'augmentation concomitante de la bilirubine totale (BT).

Tableau des effets indésirables

Le profil d'effets indésirables du tolvaptan dans l'indication de PKRAD a été établi à partir d'une base de données d'études cliniques menées chez 1444 patients traités (961 patients traités par tolvaptan, 483 sous placebo) et concorde avec la pharmacologie du principe actif. Les effets indésirables associés au tolvaptan observés dans les études cliniques sur la PKRAD sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100,< 1/10), peu fréquent (≥1/1000,<1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d'organes	Fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent : Fréquent :	Polydipsie Déshydratation, hypernatrémie, diminution de l'appétit, hyperuricémie, hyperglycémie
Affections psychiatriques	Fréquent :	Insomnie
Affections du système nerveux	Très fréquent :	Céphalées, vertiges
Affections cardiaques	Fréquent :	Palpitations
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent : Dyspnée
Affections gastro-intestinales	Très fréquent : Diarrhée, sécheresse buccale Fréquent : Distension abdominale, constipation, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien
Affections hépatobiliaires	Fréquent : Anomalies de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent : Éruption cutanée, prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent : Spasmes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires	Très fréquent : Nycturie, pollakiurie, polyurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent : Fatigue, soif Fréquent : Asthénie
Investigations	Fréquent : Augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, perte de poids Peu fréquent : Augmentation de la bilirubine

 

Description des effets indésirables particuliers

Pour limiter le risque d'atteinte hépatique significative ou irréversible, un dosage sanguin des transaminases hépatiques est requis avant l'initiation du traitement par Jinarc, puis mensuellement pendant 18 mois et tous les 3 mois par la suite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets indésirables les plus fréquents sont liés à la perte d'eau. Il est donc essentiel que les patients aient accès à l'eau et puissent boire en quantités suffisantes. Le bilan volémique des patients prenant du tolvaptan doit être surveillé pour prévenir toute déshydratation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effets indésirables rapportés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la surveillance post-commercialisation du tolvaptan approuvé dans d'autres indications.

Classe de systèmes d'organes	Fréquence
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée :	Choc anaphylactique, éruption cutanée généralisée

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet :www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Des doses orales uniques allant jusqu'à 480 mg (4 fois la dose quotidienne maximale recommandée) et des doses répétées allant jusqu'à 300 mg une fois par jour pendant 5 jours ont été bien tolérées dans les études menées chez des volontaires sains. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas d'intoxication au tolvaptan. On peut s'attendre à ce que les signes et symptômes d'un surdosage aigu soient ceux d'un effet pharmacologique excessif : augmentation de la natrémie, polyurie, soif et déshydratation/hypovolémie.

Il n'a pas été observé de mortalité chez le rat et le chien après l'administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (dose maximale possible). Une dose orale unique de 2000 mg/kg a été mortelle chez la souris. Les symptômes de toxicité chez la souris incluaient une diminution de l'activité locomotrice, une démarche titubante, des tremblements et une hypothermie.

En cas de suspicion d'un surdosage de tolvaptan, une évaluation des signes vitaux, un ionogramme, un ECG et un bilan liquidien sont recommandés. Un apport en eau et/ou en électrolytes approprié pour compenser les pertes doit être poursuivi jusqu'à diminution de l'aquarèse. La dialyse peut s'avérer inefficace pour éliminer tolvaptan en raison de sa forte affinité pour les protéines plasmatiques humaines (> 98 %).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Jinarc a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : non encore attribuée, code ATC : non encore attribué.

Le tolvaptan est un antagoniste de la vasopressine bloquant spécifiquement la liaison de l'arginine vasopressine (AVP) aux récepteurs V2 des parties distales du néphron. L'affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois supérieure à celle de l'AVP endogène.

Les effets pharmacodynamiques du tolvaptan ont été établis chez des volontaires sains et chez des patients atteints de PKRAD présentant une MRC de stade 1 à 4. Les effets sur la clairance de l'eau libre et le volume urinaire sont démontrés pour tous les stades de MRC. Des effets plus faibles sont observés aux stades plus avancés, ce qui concorde avec la diminution du nombre de néphrons pleinement fonctionnels. Des réductions de courte durée du volume rénal total moyen ont également été observées après 3 semaines de traitement pour tous les stades de MRC ; elles allaient de -4,6 % pour la MRC de stade 1 à -1,9 % pour la MRC de stade 4.

Le programme clinique de développement des comprimés de tolvaptan pour le traitement de la PKRAD repose principalement sur une étude pivot de phase III, internationale, randomisée, contrôlée versus placebo dans laquelle la sécurité et l'efficacité à long terme des schémas posologiques à doses fractionnées orales de tolvaptan (oscillant entre 60 mg/jour et 120 mg/jour) étaient comparées à un placebo chez 1445 patients adultes atteints de PKRAD. Au total, 14 études cliniques portant sur le tolvaptan ont été menées dans le monde pour étayer l'indication de PKRAD, dont 8 études aux États-Unis, 1 aux Pays-Bas, 3 au Japon, 1 en Corée ainsi que l'étude pivot internationale de phase III.

L'étude pivot de phase III (TEMPO 3:4, 156-04-251) a inclus des patients provenant de 129 centres d'Amérique, du Japon, d'Europe et d'autres pays. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'efficacité à long terme du tolvaptan dans la PKRAD sur le taux de variation (%) du volume rénal total (VRT) chez les patients du groupe tolvaptan versus celui des patients du groupe placebo. Dans cette étude, un total de 1445 patients adultes (âgés de 18 à 50 ans) atteints de PKRAD débutante avec des signes de progression rapide (répondant aux critères modifiés de Ravine, volume rénal total [VRT] ≥ 750 ml, clairance estimée de la créatinine ≥ 60 ml/min) ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir du tolvaptan ou un placebo. Les patients étaient traités pendant une durée maximale de trois ans.

Les groupes tolvaptan (n = 961) et placebo (n = 484) étaient similaires en termes de sexe et l'âge moyen était de 39 ans. Les critères d'inclusion permettaient de sélectionner les patients qui, à l'inclusion, présentaient des signes de maladie débutante en progression. À l'inclusion, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen des patients était de 82 ml/min/1,73 m² (CKD-EPI), 79 % présentaient une hypertension et le VRT moyen était de 1692 ml (972 ml/m après ajustement en fonction de la taille). Environ 35 % des patients présentaient une maladie rénale chronique (MRC) de stade 1, 48 % une MRC de stade 2 et 17 % une MRC de stade 3 (DGFe_CKD-EPI). Bien que ces critères aient été utiles pour inclure dans l'étude des patients dont la maladie progressait rapidement, les analyses en sous-groupes basées sur les critères de stratification (âge, VRT, DFG, albuminurie, hypertension) indiquaient que la présence de tels facteurs de risques à un jeune âge est plus prédictive de la progression rapide de la maladie.

Les résultats du critère principal d'évaluation, c'est-à-dire le taux de variation du VRT chez les patients randomisés pour recevoir du tolvaptan (normalisé sous forme de pourcentage) par rapport au taux de variation chez les patients du groupe placebo, étaient statistiquement très significatifs. Le taux d'augmentation du VRT sur 3 ans était significativement plus faible chez les patients traités par tolvaptan que chez ceux recevant un placebo : 2,80 % par an contre 5,51 % par an, respectivement (rapport des moyennes géométriques 0,974 ; IC à 95 % 0,969 à 0,980 ; p < 0,0001).

Les critères secondaires d'évaluation prédéfinis ont été analysés de façon séquentielle. Le principal critère d'évaluation secondaire composite (progression de la PKRAD) était le délai de survenue de plusieurs événements de progression clinique :

1)           dégradation de la fonction rénale (définie comme une réduction persistante [reproduite sur au moins deux semaines] de 25 % de la réciproque du taux de créatinine sérique pendant le traitement [entre la fin de la titration et la dernière visite réalisée au cours du traitement])

2)           douleur rénale cliniquement significative (définie comme nécessitant un arrêt de travail, des antalgiques de dernier recours, des narcotiques et anti-nociceptifs, des interventions radiologiques ou chirurgicales)

3)           aggravation d'une hypertension

4)           aggravation d'une albuminurie.

Le taux relatif d'événements liés à la PKRAD a diminué de 13,5 % chez les patients traités par tolvaptan (risque relatif : 0,87 ; IC à 95 % : 0,78 à 0,97 ; p = 0,0095).

Le résultat du principal critère d'évaluation secondaire composite est essentiellement attribué à des effets sur la dégradation de la fonction rénale et sur la douleur rénale cliniquement significative. Les événements liés à la fonction rénale étaient inférieurs de 61,4 % avec tolvaptan comparé au placebo (risque relatif : 0,39 ; IC à 95 % : 0,26 à 0,57 ; p < 0,0001), tandis que les évènements liés à une douleur rénale étaient inférieurs de 35,8 % chez les patients traités par tolvaptan (risque relatif : 0,64 ; IC à 95 % : 0,47 à 0,89 ; p = 0,007). En revanche, il n'a pas été observé d'effet du tolvaptan sur la progression de l'hypertension ou de l'albuminurie.

À ce jour, il n'existe pas de données disponibles indiquant si le traitement au long cours par Jinarc continue à ralentir le déclin de la fonction rénale et a un impact sur l'évolution clinique de la PKRAD, notamment en retardant l'apparition d'une insuffisance rénale terminale.

Il n'a pas été effectué de génotypage pour différencier les patients atteints de PKRAD de type 1 et de type 2 et l'on ignore si l'efficacité de Jinarc est similaire dans ces deux sous-groupes.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec tolvaptan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la polykystose rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption et distribution

Après administration orale, tolvaptan est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures environ. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est d'environ 56 %.

L'administration concomitante de tolvaptan et d'un repas riche en graisses a augmenté jusqu'à 2 fois les concentrations maximales de tolvaptan mais n'a pas eu d'effet sur l'ASC. Bien que la pertinence clinique de cette observation ne soit pas connue, il est recommandé de prendre la dose du matin à jeun, afin de minimiser le risque inutile d'augmentation de l'exposition maximale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Après l'administration de doses orales uniques ≥ 300 mg, les concentrations plasmatiques maximales forment un plateau, probablement en raison d'une saturation de l'absorption. Tolvaptan se lie de façon réversible (98 %) aux protéines plasmatiques.

 

Biotransformation et élimination

Le tolvaptan est fortement métabolisé dans le foie, presque exclusivement par le CYP3A. Le tolvaptan est un substrat faible du CYP3A4 et ne semble pas avoir d'activité inhibitrice.

Des études in vitro ont montré que le tolvaptan n'inhibe pas le CYP3A. Quatorze métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles ; tous, sauf un, étaient également métabolisés par le CYP3A. Seul le métabolite acide oxobutyrique représente plus de 10 % de la radioactivité plasmatique totale ; tous les autres métabolites sont présents à des concentrations inférieures au tolvaptan.

Les métabolites du tolvaptan ne contribuent peu ou pas à son effet pharmacologique ; tous montrent une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan. La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 8 heures et les concentrations de tolvaptan à l'état d'équilibre sont obtenues après la première dose.

Moins de 1 % de la substance active intacte est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Des études effectuées avec du tolvaptan radiomarqué ont montré que 40 % de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 59 % dans les selles, où le tolvaptan inchangé représentait 32 % de la radioactivité. Le tolvaptan sous forme libre est peu présent dans le plasma (3 %).

 

Linéarité

Après administration de doses orales uniques, les valeurs de C_max montrent des augmentations moins que doses-proportionnelles à des doses comprises entre 30 et 240 mg, avant d'atteindre un plateau à des doses comprises entre 240 et 480 mg ; l'ASC augmente de façon linéaire.

Après administration de doses répétées de 300 mg une fois par jour, l'exposition au tolvaptan n'a été augmentée que de 6,4 fois par rapport à une dose de 30 mg. L'exposition au tolvaptan (ASC) augmente de façon linéaire chez les patients souffrant de PKRAD recevant des schémas posologiques à dose fractionnée de 30, 60 et 120 mg/j.

 

Pharmacocinétique dans les populations particulières

L'âge n'a pas d'influence significative sur la clairance du tolvaptan.

 

L'effet d'une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients présentant des hépatopathies d'étiologies diverses. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n'a été observée pour les doses comprises entre 5 et 60 mg. Les informations disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sont très limitées.

Une analyse pharmacocinétique de population chez les patients présentant un oedème hépatique a montré que l'ASC du tolvaptan chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) était respectivement 3,1 et 2,3 fois plus élevée que chez les volontaires sains.

 

Dans une analyse pharmacocinétique de population portant sur des sujets atteints de PKRAD, les concentrations de tolvaptan étaient plus élevées que chez les volontaires sains lorsque le DFGe (un paramètre reflétant la fonction rénale) descendait en dessous de 60 ml/min/1,73 m². Une diminution du DFGe_CKD-_EPI de 72,2 à 9,79 (ml/min/1,73 m²) était associée à une réduction de 32 % de la clairance corporelle totale.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

4 ans.

Précautions particulières de conservation :

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

56 comprimés dans quatre plaquettes en PVC/aluminium dans un étui portefeuille contenant 7 comprimés de 15 mg et 7 comprimés de 45 mg.