Lenvima 4 mg, gélule, boîte de 30

Lenvima est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (30) à base de Lenvatinib (4 mg).
Mis en vente en pharmacie le 28/05/2015 par EISAI au prix de 1 719,28€.

 

À propos

Principes actifs

• Lenvatinib

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Calcium carbonate
• Mannitol (E421)
• Cellulose microcristalline (E460)
• Hydroxypropylcellulose (E463)
• Hydroxypropylcellulose (E463)
• Talc (E553b)
• Enveloppe de la gélule :
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)
• Encre pour impression :
• Gomme laque (E904)
• Fer oxyde (E172)
• Potassium hydroxyde (E525)
• Propylèneglycol (E1520)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • lenvatinib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 28/05/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Carcinome thyroïdien localement avancé ou métastatique

Indications thérapeutiques

LENVIMA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de carcinome thyroïdien différencié (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle) localement avancé ou métastatique, réfractaire à l'iode radioactif (IRA) et progressif.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par LENVIMA doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

 

Posologie

La dose quotidienne recommandée de lenvatinib est de 24 mg (deux gélules de 10 mg et une gélule de 4 mg) une fois par jour. Si nécessaire, la dose quotidienne doit être modifiée conformément aux recommandations relatives aux adaptations de la dose et à la gestion des toxicités.

 

En cas d'oubli d'une dose et si celle-ci ne peut pas être prise dans les 12 heures, cette dose doit être omise et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.

 

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

 

Une prise en charge médicale optimale (c'est-à-dire un traitement ou une thérapie) des nausées, des vomissements et de la diarrhée doit être instaurée avant toute interruption du traitement par le lenvatinib ou réduction de la dose ; la toxicité gastro-intestinale doit être traitée activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Insuffisance rénale et atteinte rénale).

 

Adaptations posologiques

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption, une adaptation de la dose ou l'arrêt du traitement par le lenvatinib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les effets indésirables légers à modérés (par exemple de grade 1 ou 2) ne nécessitent généralement pas l'interruption du traitement par le lenvatinib, sauf s'ils sont intolérables pour le patient malgré une prise en charge optimale.

En cas d'effets indésirables sévères (par exemple de grade 3) ou intolérables, le traitement par le lenvatinib doit être interrompu jusqu'à la régression de l'effet indésirable au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.

 

En cas de toxicités considérées comme étant liées au lenvatinib (voir tableau 1), après la résolution ou la régression d'un effet indésirable au grade 0 ou 1 ou à l'état initial, le traitement doit ensuite être repris à une dose de lenvatinib réduite, comme recommandé dans le tableau 2.

 

Le traitement doit être arrêté en cas d'effets indésirables engageant le pronostic vital (par exemple de grade 4), à l'exception des anomalies des paramètres biologiques jugées comme n'engageant pas le pronostic vital, qui dans ce cas, doivent être gérées comme des effets indésirables graves (par exemple de grade 3).

 

Les grades sont basés sur les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI).

 

Tableau 1 Effets indésirables nécessitant une modification de la dose de lenvatinib

Effet indésirable	Sévérité	Action	Réduction de dose et reprise du traitement par le lenvatinib
Hypertension artérielle	Grade 3 (malgré un traitement antihypertenseur optimal)	Interrompre le traitement.	Résolution au grade 0, 1 ou 2. Voir les recommandations détaillées dans le tableau 3 à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
	Grade 4	Arrêter le traitement.	Ne pas reprendre le traitement.
Protéinurie	≥ 2 g/24 heures	Interrompre le traitement.	Résolution à moins de 2 g/24 heures.
Syndrome néphrotique		Arrêter le traitement.	Ne pas reprendre le traitement.
Altération de la fonction rénale ou insuffisance rénale	Grade 3	Interrompre le traitement.	Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.
	Grade 4*	Arrêter le traitement.	Ne pas reprendre le traitement.
Altération de la fonction cardiaque	Grade 3	Interrompre le traitement.	Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.
	Grade 4	Arrêter le traitement.	Ne pas reprendre le traitement.

 

Tableau 1 Effets indésirables nécessitant une modification de la dose de lenvatinib

Effet indésirable	Sévérité	Action	Réduction de dose et reprise du traitement par le lenvatinib
SEPR/SLPR	Tout grade	Interrompre le traitement.	Envisager la reprise du traitement à dose réduite en cas de résolution au grade 0 ou 1.
Hépatotoxicité	Grade 3	Interrompre le traitement.	Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.
	Grade 4*	Arrêter le traitement.	Ne pas reprendre le traitement.
Événements thromboemboliques artériels	Tout grade	Arrêter le traitement.	Ne pas reprendre le traitement.
Événements hémorragiques	Grade 3	Interrompre le traitement.	Résolution au grade 0 ou 1.
	Grade 4	Arrêter le traitement.	Ne pas reprendre le traitement.
Perforation gastro-intestinale ou fistule	Grade 3	Interrompre le traitement.	Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.
	Grade 4	Arrêter le traitement.	Ne pas reprendre le traitement.
Fistule non GI	Grade 4	Arrêter le traitement.	Ne pas reprendre le traitement.
Allongement de l'intervalle QT	> 500 ms	Interrompre le traitement.	Résolution à < 480 ms ou à la valeur initiale.
Diarrhée	Grade 3	Interrompre le traitement.	Résolution au grade 0 ou 1 ou à l'état initial.
	Grade 4 (malgré un traitement médical)	Arrêter le traitement.	Ne pas reprendre le traitement.

* Les anomalies biologiques de grade 4 jugées comme n'engageant pas le pronostic vital peuvent être gérées comme des effets indésirables sévères (par exemple de grade 3).

 

Tableau 2 Modifications de la dose quotidienne de lenvatinib recommandée^a

Palier de dose	Dose quotidienne	Nombre de gélules
Dose quotidienne recommandée	24 mg par voie orale une fois par jour	Deux gélules de 10 mg + une gélule de 4 mg
Première réduction de dose	20 mg par voie orale une fois par jour	Deux gélules de 10 mg
Deuxième réduction de dose	14 mg par voie orale une fois par jour	Une gélule de 10 mg + une gélule de 4 mg
Troisième réduction de dose	10 mg par voie orale une fois par joura	Une gélule de 10 mg

^a:          Les données concernant les doses inférieures à 10 mg étant limitées, les réductions de dose

supplémentaires doivent être envisagées au cas par cas.

 

Populations particulières

 

Les patients âgés de 75 ans et plus, les patients asiatiques, les patients présentant des comorbidités (telles qu'une hypertension artérielle et une insuffisance hépatique ou rénale) ou les patients dont le poids est inférieur à 60 kg semblent présenter une moindre tolérance au lenvatinib (voir rubrique Effets indésirables, Autres populations particulières). Le traitement doit être instauré à la dose recommandée de 24 mg chez tous les patients à l'exception de ceux qui présentent une insuffisance hépatique ou rénale sévère (voir ci-dessous). La posologie initiale doit ensuite être adaptée en fonction de la tolérance individuelle.

 

Hypertension artérielle

La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib et doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Voir également rubrique Effets indésirables, Autres populations particulières.

 

Insuffisance hépatique

Sur la base de la fonction hépatique, aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B).

La dose initiale recommandée est de 14 mg une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Voir également rubrique Effets indésirables, Autres populations particulières.

 

Insuffisance rénale

Sur la base de la fonction rénale, aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

La dose initiale recommandée est de 14 mg une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Il n'a pas été mené d'études chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ; par conséquent, l'utilisation du lenvatinib chez ces patients n'est pas recommandée. Voir également rubrique Effets indésirables, Autres populations particulières.

 

Sujets âgés

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire en fonction de l'âge. Les données concernant l'utilisation chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées (voir également rubrique Effets indésirables, Autres populations particulières).

 

Population pédiatrique

Le lenvatinib ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans en raison de signaux de sécurité identifiés dans les études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucune donnée n'est disponible.

 

Origine ethnique

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données concernant l'utilisation chez les patients d'origine ethnique autres que caucasienne ou asiatique sont limitées (voir également rubrique Effets indésirables, Autres populations particulières).

 

Mode d'administration

Voie orale. Les gélules doivent être prises à peu près à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Elles doivent être avalées entières avec de l'eau. Les aidants ne doivent pas ouvrir la gélule afin d'éviter tout contact répété avec le contenu de la gélule.

Gélule ayant un corps rouge orangé et une coiffe rouge orangé d'environ 14,3 mm de longueur, portant les mentions « € » sur la coiffe et « LENV 4 mg » sur le corps imprimées à l'encre noire.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Hypertension artérielle

 

Une hypertension, survenant généralement en début de traitement, a été rapportée chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique Effets indésirables, Effets indésirables sélectionnés). La pression artérielle (PA) doit être bien équilibrée avant l'instauration du traitement et les patients présentant une hypertension connue doivent recevoir une dose stable de traitement antihypertenseur pendant au moins une semaine avant le début du traitement par le lenvatinib. Une détection précoce et une prise en charge efficace de l'hypertension sont importantes pour limiter la nécessité de réductions de la dose de lenvatinib et d'interruptions du traitement. Le traitement antihypertenseur doit être instauré dès qu'une hypertension est confirmée. La pression artérielle doit être contrôlée une semaine après l'instauration du traitement par le lenvatinib, puis toutes les deux semaines au cours des deux premiers mois et une fois par mois ensuite. Le choix du traitement antihypertenseur doit être adapté au patient et suivre la pratique médicale habituelle. En cas d'élévation de la pression artérielle chez les patients qui étaient antérieurement normotendus, une monothérapie par l'une des classes d'antihypertenseurs doit être débutée. Chez les patients prétraités, le traitement antihypertenseur en cours devra être adapté (augmentation de la posologie, ou ajout d'un ou plusieurs agents d'une classe d'antihypertenseurs différente). Si nécessaire, l'hypertension doit être gérée comme recommandé dans le tableau 3.

 

Tableau 3 Prise en charge recommandée de l'hypertension

Valeur de la pression artérielle (PA)	Action recommandée
PA systolique ≥140 mmHg et < 160 mmHg ou PA diastolique ≥ 90 mmHg et < 100 mmHg	Poursuivre le traitement par le lenvatinib et instaurer un traitement antihypertenseur adapté chez les patients naïfs de traitement, OU Poursuivre le traitement par le lenvatinib et, chez les patients prétraités, augmenter la dose du traitement antihypertenseur en cours ou instaurer un traitement antihypertenseur supplémentaire.
PA systolique ≥160 mmHg ou PA diastolique ≥100 mmHg malgré un traitement antihypertenseur optimal	1.       Suspendre le traitement par le lenvatinib. 2.       Dès que la PA systolique ≤150 mmHg, et la PA diastolique < 95 mmHg sous un traitement antihypertenseur stable depuis au moins 48 heures, reprendre le traitement par le lenvatinib à dose réduite (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Hypertension menaçant le pronostic vital (hypertension maligne, déficit neurologique ou crise hypertensive)	Prise en charge urgente et adaptée. Arrêter le traitement par le lenvatinib et instaurer un traitement médical approprié.

 

Femmes en âge de procréer

 

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant le traitement par le lenvatinib et la poursuivre un mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement). On ignore actuellement si le lenvatinib augmente le risque d'événements thromboemboliques lorsqu'il est administré en association avec les contraceptifs oraux.

 

Protéinurie

 

Une protéinurie, survenant généralement en début de traitement, a été rapportée chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique Effets indésirables, Effets indésirables sélectionnés). Le taux de protéines urinaires doit être contrôlé régulièrement. En cas de protéinurie ≥ 2+ sur bandelette urinaire, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement par le lenvatinib doit être arrêté en cas de syndrome néphrotique.

 

Insuffisance rénale et atteinte rénale

 

Des cas d'insuffisance rénale et d'atteinte rénale ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique Effets indésirables, Effets indésirables sélectionnés). Le principal facteur de risque identifié était une déshydratation et/ou une hypovolémie dues à une toxicité gastro-intestinale. La toxicité gastro-intestinale doit être gérée activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

La dose initiale de lenvatinib doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Altération de la fonction cardiaque

 

Des cas d'insuffisance cardiaque (< 1 %) et de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique Effets indésirables, Effets indésirables sélectionnés). Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes ou symptômes cliniques de décompensation cardiaque, car une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

 

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR, appelé également SLPR) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (< 1 % ; voir rubrique Effets indésirables, Effets indésirables sélectionnés). Le SEPR est une affection neurologique qui peut se manifester par des céphalées, des convulsions, une léthargie, une confusion, une altération de l'état mental, une cécité et par d'autres troubles visuels ou neurologiques. Le patient peut présenter une hypertension légère à sévère. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par IRM (imagerie par résonance magnétique). Des mesures appropriées doivent être prises pour équilibrer la pression artérielle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Hypertension artérielle). Chez les patients présentant des signes ou symptômes de SEPR, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Hépatotoxicité

 

Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le lenvatinib étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase et de la bilirubinémie. Des cas d'insuffisance hépatique et d'hépatite aiguë (< 1 % ; voir rubrique Effets indésirables, Effets indésirables sélectionnés) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Les cas d'insuffisance hépatique ont été généralement observés chez des patients présentant des métastases hépatiques en progression. Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement et une fois par mois ensuite. En cas d'hépatotoxicité, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

La dose initiale de lenvatinib doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Événements thromboemboliques artériels

 

Des événements thromboemboliques artériels (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique Effets indésirables, Effets indésirables sélectionnés). Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'événement thromboembolique artériel au cours des six mois précédents et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients. La décision thérapeutique doit être fondée sur une évaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque. Le traitement par le lenvatinib doit être arrêté après un événement thrombotique artériel.

 

Événements hémorragiques

 

Des saignements tumoraux graves, dont des événements hémorragiques d'issue fatale, sont survenus dans les études cliniques et ont été rapportés depuis la commercialisation, dans le cadre de la pharmacovigilance (voir rubrique Effets indésirables, Effets indésirables sélectionnés). Dans le cadre de la pharmacovigilance, des hémorragies carotidiennes graves et d'issue fatale ont été observées plus fréquemment chez les patients présentant un cancer anaplasique de la thyroïde (CAT) que chez ceux présentant un cancer différencié de la thyroïde (CDT) ou d'autres types de tumeurs. Le degré d'invasion/d'infiltration tumorale des vaisseaux sanguins majeurs (par exemple les artères carotides) doit être pris en compte en raison du risque potentiel d'hémorragies sévères associées à la réduction/nécrose tumorale faisant suite au traitement par le lenvatinib. Certains cas de saignements sont survenus à la suite de la réduction tumorale et de la formation de fistules, par exemple de fistules oeso-trachéales. Des cas d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale ont été rapportés chez certains patients présentant ou non des métastases cérébrales. Des saignements dans des sites autres que le cerveau (par exemple trachée, poumon, saignements intra-abdominaux) ont également été observés.

 

En cas de saignements, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration, tableau 2).

 

Perforation gastro-intestinale et formation de fistule

 

Des perforations ou fistules gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique Effets indésirables). Dans la majorité des cas, les perforations et fistules gastro-intestinales sont survenues chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu'une chirurgie ou une radiothérapie antérieure. En cas de perforation ou fistule gastro-intestinale, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Fistule non gastro-intestinale

 

Les patients traités par le lenvatinib peuvent présenter un risque accru de développer une fistule. Des cas de formation ou d'agrandissement de fistules touchant des régions du corps autres que l'estomac ou les intestins ont été observés dans les études cliniques et depuis la commercialisation (par exemple des fistules oeso-trachéales, oesophagiennes, cutanées, des fistules de l'appareil génital féminin). Des antécédents de chirurgie et de radiothérapie peuvent être des facteurs de risque y contribuant. Le traitement par le lenvatinib ne doit pas être instauré chez les patients présentant une fistule afin d'éviter une aggravation et il doit être arrêté définitivement chez les patients présentant un envahissement oesophagien ou trachéo-bronchique et une fistule de grade 4 (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ; il existe des informations limitées sur l'effet d'une interruption du traitement ou d'une réduction de dose dans la prise en charge d'autres événements, mais une aggravation a été observée dans certains cas et des précautions doivent être prises. Comme d'autres agents de la même classe, le lenvatinib peut avoir des effets négatifs sur le processus de cicatrisation.

 

Allongement de l'intervalle QT

 

Un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par le lenvatinib que chez les patients recevant le placebo (voir rubrique Effets indésirables, Effets indésirables sélectionnés). Les paramètres ECG doivent être surveillés chez tous les patients, avec une attention particulière chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies et chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classes Ia et III. Le traitement par le lenvatinib doit être interrompu en cas d'allongement de l'intervalle QT supérieur à 500 ms. Il doit être repris à dose réduite après résolution de l'allongement de l'intervalle QTc à < 480 ms ou à la valeur initiale.

Les déséquilibres électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypocalcémie ou l'hypomagnésémie majorent le risque d'allongement de l'intervalle QT ; par conséquent, les anomalies de l'ionogramme doivent être surveillées et corrigées chez tous les patients avant le début du traitement. Un contrôle régulier des paramètres ECG et des électrolytes (magnésium, potassium et calcium) doit être envisagé pendant le traitement. La calcémie doit être contrôlée au moins une fois par mois et une supplémentation en calcium doit être administrée si nécessaire pendant le traitement par le lenvatinib. Le traitement par le lenvatinib doit être interrompu ou la dose adaptée comme nécessaire en fonction de la sévérité, de la présence de modifications de l'ECG et de la persistance de l'hypocalcémie.

 

Diminution du freinage de la thyréostimuline/Dysfonctionnement thyroïdien

 

Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique Effets indésirables, Effets indésirables sélectionnés). La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par le lenvatinib et régulièrement pendant le traitement. L'hypothyroïdie doit être traitée conformément à la pratique médicale habituelle afin de maintenir l'euthyroïdie.

 

Le lenvatinib diminue le freinage thyréotrope exogène (voir rubrique Effets indésirables, Effets indésirables sélectionnés). Le taux de thyréostimuline (TSH) doit être contrôlé régulièrement et le traitement par hormone thyroïdienne doit être adapté pour atteindre un taux de TSH approprié, en fonction de l'objectif thérapeutique du patient.

 

Diarrhée

Des cas de diarrhée, survenant généralement en début de traitement, ont été rapportés fréquemment chez les patients traités par le lenvatinib (voir rubrique Effets indésirables, Effets indésirables sélectionnés). Un traitement médical de la diarrhée doit être instauré rapidement afin de prévenir une déshydratation. Le traitement par le lenvatinib doit être arrêté en cas de persistance d'une diarrhée de grade 4 malgré le traitement médical.

 

Populations particulières

 

Les données chez les patients d'origine ethnique autre que caucasienne ou asiatique et chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Le lenvatinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients en raison de la tolérance réduite au lenvatinib chez les patients asiatiques et chez les patients âgés (voir rubrique Effets indésirables Autres populations particulières).

 

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du lenvatinib immédiatement après le sorafénib ou d'autres traitements anticancéreux et il peut exister un risque éventuel de toxicités additives en l'absence d'une période de sevrage adéquate entre les traitements. Dans les études cliniques, la durée minimale de la période de sevrage était de 4 semaines.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

 

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et utiliser une méthode hautement efficace de contraception au cours du traitement par lenvatinib et la poursuivre pendant au moins un mois après la fin du traitement. On ignore actuellement si le lenvatinib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux oraux doivent utiliser en plus une méthode barrière.

 

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du lenvatinib chez la femme enceinte. Une activité tératogène et embryotoxique du lenvatinib a été mise en évidence lors de son utilisation chez des rates et des lapines (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Le lenvatinib ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue, et après une évaluation attentive des besoins de la mère et des risques encourus par le foetus.

 

Allaitement

On ignore si le lenvatinib est excrété dans le lait maternel. Le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la rate (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu et par conséquent, le lenvatinib est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

 

Fertilité

Les effets sur la fertilité humaine sont inconnus. Cependant, une toxicité testiculaire et ovarienne a été observée chez le rat, le chien et le singe (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet d'autres médicaments sur le lenvatinib

 

Agents de chimiothérapie

L'administration concomitante de lenvatinib, de carboplatine et de paclitaxel n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'un de ces trois produits.

Effet du lenvatinib sur d'autres médicaments

Il n'existe pas de données permettant d'exclure le risque que le lenvatinib puisse être un inducteur du CYP3A4 ou de la P-gp dans l'appareil digestif, ce qui pourrait éventuellement entraîner une diminution de l'exposition aux substrats du CYP3A4 ou de la P-gp administrés par voie orale. Cela doit être pris en compte en cas d'administration concomitante de substrats oraux du CYP3A4 ou de la P-gp pour lesquels le maintien de l'efficacité est très important. Les substrats du CYP3A4 connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (par exemple astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine)) doivent donc être administrés avec précaution chez les patients recevant le lenvatinib.

 

Contraceptifs oraux

On ne sait pas actuellement si le lenvatinib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux oraux doivent utiliser en plus une méthode barrière (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenus chez > 30 % des patients) sont : hypertension (68,6 %), diarrhée (62,8 %), diminution de l'appétit (51,5 %), perte de poids (49,1 %), fatigue (45,8 %), nausées (44,5 %), protéinurie (36,9 %), stomatite (35,8 %), vomissements (34,5 %), dysphonie (34,1 %), céphalées (34,1 %) et érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) (32,7 %). L'hypertension et la protéinurie ont tendance à survenir en début de traitement par le lenvatinib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Effets indésirables, Effets indésirables sélectionnés). Dans la majorité des cas, les effets indésirables de grades 3 et 4 ont été observés pendant les six premiers mois de traitement, à l'exception de la diarrhée, qui survenait pendant tout le traitement, et de la perte de poids, qui avait tendance à être cumulative.

 

Les effets indésirables graves les plus importants étaient : insuffisance rénale et diminution de la fonction rénale (2,4 %), événements thromboemboliques artériels (3,9 %) (dont accident vasculaire cérébral (1,1 %), accident ischémique transitoire (0,7 %) et infarctus du myocarde (0,9 %), insuffisance cardiaque (0,7 %), hémorragie tumorale intracrânienne (0,7 %), SEPR/SLPR (0,2 %), insuffisance hépatique (0,2 %).

 

Chez 452 patients présentant un CDT réfractaire à l'IRA, une réduction de la dose et l'arrêt du traitement ont été les mesures prises en raison d'un effet indésirable chez 63,1 % et 19,5 % des patients respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents (chez > 5 % des patients) ayant entraîné des réductions de dose étaient : hypertension, protéinurie, diarrhée, fatigue, EPP, perte de poids et diminution de l'appétit. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement par le lenvatinib étaient : protéinurie, asthénie, hypertension, accident vasculaire cérébral, diarrhée et embolie pulmonaire.

 

Liste tabulée des effets indésirables

 

Le tableau 4 présente les catégories de fréquence des effets indésirables observés dans les études cliniques.

 

Les fréquences sont définies comme suit :

•                Très fréquent (≥ 1/10)

•                Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

•                Peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100)

•                Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

 

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

 

Tableau 4 Effets indésirables rannortés dans les études clininiies

Classe de systèmes d'organes (terminologie MedDRA*)	Très fréquent		Fréquent		Peu fréquent		Fréquence indéterminée
Infections et infestations	Infection urinaire				Abcès périnéal
Affections hématologiques et du système lymphatique	Thrombopéniea		Lymphopéniea		Infarctus splénique
Affections endocriniennes			Hypothyroïdie TSH sanguine augmentée‡
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypocalcémie‡ Hypokaliémie Perte de poids Diminution de l'appétit		Déshydratation Hypomagnésémieb Hypercholestérolémieb
Affections psychiatriques	Insomnie
Affections du système nerveux	Sensations vertigineuses Céphalées Dysgueusie		Accident vasculaire cérébral		Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible Monoparésie Accident ischémique transitoire
Affections cardiaques			Infarctus du Myocardec‡ Insuffisance cardiaque Intervalle QT prolongé Fraction d'éjection diminuée
Affections vasculaires	Hémorragied†‡ Hypertensione‡ Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dysphonie		Embolie pulmonaire†
Affections gastro-intestinales	Diarrhée Douleurs gastro-intestinal es et abdominalesf Vomissements Nausées Inflammation Buccaleg Douleur buccaleh Constipation Dyspepsie Sécheresse buccale		Fistule anale Flatulences
Affections hépatobiliaires			Aspartate aminotransférase augmentée* Hypoalbuminémie* Alanine aminotransférase augmentée* Phosphatase alcaline sanguine augmentée Fonction hépatique anormale Gamma- glutamyltransférase augmentée Bilirubinémie augmentée‡		Atteinte hépatocellulaire/h épatitei
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Érythrodysesthé sie palmo-plantaire Rash Alopécie		Hyperkératose
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Dorsalgie Arthralgies Myalgies Extrémités douloureuses Douleur musculo-squelet tique
Affections du rein et des voies urinaires		Protéinurie1		Cas d'insuffisance rénaleJ† Diminution de la fonction rénale Créatininémie augmentée Urée sanguine augmentée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue Asthénie Œdème périphérique		Malaise				Fistule non gastro-intestinalek

*Dictionnaire médical pour les affaires réglementaires (MedDRA) version 16.1. Les termes préférentiels ont été réattribués dans la SOC la plus pertinente pour l'organe cible.

^† Inclut les cas d'issue fatale.

^‡ Voir la rubrique Effets indésirables Effets indésirables sélectionnés pour des informations supplémentaires.

Les termes suivants ont été combinés :

a : Le terme « thrombopénie » inclut thrombopénie et plaquettes diminuées. Le terme « Lymphopénie » inclut lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée.

b : Le terme « hypomagnésémie » inclut hypomagnésémie et magnésémie diminuée.

« Hypercholestérolémie » inclut hypercholestérolémie et cholestérolémie augmentée.

c : Le terme « infarctus du myocarde » inclut infarctus du myocarde et infarctus du myocarde aigu.

d : Le terme « hémorragie » inclut : épistaxis, hémoptysie, hématurie, contusion, hématochézie, gingivorragie, pétéchies, hémorragie pulmonaire, hémorragie rectale, protéinurie, hématome, hémorragie vaginale, hémorragie conjonctivale, hémorragie hémorroïdale, hémorragie tumorale intracrânienne, hémorragie laryngée, ecchymose, tendance ecchymotique, hémorragie postopératoire, purpura, hémorragie cutanée, rupture d'anévrisme, hémorragie artérielle, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, gastroduodénite hémorragique, hémorragies gastro-intestinales, hématémèse, hémorragie, accident vasculaire cérébral hémorragique, méléna, métrorragies, saignement du lit de l'ongle, hémorragie intrapleurale, hémorragie post-ménopausique, rectite hémorragique, hématome du rein, hémorragie splénique, hémorragies linéaires sous-unguéales, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie trachéale et hémorragie tumorale.

e : Le terme « hypertension » inclut : hypertension, crise aiguë d'hypertension, pression artérielle diastolique augmentée et pression artérielle augmentée.

f : Le terme "douleurs gastro-intestinales et abdominales » inclut : gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, gêne épigastrique et douleur gastro-intestinale.

g : Le terme « inflammation buccale » inclut : stomatite aphteuse, stomatite, glossite, ulcération buccale

et mucite.

h : Le terme « douleur buccale » inclut : douleur buccale, glossodynie et douleur oropharyngée.

i : Le terme « lésions hépatocellulaires et hépatites » inclut : atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, stéatose hépatique et atteinte du foie cholestatique.

j : Le terme « cas d'insuffisance rénale » inclut : défaillance rénale aiguë fonctionnelle, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë et nécrose tubulaire rénale.

k : Le terme « fistule non gastro-intestinale » inclut les cas de fistule survenant en dehors de l'estomac et des intestins, telles que les fistules trachéales, oeso-trachéales, oesophagiennes, les fistules de l'appareil génital féminin et les fistules cutanées.

 

Effets indésirables sélectionnés

 

Hypertension artérielle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans l'étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des événements d'hypertension (incluant hypertension, crise hypertensive, pression artérielle diastolique augmentée et pression artérielle augmentée) ont été rapportés chez 72,8 % des patients traités par le lenvatinib et 16,0 % des patients recevant le placebo. Le délai médian d'apparition chez les patients traités par le lenvatinib était de 16 jours. Des effets indésirables de grade ≥ 3 (dont un de grade 4) sont survenus chez 44,4 % des patients traités par le lenvatinib versus 3,8 % des patients recevant le placebo. Dans la majorité des cas, ces événements ont régressé ou se sont résolus après une interruption du traitement ou une réduction de la dose (chez 13,0 % et 13,4 % des patients respectivement). Chez 1,1 % des patients, l'hypertension a entraîné l'arrêt définitif du traitement.

 

Protéinurie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans l'étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), une protéinurie a été rapportée chez 33,7 % des patients traités par le lenvatinib et 3,1 % des patients recevant le placebo. Le délai médian d'apparition a été de 6,7 semaines. Des effets indésirables de grade 3 sont survenus chez 10,7 % des patients traités par le lenvatinib et chez aucun patient recevant le placebo. Dans la majorité des cas, l'évolution a été la récupération ou la résolution après une interruption du traitement ou une réduction de la dose (chez 16,9 % et 10,7 % des patients respectivement). La protéinurie a entraîné l'arrêt définitif du traitement chez 0,8 % des patients.

 

Insuffisance rénale et atteinte rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans l'étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), 5,0 % des patients ont développé une insuffisance rénale et 1,9 % une atteinte rénale (3,1% des patients ont présenté un événement d'insuffisance rénale ou d'atteinte rénale de grade ≥ 3). Dans le groupe recevant le placebo, 0,8 % des patients ont développé une insuffisance rénale ou une atteinte rénale (grade ≥ 3 dans 0,8 % des cas).

 

Altération de la fonction cardiaque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans l'étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des cas de diminution de la fraction d'éjection/d'insuffisance cardiaque ont été rapportés chez 6,5 % des patients du groupe traité par le lenvatinib (grade ≥ 3 dans 1,5 % des cas) et 2,3 % des patients du groupe recevant le placebo (aucun cas n'était de grade ≥3).

 

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans l'étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), un événement de SEPR (grade 2) a été rapporté dans le groupe traité par le lenvatinib et il n'a pas été rapporté de cas dans le groupe recevant le placebo.

 

Chez les 1 166 patients traités par le lenvatinib, il a été observé 4 cas de SEPR (0,3 %) (de grade 3 ou 4 dans 0,3 % des cas), qui se sont tous résolus après l'interruption du traitement et/ou une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement.

 

Hépatotoxicité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans l'étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés ont été une hypoalbuminémie (lenvatinib 9,6 % versus placebo 1,5 %) et des élévations des enzymes hépatiques, incluant des augmentations de l'alanine aminotransférase (lenvatinib 7,7 % versus placebo 0 %), de l'aspartate aminotransférase (lenvatinib 6,9 % versus placebo 1,5 %) et de la bilirubinémie (lenvatinib 1,9 % versus placebo 0 %). Le délai médian d'apparition des effets indésirables hépatiques chez les patients traités par le lenvatinib était de 12,1 semaines. Des effets indésirables hépatiques de grade ≥ 3 (dont un cas d'insuffisance hépatique de grade 5) sont survenus chez 5,4 % des patients traités par le lenvatinib versus 0,8 % des patients recevant le placebo. Des effets indésirables hépatiques ont entraîné des interruptions du traitement et des réductions de dose chez respectivement 4,6 % et 2,7 % des patients et l'arrêt définitif du traitement chez 0,4 % des patients.

 

Chez les 1 166 patients traités par le lenvatinib, il a été observé 3 cas (0,3 %) d'insuffisance hépatique, tous d'issue fatale. Un cas est survenu chez un patient qui ne présentait pas de métastases hépatiques.

Il a également été rapporté un cas d'hépatite aiguë chez un patient qui ne présentait pas de métastases hépatiques.

 

Evénements thromboemboliques artériels (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans l'étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés chez 5,4 % des patients traités par le lenvatinib et 2,3 % des patients recevant le placebo.

 

Chez les 1 166 patients traités par le lenvatinib, il a été rapporté 5 cas (0,4 %) d'événements thromboemboliques artériels d'issue fatale (3 cas d'infarctus du myocarde et 2 cas d'accident vasculaire cérébral).

 

Evénements hémorragiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans l'étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des événements hémorragiques ont été rapportés chez 34,9 % des patients traités par le lenvatinib (de grade ≥ 3 dans 1,9 % des cas) versus 18,3 % des patients recevant le placebo (de grade ≥ 3 dans 3,1 % des cas). Les effets indésirables survenus avec une incidence ≥ 0,75 % par rapport au placebo étaient : épistaxis (11,9 %), hématurie (6,5 %), contusion (4,6 %), saignement gingival (2,3 %), hématochézie (2,3 %), hémorragie rectale (1,5 %), hématome (1,1 %), hémorragie hémorroïdale (1,1 %), hémorragie laryngée (1,1 %), pétéchies (1,1 %) et hémorragie tumorale intracrânienne (0,8 %). Dans cette étude, il a été rapporté un cas d'hémorragie intracrânienne d'issue fatale chez les 16 patients qui recevaient le lenvatinib et qui présentaient des métastases cérébrales lors de l'inclusion.

 

Le délai médian de la première apparition d'événements hémorragiques chez les patients traités par le lenvatinib était de 10,1 semaines. Il n'a pas été observé de différences entre les patients recevant le lenvatinib et le placebo dans l'incidence d'effets indésirables graves (3,4 % versus 3,8 %), d'effets indésirables entraînant la sortie prématurée de l'étude (1,1 % versus 1,5 %) ou d'effets indésirables nécessitant une interruption du traitement (3,4 % versus 3,8 %) ou une réduction de la dose (0,4 % versus 0 %).

 

Chez les 1 166 patients traités par le lenvatinib, des hémorragies de grade ≥ 3 ont été rapportées chez 2 % des patients, 3 patients (0,3 %) ont présenté une hémorragie de grade 4, et 5 patients (0,4 %) un effet indésirable de grade 5 : hémorragie artérielle, accident vasculaire hémorragique, hémorragie tumorale intracrânienne, hémoptysie et hémorragie tumorale.

 

Hypocalcémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Allongement de l'intervalle QT)

Dans l'étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), une hypocalcémie a été rapportée chez 12,6 % des patients traités par le lenvatinib et chez aucun patient du groupe placebo. Le délai médian de première apparition de l'hypocalcémie chez les patients traités par le lenvatinib était de 11,1 semaines. Des effets indésirables de sévérité de grade 3 ou 4 sont survenus chez 5,0 % des patients traités par le lenvatinib versus 0 % des patients recevant le placebo. Dans la majorité des cas, les effets indésirables se sont résolus après un traitement symptomatique, sans interruption du traitement ou réduction de dose chez 1,5 % et 1,1 % des patients respectivement ; le traitement a été arrêté définitivement chez un patient présentant une hypocalcémie de grade 4.

 

Perforation gastro-intestinale et formation de fistule (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans l'étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des événements de perforation ou fistule gastro-intestinale ont été rapportés chez 1,9 % des patients traités par le lenvatinib et 0,8 % des patients recevant le placebo.

 

Fistules non gastro-intestinales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Le traitement par le lenvatinib a été associé à des cas de fistules, dont certains d'issue fatale. Des cas de fistule impliquant des régions du corps autres que l'estomac ou les intestins ont été observés dans différentes indications. Les réactions ont été rapportées à différents moments pendant le traitement, allant de deux semaines à plus d'un an après l'instauration du traitement par le lenvatinib, avec un délai médian d'apparition d'environ trois mois.

 

Allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans l'étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté chez 8,8 % des patients traités par le lenvatinib et 1,5 % des patients recevant le placebo. L'incidence d'allongement de l'intervalle QT > 500 ms était de 2 % chez les patients traités par le lenvatinib et il n'a pas été rapporté de cas dans le groupe recevant le placebo.

 

Augmentation du taux sanguin de thyréostimuline (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Diminution du freinage de la thyréostimuline/Dysfonctionnement thyroïdien)

Dans l'étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), 88 % des patients avaient un taux de TSH ≤ 0,5 mU/l lors de l'inclusion. Chez les patients ayant un taux de TSH normal lors de l'inclusion, une élévation de la TSH au-dessus de 0,5 mU/l a été observée après le début du traitement chez 57 % des patients traités par le lenvatinib versus 14 % des patients recevant le placebo.

 

Diarrhée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans l'étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des cas de diarrhée ont été rapportés chez 67,4 % des patients du groupe traité par le lenvatinib (grade ≥ 3 dans 9,2 % des cas) et 16,8 % des patients du groupe recevant le placebo (aucun cas n'était de grade ≥3).

 

Population pédiatrique

 

Il n'existe pas encore de données cliniques dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Autres populations particulières

 

Patients âgés

Les patients âgés de 75 ans et plus étaient plus susceptibles de présenter une hypertension, une protéinurie, une diminution de l'appétit et une déshydratation de grade 3 ou 4.

 

Sexe

L'incidence d'hypertension (dont une hypertension de grade 3 ou 4), de protéinurie et d'EPP était plus élevée chez les femmes, tandis que l'incidence de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et de perforation et fistule gastro-intestinales était supérieure chez les hommes.

 

Origine ethnique

L'incidence d'oedème périphérique, d'hypertension, de fatigue, d'EPP, de protéinurie, de thrombopénie et d'augmentation du taux sanguin de TSH était plus élevée chez les patients asiatiques que chez les patients caucasiens.

 

Hypertension avant le traitement

L'incidence d'effets indésirables de grade 3 ou 4 d'hypertension, de protéinurie, de diarrhée et de déshydratation a été plus élevée chez les patients présentant une hypertension lors de l'inclusion et les cas de déshydratation, d'hypotension, d'embolie pulmonaire, d'épanchement pleural malin, de fibrillation auriculaire et de troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, diarrhée, vomissements) ont été plus graves chez ces patients.

 

Insuffisance hépatique

Une incidence accrue d'hypertension et d'EPP et une incidence plus élevée d'événements de grade 3 ou 4 d'hypertension, d'asthénie, de fatigue et d'hypocalcémie a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique lors de l'inclusion par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.

 

Insuffisance rénale

L'incidence d'effets indésirables de grade 3 ou 4 d'hypertension, de protéinurie, de fatigue, de stomatite, d'oedème périphérique, de thrombopénie, de déshydratation, d'allongement de l'intervalle QT, d'hypothyroïdie, d'hyponatrémie, d'augmentation du taux sanguin de TSH et de pneumonie a été plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale lors de l'inclusion que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Une incidence plus élevée d'effets indésirables rénaux et une tendance à une incidence accrue d'effets indésirables hépatiques ont également été observées chez ces patients.

 

Patients pesant moins de 60 kg

Une incidence plus élevée d'EPP, de protéinurie, d'hypocalcémie et d'hyponatrémie de grade 3 ou 4 et une tendance à une incidence plus élevée de diminution de l'appétit de grade 3 ou 4 ont été observées chez les patients de faible poids (< 60 kg).

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Les doses de lenvatinib les plus élevées étudiées en clinique étaient de 32 mg et 40 mg par jour. Des erreurs médicamenteuses entraînant l'administration accidentelle de doses uniques de 40 mg à 48 mg sont également survenues dans les études cliniques. Les effets indésirables les plus fréquemment observés à ces doses étaient : hypertension, nausées, diarrhée, fatigue, stomatite, protéinurie, céphalées et aggravation de l'EPP. Des cas de surdosage de lenvatinib impliquant des administrations uniques de doses représentant 6 à 10 fois la dose quotidienne recommandée ont également été rapportés. Ces cas ont été associés à des effets indésirables concordant avec le profil de sécurité connu du lenvatinib (insuffisance rénale et cardiaque) ou n'ont pas entraîné d'effets indésirables.

 

Symptômes et conduite à tenir

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour un surdosage par le lenvatinib. En cas de surdosage suspecté, le traitement par le lenvatinib doit être suspendu et un traitement symptomatique doit être instauré.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le lenvatinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant le lenvatinib peut provoquer des effets indésirables tels que fatigue et sensations vertigineuses. Les patients présentant ces symptômes doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01XE29

 

Le lenvatinib est un inhibiteur multikinase ayant présenté des propriétés essentiellement anti-angiogéniques in vitro et in vivo ; une inhibition directe de la croissance tumorale a également été observée dans des modèles in vitro.

 

Mécanisme d'action

 

Le lenvatinib est un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRa et les récepteurs KIT et RET.

 

Bien que le mécanisme d'action pour l'hypertension n'ait pas été étudié directement avec le lenvatinib, il est présumé qu'il est dû à l'inhibition du VEGFR2 dans les cellules endothéliales vasculaires. De même, bien qu'il n'ait pas été étudié directement, il est présumé que le mécanisme d'action pour la protéinurie est dû à la régulation négative du VEGFR1 et du VEGFR2 dans les podocytes du glomérule.

 

Le mécanisme d'action pour l'hypothyroïdie n'est pas totalement élucidé.

 

Efficacité clinique

 

Cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif

L'étude SELECT était une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 392 patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif ayant présenté des signes radiologiques de progression de la maladie selon une évaluation centrale indépendante au cours des 12 mois (créneau de +1 mois) précédant l'inclusion. La résistance à l'iode radioactif était définie comme une ou plusieurs lésions mesurables ne fixant pas l'iode radioactif ou progressant malgré le traitement par l'iode radioactif (IRA), ou ayant reçu une activité cumulée d'IRA > 600 mCi ou 22 GBq, la dernière dose ayant été administrée au moins 6 mois avant l'inclusion dans l'étude. La randomisation était stratifiée en fonction de la région géographique (Europe, Amérique du Nord et autre), de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR (les patients pouvaient avoir reçu 0 ou 1 traitement anti-VEGF/VEGFR antérieur) et de l'âge (≤ 65 ans ou > 65 ans). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par une évaluation radiologique en aveugle indépendante selon les Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. Les critères d'efficacité secondaires étaient le taux de réponse globale et la survie globale. Les patients du groupe placebo pouvaient choisir de recevoir le traitement par le lenvatinib au moment de la confirmation d'une progression de la maladie.

 

Les patients éligibles présentant une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir le lenvatinib 24 mg une fois par jour (n = 261) ou le placebo (n = 131). Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Sur les 392 patients randomisés, 76,3 % étaient naïfs de traitements ciblés anti-VEGF/VEGFR, 49,0 % étaient des femmes, 49,7 % étaient européens et l'âge médian était de 63 ans. Sur le plan histologique, 66,1 % des patients avaient un diagnostic confirmé de cancer papillaire de la thyroïde et 33,9 % de cancer folliculaire avec 14,8 % de cellules de Hürthle et 3,8 % de cellules claires. Des métastases étaient présentes chez 99 % des patients : pulmonaires chez 89.3 %, ganglionnaires chez 51,5 %, osseuses chez 38,8 %, hépatiques chez 18,1 %, pleurales chez 1Durée de conservation % et cérébrales chez 4,1 %. La majorité des patients avait un score ECOG de 0 ; 42,1 % avaient un score de 1 et 3,9 % un score > 1. L'activité cumulée médiane d'iode radioactif administré avant l'inclusion dans l'étude était de 350 mCi (12,95 GBq).

 

Il a été démontré un allongement statistiquement significatif de la SSP chez les patients traités par le lenvatinib par rapport à ceux recevant le placebo (P < 0,0001) (voir figure 1). L'effet positif sur la SSP a été observé dans les sous-groupes stratifiés en fonction de l'âge (≥ 65 ans ou < 65 ans), du sexe, de l'origine ethnique, du sous-type histologique, de la région géographique et dans les sous-groupes qui avaient reçu 0 ou 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur. Après la confirmation de la maladie selon une évaluation indépendante, 109 patients (83,2 %) randomisés dans le groupe placebo avaient permuté pour recevoir le lenvatinib en ouvert au moment de l'analyse d'efficacité principale.

 

Le taux de réponse objective (réponse complète [RC] + réponse partielle [RP]) selon l'évaluation radiologique indépendante a été significativement plus élevé (P < 0,0001) dans le groupe traité par le lenvatinib (64,8 %) que dans le groupe recevant le placebo (1,5 %). Quatre patients (1,5 %) traités par le lenvatinib avaient obtenu une RC et 165 patients (63,2 %) présentaient une RP, tandis qu'aucun patient du groupe placebo n'avait obtenu de RC et que 2 patients (1,5 %) présentaient une RP.

 

Le délai médian jusqu'à la première réduction de dose a été de 2,8 mois. Le délai médian jusqu'à la réponse objective a été de 2,0 mois (IC à 95 % : 1,9 ; 3,5 mois) ; cependant, chez 70,4 % des patients présentant une réponse complète ou partielle au lenvatinib, la réponse a été observée au cours des 30 premiers jours de traitement à la dose de 24 mg.

 

Une analyse de la survie globale a été biaisée par le fait que les patients du groupe placebo présentant une progression de la maladie confirmée avaient la possibilité de permuter pour recevoir le lenvatinib en ouvert. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative en termes de survie globale entre les groupes de traitement au moment de l'analyse d'efficacité principale (RR = 0,73 ; IC à 95 % : 0,50 ; 1,07, P = 0,1032). La SG médiane n'a pas été atteinte dans le groupe lenvatinib ou dans le groupe de crossover du placebo.

 

Tableau 5 Résultats d'efficacité

	Lenvatinib	Placebo
	N = 261	N = 131
Survie sans progression (SSP)a
Progression de la maladie ou décès, n (%)	107 (41,0)	113 (86,3)
SSP médiane en mois (IC à 95 %)	18,3 (15,1 ; NE)	3,6 (2,2, 3,7)
Rapport de risque (IC à 99 %)b,c	0,21 (0,14	; 0,31)
Valeur Pb	<0,0001
Patients n'ayant pas reçu de traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)	195 (74,7)	104 (79,4)
Progression de la maladie ou décès, n (%)	76	88
SSP médiane en mois (IC à 95 %)	18,7 (16,4; NE)	3,6 (2,1; 5,3)
Rapport de risque (IC à 95 %)b,c	0,20 (0,14	; 0,27)
Patients ayant reçu 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)	66 (25,3)	27 (20,6)
Progression de la maladie ou décès, n (%)	31	25
SSP médiane en mois (IC à 95 %)	15,1 (8,8 ; NE)	3,6 (1,9 ; 3,7)
Rapport de risque (IC à 95 %)b,c	0,22 (0,12 ; 0,41)
Taux de réponse objective3
Patients présentant une réponse objective, n (%)	169 (64,8)	2 (1,5)
(IC à 95 %)	(59,0 ; 70,5)	(0,0, 3,6)
Valeur Pb	<0,0001
Nombre de réponses complètes	4	0
Nombre de réponses partielles	165	2
Délai médian jusqu'à la réponse objective,d mois, (IC à 95 %)	2,0 (1,9; 3,5)	5,6 (1,8 ; 9,4)
Durée de la réponse,d mois, médiane (IC à 95 %)	NE (16,8 ; NE)	NE (NE ; NE)
Survie globale
Décès, n (%)	71 (27,2)	47 (35,9)
SG médiane en mois (IC à 95 %)	NE (22,0 ; NE)	NE (20,3 ; NE)
Rapport de risque (IC à 95 %)b,e	0,73 (0,50 ; 1,07)
Valeur Pb e	0,1032

IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable ; SG, survie globale, SSP, survie sans progression, RPSFT, rankpreserving structural failure time model (modèle prenant en compte le crossover) ; VEGF/VEGFR, facteur de croissance de l'endothélium vasculaire/récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire.

a :        Évaluation radiologique indépendante.

b :        Stratification en fonction de la région (Europe versus Amérique du Nord versus autre), de la tranche d'âge (≤ 65 ans versus > 65 ans) et du traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (0 versus 1).

c :        Estimé selon le modèle pour risques proportionnels de Cox.

d :        Estimé selon la méthode de Kaplan-Meier ; l'IC à 95 % a été construit à l'aide d'une méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée pour les patients présentant une meilleure réponse globale de réponse complète ou réponse partielle.

e :        Sans ajustement pour l'effet du crossover.

 

Allongement de l'intervalle QT

 

L'effet d'une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QT/QTc dans une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains ; cependant un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par lenvatinib que chez les patients recevant le placebo (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

 

Population pédiatrique

 

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le lenvatinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des cancers différenciés de la thyroïde réfractaires à l'iode radioactif.

Les paramètres pharmacocinétiques du lenvatinib ont été étudiés chez des volontaires sains adultes et chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou des tumeurs solides.

 

Absorption

Après administration orale, le lenvatinib est absorbé rapidement, le temps jusqu'à la concentration plasmatique (t_max) étant généralement observé 1 à 4 heures post-dose. Les aliments n'ont pas d'effet sur l'ampleur de l'absorption, mais ralentissent sa vitesse. Après administration avec un repas chez des volontaires sains, le t_max est prolongé de 2 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée chez l'homme ; cependant, les données d'une étude de bilan massique semblent indiquer qu'elle est de l'ordre de 85 %. Le lenvatinib a présenté une bonne biodisponibilité orale chez le chien (70,4 %) et le singe (78,4 %).

 

Distribution

 

In vitro, la liaison du lenvatinib aux protéines plasmatiques humaines est élevée, de l'ordre de 98 % à 99 % (0,3 à 30 ^.g/ml, mésilate). Le lenvatinib est lié essentiellement à l'albumine, avec une liaison mineure à l'alpha-1- glycoprotéine acide (AAG) et aux gammaglobulines.

 

In vitro, le rapport des concentrations sang/plasma du lenvatinib est de 0,589 à 0,608 (0,1 à 10 µg/ml, mésilate).

 

Le lenvatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Il n'est pas un substrat des protéines OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ou BSEP.

 

Chez les patients, le volume apparent de distribution (Vz/F) médian de la première dose allait de 50.5 litres à 92 litres et était généralement uniforme entre les groupes de doses de 3,2 mg à 32 mg. Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vz/F_ss) médian analogue était également généralement uniforme et allait de 43,2 litres à 121 litres.

 

Biotransformation

Les études in vitro ont montré que le CYP3A4 est l'isoforme prédominante (> 80 %) impliquée dans le métabolisme du lenvatinib par le cytochrome P450. Cependant, des données in vivo ont indiqué que des voies autres que celles du cytochrome P450 contribuent dans une mesure significative au métabolisme total du lenvatinib. Par conséquent, in vivo, les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A4 ont un effet minime sur l'exposition au lenvatinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Dans les microsomes hépatiques humains, la forme déméthylée du lenvatinib (M2) a été identifiée comme le principal métabolite. M2' et M3', les principaux métabolites détectés dans les fèces chez l'homme, sont formés par oxydation de M2 et du lenvatinib respectivement par l'aldéhyde oxydase.

 

Les analyses par radiochromatographie des échantillons de plasma prélevés jusqu'à 24 heures post-dose ont montré que le lenvatinib représentait 97 % de la radioactivité dans le plasma, tandis que 2.5 % de la radioactivité correspondait au métabolite M2. Sur la base de l'ASC₍₀-_inf), le lenvatinib représentait 60 % et 64 % de la radioactivité totale dans le plasma et le sang respectivement.

 

Les données d'une étude d'excrétion/de bilan massique chez l'homme indiquent que le lenvatinib est fortement métabolisé chez l'homme. Les principales voies métaboliques identifiées chez l'homme sont une oxydation par l'aldéhyde oxydase, une déméthylation par le CYP3A4, une conjugaison au glutathion avec élimination du groupement O-aryle (fraction chlorobenzyle) et des combinaisons de ces voies suivies d'autres biotransformations (par exemple glycuroconjugaison, hydrolyse de la fraction glutathion, dégradation de la fraction cystéine et réarrangement intramoléculaire des conjugués cystéinylglycine et cystéine suivi d'une dimérisation). Ces voies métaboliques in vivo concordent avec les données obtenues dans les études in vitro utilisant des biomatériaux humains.

 

Études des transporteurs in vitro

 

Pour les transporteurs ci-dessous, une inhibition cliniquement pertinente a été exclue sur la base d'une valeur seuil de CI₅₀ > 50 x C_{max non lié}.

 

Le lenvatinib n'a pas eu d'effet inhibiteur, ou qu'un effet minimal, sur les activités de transport par la P-gp et la BCRP. De même, il n'a pas été observé d'induction de l'expression de l'ARNm de la P-gp.

 

Le lenvatinib n'a pas eu d'effet inhibiteur, ou qu'un effet minimal, sur le transporteur OATP1B3.

Dans le cytosol d'hépatocytes humains, le lenvatinib n'a pas inhibé l'activité aldéhyde oxydase.

 

Élimination

Une fois la C_max atteinte, les concentrations plasmatiques diminuent de façon bi-exponentielle. La demi-vie terminale moyenne du lenvatinib est d'environ 28 heures.

 

Après administration de lenvatinib radiomarqué chez 6 patients présentant des tumeurs solides, environ 66 % et 25 % de la radioactivité ont été éliminés dans les fèces et les urines respectivement. L'analyte prédominant dans les excréta était le métabolite M3 (environ 17 % de la dose), suivi des métabolites M2' (environ 11 % de la dose), et M2 (environ 4,4 % de la dose).

 

Linéarité/non-linéarité

 

Proportionnalité à la dose et accumulation

Après administration de doses uniques et répétées de lenvatinib une fois par jour chez des patients présentant des tumeurs solides, l'exposition au lenvatinib (C_max et ASC) a augmenté de façon directement dose-proportionnelle sur l'éventail de doses de 3,2 à 32 mg une fois par jour.

 

L'accumulation du lenvatinib à l'état d'équilibre est minime. Sur cet éventail de doses, le ratio d'accumulation (Rac) médian était de 0,96 (20 mg) à 1,54 (6,4 mg).

 

Populations particulières

 

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du lenvatinib après administration d'une dose unique de 10 mg a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (respectivement Child-Pugh A et B). Une dose de 5 mg a été évaluée chez 6 patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Huit volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques ont servi de témoins et ont reçu une dose de 10 mg. La demi-vie médiane était comparable chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et chez ceux ayant une fonction hépatique normale et elle était de 26 à 31 heures. La fraction de la dose de lenvatinib excrétée dans les urines était faible dans toutes les cohortes (< 2,16 % dans toutes les cohortes de traitement).

 

L'exposition au lenvatinib, sur la base des données ASC_0-t et ASC_0-inf, était respectivement de 119 %, 107 % et 180 % de la valeur normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. On ne sait pas si la liaison aux protéines plasmatiques est modifiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations posologiques.

 

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du lenvatinib après administration d'une dose unique de 24 mg a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, et comparée à celle observée chez 8 volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques. Il n'a pas été mené d'étude chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale.

 

L'exposition au lenvatinib, sur la base des données ASC_0-inf, était respectivement de 101 %, 90 % et 122 % de la valeur normale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. On ne sait pas si la liaison aux protéines plasmatiques est modifiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations posologiques.

 

Age, sexe, poids, origine ethnique

Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients recevant jusqu'à 24 mg de lenvatinib une fois par jour, l'âge, le sexe, le poids et l'origine ethnique (Japonais versus autres, Caucasiens versus autres) n'ont pas eu d'effets significatifs sur la clairance du lenvatinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Population pédiatrique

Il n'a pas été mené d'études chez des patients pédiatriques.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

À conserver dans la plaquette d'origine à l'abri de l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les aidants ne doivent pas ouvrir la gélule afin d'éviter tout contact répété avec le contenu de la gélule.

Plaquettes en polyamide/aluminium/PVC/aluminium contenant 10 gélules.

Chaque boîte contient 30 gélules.