Keytruda 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 50 mg

Keytruda est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion iv à base de Pembrolizumab (50 mg).
Mis en vente le 17/07/2015 par MSD FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Pembrolizumab

Excipients

• L-histidine
• L-histidine chlorhydrate
• Saccharose
• Polysorbate 80 (E433)
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • anticorps monoclonaux

        • pembrolizumab

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 17/07/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Mélanome non résécable ou métastasique
• Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique
• Lymphome de Hodgkin classique en rechute, réfractaire ou inéligible à une greffe

Indications thérapeutiques

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥ 50 %, sans mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK.

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS ≥ 1 %, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir KEYTRUDA.

KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après échec d'une greffe de cellules souches (GCS) autologue et d'un traitement par brentuximab vedotin (BV), ou inéligibles à une greffe et après échec d'un traitement par BV.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins qualifiés et expérimentés dans l'utilisation de traitements anticancéreux.

Test PD-L1 pour les patients atteints de CBNPC

Les patients atteints de CBNPC doivent être sélectionnés par la présence d'une expression tumorale de PD- L1 confirmée par un test validé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Posologie

KEYTRUDA doit être administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines.

La dose recommandée de KEYTRUDA est de :

• 200 mg dans le CBNPC qui n'a pas été précédemment traité par chimiothérapie ou dans le LHc,

• 2 mg/kg dans le CBNPC précédemment traité par chimiothérapie ou dans le mélanome.

  
  

  Les patients doivent être traités par KEYTRUDA jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Des réponses atypiques (c'est-à-dire une augmentation initiale et transitoire de la taille de la tumeur ou l'apparition de nouvelles lésions de petite taille durant les premiers mois, suivies d'une régression de la tumeur) ont été observées. Chez les patients cliniquement stables présentant une progression initiale de la maladie, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à ce que la progression soit confirmée.

  
  

  Suspension ou arrêt définitif du traitement (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

  
  

  Tableau 1 : Modifications de traitement recommandées pour KEYTRUDA

  Effets indésirables d'origine immunologique	Sévérité	Modification de traitement
  Pneumopathie inflammatoire	Grade 2	Suspension*
  	Grade 3 ou 4, ou Grade 2 récurrent	Arrêt définitif
  Colite	Grade 2 ou 3	Suspension*
  	Grade 4	Arrêt définitif
  Néphrite	Grade 2 avec créatinine > 1,5 à ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)	Suspension*
  	Grade ≥ 3 avec créatinine > 3 fois la LSN	Arrêt définitif
  Endocrinopathies	> 13,9 mmol/L) ou associé à une acidocétose	Suspension* Pour les patients présentant une endocrinopathie de Grade 3 ou 4 qui s'est améliorée jusqu'au Grade 2 ou inférieur et est contrôlée par traitement hormonal substitutif, si indiqué, la poursuite de pembrolizumab peut être envisagée si nécessaire, après diminution progressive de la corticothérapie. Sinon, le traitement doit être arrêté définitivement. L'hypothyroïdie peut être prise en charge par traitement hormonal substitutif sans interruption du traitement.
  Hépatite	Grade 2 avec aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) > 3 à 5 fois la LSN ou bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN	Suspension*
  	Grade ≥ 3 avec ASAT ou ALAT > 5 fois la LSN ou bilirubine totale > 3 fois la LSN	Arrêt définitif

  • Hypophysite symptomatique

  • Diabète de type I associé à une hyperglycémie de Grade > 3 (glucose > 250 mg/dL ou

  • Hyperthyroïdie de Grade ≥ 3

  
  

  	En cas de métastases hépatiques avec une augmentation initiale de Grade 2 des ASAT ou des ALAT, hépatite avec augmentation des ASAT ou des ALAT ≥ 50 % pendant ≥ 1 semaine	Arrêt définitif
  Réactions cutanées	Grade 3 ou syndrome de Stevens- Johnson (SSJ) ou nécrolyse épidermique toxique (NET) suspectés	Suspension*
  	Grade 4 ou SSJ ou NET confirmés	Arrêt définitif
  Réactions liées à la perfusion	Grade 3 ou 4	Arrêt définitif

   

  Note : Les grades de toxicité sont en accord avec la terminologie de l'US National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Event version 4.0 (NCI-CTCAE v.4)

  * jusqu'à amélioration des effets indésirables au Grade 0-1.

  
  

  KEYTRUDA doit être arrêté définitivement :

• En cas de toxicité de Grade 4, à l'exception :

  • des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif ou

  • d'une toxicité hématologique, uniquement chez les patients atteints d'un LHc, chez lesquels KEYTRUDA doit être suspendu jusqu'à amélioration des effets indésirables au Grade 0-1

• Si la dose de corticostéroïdes ne peut pas être réduite dans les 12 semaines à une dose ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour

• Si une toxicité liée au traitement ne s'améliore pas jusqu'au Grade 0-1 dans les 12 semaines après la dernière administration de KEYTRUDA

• Si un épisode de toxicité de Grade ≥ 3 se produit une deuxième fois.

  
  

  Les patients traités par KEYTRUDA doivent avoir reçu la Carte de Signalement Patient et avoir été informés des risques de KEYTRUDA (voir également la notice).

  
  

  Populations particulières Personnes âgées

  Globalement, aucune différence en termes de tolérance ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.

  
  

  Les données chez les patients âgés de ≥ 65 ans sont trop limitées pour tirer des conclusions dans la population LHc (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

  
  

  Insuffisance rénale

  Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. KEYTRUDA n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

  
  

  Insuffisance hépatique

  Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère. KEYTRUDA n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

  
  

  Mélanome oculaire

  Les données sur la sécurité et l'efficacité de KEYTRUDA chez les patients atteints d'un mélanome oculaire sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

  
  

  Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2

  Les patients avec un statut de performance ECOG ≥ 2 ont été exclus des essais cliniques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

  Population pédiatrique

  La sécurité et l'efficacité de KEYTRUDA chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

  
  

  Mode d'administration

  KEYTRUDA doit être administré par perfusion intraveineuse sur une durée de 30 minutes. KEYTRUDA ne doit pas être administré en injection rapide ou en bolus.

  
  

  Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

  
  

Poudre lyophilisée, blanche à blanc cassé.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Evaluation du statut PD-L1

Lors de l'évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie robuste et validée pour minimiser les faux-négatifs et les faux-positifs.

Effets indésirables d'origine immunologique

La plupart des effets indésirables d'origine immunologique apparus au cours du traitement par pembrolizumab ont été réversibles et pris en charge par une interruption de pembrolizumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des effets indésirables d'origine immunologique ont également été rapportés après la dernière administration de pembrolizumab. Des effets indésirables d'origine immunologique affectant plus d'un système d'organes peuvent survenir simultanément.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient de faire une évaluation appropriée pour confirmer l'étiologie ou éliminer les autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu et des corticostéroïdes doivent être administrés. En cas d'amélioration au Grade ≤ 1, une diminution progressive de la corticothérapie doit être initiée et poursuivie sur une période d'au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues des études cliniques chez les patients dont les effets indésirables d'origine immunologique n'ont pu être contrôlés par des corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée.

Si l'effet indésirable est stabilisé au Grade ≤ 1 et si la dose de corticostéroïdes est réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour, pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière administration de KEYTRUDA.

En cas d'effet indésirable d'origine immunologique de Grade 3 récurrent et pour toute toxicité due à un effet indésirable d'origine immunologique de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement, à l'exception des endocrinopathies contrôlées par traitement hormonal substitutif (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire. Une pneumopathie inflammatoire suspectée doit être confirmée par une évaluation radiologique et les autres causes doivent être éliminées. En cas d'évènements de Grade ≥ 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu. En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3, de Grade 4 ou récurrente de Grade 2, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Colite d'origine immunologique

Des cas de colite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de colite et les autres causes doivent être éliminées. En cas d'évènements de Grade ≥ 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de colite de Grade 2 ou de Grade 3, pembrolizumab doit être suspendu. En cas de colite de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le risque potentiel de perforation gastro-intestinale doit être pris en considération.

Hépatite d'origine immunologique

Des cas d'hépatite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction hépatique (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et les symptômes d'une hépatite ; les autres causes doivent être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 0,5-1 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour pour les évènements de Grade 2, et dose initiale de 1-2 mg/kg par jour pour les évènements de Grade ≥ 3, puis diminution progressive) et, selon la sévérité de l'augmentation des enzymes hépatiques, pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Néphrite d'origine immunologique

Des cas de néphrite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction rénale et les autres causes de dysfonctionnement rénal doivent être éliminées. En cas d'effets indésirables de Grade ≥ 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En fonction de la sévérité de l'augmentation de la créatinine : en cas de néphrite de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu ; en cas de néphrite de Grade 3 ou de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des endocrinopathies sévères incluant hypophysite, diabète de type 1, acidocétose diabétique, hypothyroïdie et hyperthyroïdie ont été observées au cours du traitement par pembrolizumab.

En cas d'endocrinopathies d'origine immunologique, un traitement hormonal substitutif à long terme peut être nécessaire.

Des cas d'hypophysite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes d'une hypophysite (y compris un hypopituitarisme et une insuffisance surrénalienne secondaire) et les autres causes doivent être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne secondaire, et d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés selon les indications cliniques. En cas d'hypophysite symptomatique, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'au contrôle de l'évènement par traitement hormonal substitutif. La poursuite de pembrolizumab peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La fonction hypophysaire et les taux hormonaux doivent être surveillés pour s'assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.

Des cas de diabète de type 1, y compris d'acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète. De l'insuline doit être administrée pour le diabète de type 1. En cas d'hyperglycémie de Grade 3, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à obtention du contrôle métabolique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des troubles thyroïdiens, y compris hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab et peuvent survenir à tout moment pendant le traitement ; en conséquence, les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction thyroïdienne (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et des signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en charge avec un

traitement hormonal substitutif sans interruption de traitement et sans corticostéroïdes. L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie de Grade ≥ 3, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à amélioration à Grade ≤ 1. Pour les patients atteints d'hyperthyroïdie de Grade 3 ou de Grade 4 qui s'améliore jusqu'au Grade 2 ou inférieur, la poursuite de pembrolizumab peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). La fonction thyroïdienne et les taux hormonaux doivent être surveillés pour s'assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique ont été rapportées chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour des réactions cutanées sévères suspectées et les autres causes doivent être éliminées. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement, et des corticoïdes doivent être administrés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), certains d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de signes ou symptômes de SSJ ou de NET, pembrolizumab doit être suspendu et le patient doit être dirigé vers une unité spécialisée pour évaluation et traitement. Si le SSJ ou la NET sont confirmés, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La prudence s'impose lorsque l'utilisation de pembrolizumab est envisagée chez un patient ayant déjà présenté un effet indésirable cutané sévère ou engageant le pronostic vital lors d'un précédent traitement avec d'autres agents anticancéreux stimulant le système immunitaire.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Chez des patients recevant pembrolizumab, les effets indésirables supplémentaires suivants, d'origine immunologique et cliniquement significatifs, ont été rapportés : uvéite, arthrite, myosite, pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique, anémie hémolytique et crises d'épilepsie partielles chez un patient ayant des foyers inflammatoires dans le parenchyme cérébral (voir rubrique Effets indésirables).

Des effets indésirables d'origine immunologique, y compris des cas sévères et d'issue fatale, ont été rapportés dans les essais cliniques ou depuis la commercialisation.

Selon la sévérité des effets indésirables, pembrolizumab doit être suspendu et des corticoïdes administrés.

Pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière administration de KEYTRUDA si l'effet indésirable est stabilisé au Grade ≤ 1 et si la dose de corticostéroïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.

En cas d'effet indésirable d'origine immunologique de Grade 3 récurrent et pour toute toxicité due à un effet indésirable d'origine immunologique de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Réactions liées à la perfusion

Des cas de réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réactions sévères à la perfusion, la perfusion doit être arrêtée et pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients ayant présenté des réactions à la perfusion légères à modérées peuvent continuer à recevoir pembrolizumab sous surveillance étroite ; une prémédication par antipyrétique et antihistaminique peut être envisagée.

Complications d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique dans le lymphome de Hodgkin classique

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GVH) et de maladie veino-occlusive (MVO) hépatique ont été observés chez des patients ayant reçu une GCSH allogénique après une exposition antérieure au pembrolizumab. Jusqu'à la mise à disposition de nouvelles données, une évaluation attentive des bénéfices potentiels d'une GCSH et d'une possible augmentation du risque de complications liées à la greffe doit être effectuée au cas par cas (voir rubrique Effets indésirables).

Patients exclus des essais cliniques

Les patients présentant les pathologies suivantes ont été exclus des essais cliniques : métastases cérébrales actives ; statut de performance ECOG ≥ 2 ; infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ; maladie auto-immune systémique active ; pneumopathie interstitielle diffuse ; pneumopathie inflammatoire antérieure nécessitant un traitement corticoïde systémique ; antécédent d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal ; patients recevant un traitement immunosuppresseur ; antécédent d'effets indésirables sévères d'origine immunologique avec ipilimumab, définis comme toute toxicité de Grade 4 ou de Grade 3 nécessitant une corticothérapie (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12 semaines. Les patients atteints d'infections actives ont été exclus des essais cliniques et leur infection devait avoir été traitée avant de recevoir pembrolizumab. Les patients pour lesquels des infections actives sont apparues durant le traitement par pembrolizumab ont été pris en charge par un traitement médical approprié. Les patients atteints au début du traitement d'anomalies cliniquement significatives rénale (créatinine > 1,5 fois la LSN) ou hépatique (bilirubine > 1,5 fois la LSN, ALAT/ASAT > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques) ont été exclus des essais cliniques ; l'information est donc limitée aux patients atteints d'insuffisance rénale sévère et d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

Chez les sujets atteints d'un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire, les données cliniques sur l'utilisation du pembrolizumab chez les patients inéligibles à une GCS autologue pour d'autres raisons que l'échec à la chimiothérapie de rattrapage sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Après un examen attentif du risque potentiellement accru, pembrolizumab peut être utilisé avec une prise en charge médicale appropriée chez ces patients.

Carte de Signalement Patient

Tous les prescripteurs de KEYTRUDA doivent connaître le document contenant les informations destinées aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques du traitement par KEYTRUDA. La Carte de Signalement Patient sera remise au patient avec chaque prescription.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par pembrolizumab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de pembrolizumab.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été conduite avec pembrolizumab ; cependant, dans des modèles murins de grossesse, le blocage de la voie de signalisation PD-L1 a montré une modification de la tolérance au fœtus et a conduit à une augmentation des pertes fœtales (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base du mécanisme d'action, ces résultats indiquent que l'administration de pembrolizumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effet nocif sur le fœtus, incluant des taux plus élevés d'avortement ou d'enfants mort-nés. Il est connu que les immunoglobulines humaines G4 (IgG4) passent la barrière placentaire ; par conséquent pembrolizumab, étant une IgG4, a la possibilité d'être transmis de la mère au fœtus en développement. Pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement par pembrolizumab.

Allaitement

On ne sait pas si pembrolizumab est excrété dans le lait maternel. Les anticorps étant connus pour être secrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre pembrolizumab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par pembrolizumab pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets possibles de pembrolizumab sur la fertilité. Les études de toxicité à dose répétée de 1 mois et 6 mois menées sur des singes n'ont pas montré d'effets notables sur les organes reproducteurs mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude pharmacocinétique formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec pembrolizumab. Pembrolizumab étant éliminé de la circulation par catabolisme, aucune interaction médicamenteuse métabolique n'est attendue.

L'utilisation de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs systémiques doit être évitée avant le début du traitement par pembrolizumab, du fait de leur possible interférence avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité de pembrolizumab. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration de pembrolizumab pour traiter des effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Pembrolizumab est le plus fréquemment associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart d'entre eux, y compris les réactions sévères, se sont résolus après initiation d'un traitement médical approprié ou arrêt de pembrolizumab (voir « Description d'une sélection d'effets indésirables » ci-dessous).

La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des essais cliniques chez 3 194 patients atteints d'un mélanome, d'un CBNPC ou d'un LHc avancés avec quatre doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) avec pembrolizumab étaient : fatigue (22 %), prurit (15 %), rash (13 %), diarrhée (12 %) et nausée (10 %). La majorité des effets indésirables rapportés étaient d'une sévérité de Grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions sévères liées à la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés depuis la commercialisation de pembrolizumab sont listés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Effets indésirables chez les patients traités par pembrolizumab

Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent	anémie
Peu fréquent	neutropénie, thrombopénie, leucopénie, lymphopénie, éosinophilie
Rare	purpura thrombopénique immunologique, anémie hémolytique
Affections du système immunitaire
Fréquent	réaction liée à la perfusiona
Rare	sarcoïdose
Affections endocriniennes
Fréquent	hyperthyroïdie, hypothyroïdieb
Peu fréquent	hypophysitec, insuffisance surrénalienne, thyroïdite

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	diminution de l'appétit
Peu fréquent	diabète de type Id, hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent	insomnie
Affections du système nerveux
Fréquent	céphalée, étourdissements, dysgueusie
Peu fréquent	épilepsie, léthargie, neuropathie périphérique
Rare	syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique
Affections oculaires
Fréquent	sécheresse oculaire
Peu fréquent	uvéitee
Affections vasculaires
Peu fréquent	hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent	pneumopathie inflammatoiref, dyspnée, toux
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	diarrhée, nausées
Fréquent	coliteg, vomissements, douleurs abdominalesh, constipation, sécheresse buccale
Peu fréquent	pancréatitei
Rare	perforation de l'intestin grêle
Troubles hépatobiliaires
Peu fréquent	hépatitej
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	rashk, pruritl
Fréquent	réactions cutanées sévèresm, vitiligon, sécheresse cutanée, érythème, eczéma
Peu fréquent	kératose lichénoïdeo, psoriasis, alopécie, dermatite, dermatite acnéiforme, modification de la couleur des cheveux, papule
Rare	nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème noueux
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent	arthralgie, myositep, douleur musculo-squelettiqueq, douleur aux extrémités, arthriter
Peu fréquent	ténosynovites
Troubles du rein et des voies urinaires
Peu fréquent	néphritet
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	fatigue
Fréquent	asthénie, œdèmeu, pyrexie, syndrome pseudo-grippal, frissons
Investigations
Fréquent	augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la créatininémie
Peu fréquent	augmentation de l'amylase, augmentation de la bilirubinémie, hypercalcémie

 

Les termes suivants représentent un groupe d'évènements liés qui décrivent un état pathologique plutôt qu'un évènement isolé.

1. réactions liées à la perfusion (hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, hypersensibilité et syndrome de relargage des cytokines)

2. hypothyroïdie (myxœdème)

3. hypophysite (hypopituitarisme)

4. diabète de type 1 (acidocétose diabétique)

5. uvéite (iritis et iridocyclite)

6. pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle diffuse)

7. colite (colite microscopique et entérocolite)

8. douleur abdominale (gêne abdominale, douleur abdominale haute et douleur abdominale basse)

9. pancréatite (pancréatite auto-immune et pancréatite aiguë)

10. hépatite (hépatite auto-immune et atteinte hépatique d'origine médicamenteuse)

11. rash (éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption cutanée généralisée, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption pruritigineuse, éruption vésiculaire et rash génital)

12. prurit (urticaire, urticaire papuleuse, prurit généralisé et prurit génital)

13. réactions cutanées sévères (dermatite exfoliative, érythème polymorphe, rash exfoliatif, pemphigoïde et évènements suivants de Grade ≥ 3 : prurit, rash, éruption cutanée généralisée et éruption maculo-papuleuse, dermatite psoriasiforme)

14. vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)

15. kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)

16. myosite (myalgie, myopathie, pseudo-polyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)

17. douleur musculo-squelettique (gêne musculo-squelettique, douleur dorsale, raideur musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique et torticolis)

18. arthrite (gonflement des articulations, polyarthrite et épanchement articulaire)

19. ténosynovite (tendinite, synovite et douleur aux tendons)

20. néphrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale ou insuffisance rénale aiguë avec néphrite avérée, syndrome néphrotique)

21. œdème (œdème périphérique, œdème généralisé, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, œdème palpébral et œdème labial, œdème du visage, œdème localisé et œdème périorbitaire)

Description d'une sélection d'effets indésirables

Les données concernant les effets indésirables d'origine immunologique suivants sont basées sur les patients ayant reçu pembrolizumab selon trois posologies (2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines) dans les études cliniques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 113 (3,5 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez 49 (1,5 %), 27 (0,8 %), 9 (0,3 %) et 4 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire a été de 3,1 mois (de 2 jours à 19,3 mois) et la durée médiane a été de 1,9 mois (de 1 jour à 17,2+ mois). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 48 (1,5 %) patients. La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 68 patients, 1 avec des séquelles.

Colite d'origine immunologique

Une colite est survenue chez 56 (1,8 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 12 (0,4 %), 35 (1,1 %) et 2 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de la colite a été de 3,5 mois (de 7 jours à 16,2 mois) et la durée médiane a été de 1,4 mois (de 1 jour à 8,7+ mois). Une colite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 15 (0,5 %) patients. La colite s'est résolue chez

47 patients.

Hépatite d'origine immunologique

Une hépatite est survenue chez 19 (0,6 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 4 (0,1 %), 12 (0,4 %) et 2 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de l'hépatite a été de 1,3 mois (de 8 jours à 21,4 mois) et la durée médiane a été de 1,8 mois (de 8 jours à 20,9+ mois). Une hépatite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 6 (0,2 %) patients. L'hépatite s'est résolue chez 15 patients.

Néphrite d'origine immunologique

Une néphrite est survenue chez 11 (0,3 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 3 (0,1 %), 6 (0,2 %) et 1 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de la néphrite a été de 4,9 mois (de 12 jours à 12,8 mois) et la durée médiane a été de 3,3 mois (de 12 jours à 10,5+ mois). Une néphrite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 4 (0,1 %) patients. La néphrite s'est résolue chez 6 patients.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Une hypophysite est survenue chez 18 (0,6 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 6 (0,2 %), 9 (0,3 %) et 1 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de l'hypophysite a été de 4,0 mois (de 1 jour à 11,9 mois) et la durée médiane a été de 4,7 mois (de 8+ jours à 12,7+ mois). Une hypophysite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 4 (0,1 %) patients.

L'hypophysite s'est résolue chez 7 patients, 2 avec des séquelles.

Une hyperthyroïdie est survenue chez 115 (3,6 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez 27 (0,8 %) et 4 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de l'hyperthyroïdie a été de 1,4 mois (de 1 jour à 21,9 mois) et la durée médiane a été de 2,0 mois (de 10 jours à 15,0+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (0,1 %).

L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 88 (77 %) patients, 1 avec des séquelles.

Une hypothyroïdie est survenue chez 285 (8,9 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez 204 (6,4 %) et 4 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de l'hypothyroïdie a été de 3,5 mois (de 1 jour à 18,9 mois) et la durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 29,9+ mois). Un (< 0,1 %) patient a arrêté pembrolizumab du fait d'une hypothyroïdie. L'hypothyroïdie s'est résolue chez 67 (24 %) patients, 4 avec des séquelles. Chez les patients atteints d'un LHc (n = 241), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 14,1 % (tous grades) avec 0,4 % de Grade 3.

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique sont survenues chez 53 (1,7 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez 3 (0,1 %) et 45 (1,4 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian des réactions cutanées sévères a été de 2,4 mois (de 4 jours à 21,5 mois). La durée médiane a été de 1,2 mois (de 3 jours à 17,8+ mois). Des réactions cutanées sévères ont conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 5 (0,2 %) patients. Les réactions cutanées sévères se sont résolues chez 36 patients.

De rares cas de SSJ et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Complications d'une GCSH allogénique dans le lymphome de Hodgkin classique

Parmi les 23 patients atteints d'un LHc ayant reçu une GCSH allogénique après un traitement par pembrolizumab, 6 patients (26 %) ont développé une réaction du greffon contre l'hôte (GVH), dont une d'issue fatale, et 2 patients (9 %) ont développé une MVO hépatique sévère après utilisation d'un conditionnement d'intensité réduite, dont une d'issue fatale. Les 23 patients ont eu un suivi médian de 5,1 mois (de 0 à 26,2 mois) après la GCSH allogénique.

Immunogénicité

Dans les études cliniques menées chez les patients traités par pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 29 (1,8 %) des 1 619 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps anti-pembrolizumab apparus au cours du traitement. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil pharmacocinétique ou de tolérance en présence d'anticorps anti-pembrolizumab.

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Il n'existe aucune information sur le surdosage avec pembrolizumab.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour rechercher des signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pembrolizumab peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De la fatigue a été rapportée après administration de pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC: L01XC18

Mécanisme d'action

KEYTRUDA est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 (programmed cell death-1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, qui a montré son implication dans le contrôle des réponses immunitaires des cellules T. KEYTRUDA potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales, par le blocage de la liaison de PD-1 avec PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés dans les cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d'autres cellules du microenvironnement tumoral.

Efficacité et sécurité clinique

Dosage chez les patients atteints d'un mélanome et d'un CBNPC préalablement traité

Dans les études cliniques comparant les doses de pembrolizumab de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 mg/kg toutes les 3 semaines et 10 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints d'un mélanome ou d'un CBNPC préalablement traité, l'efficacité et la tolérance ont été similaires. La dose recommandée est 2 mg/kg toutes les 3 semaines.

Mélanome

KEYNOTE-006 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome naïfs de traitement paripilimumab

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-006, une étude de phase III multicentrique, contrôlée, dans le traitement du mélanome avancé chez des patients naïfs d'ipilimumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 10 mg/kg toutes les 2 (n = 279) ou 3 semaines (n = 277) ou ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines (n = 278). Pour les patients atteints d'un mélanome présentant une mutation BRAF V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n'était pas requis.

Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 et ensuite toutes les 12 semaines.

Sur les 834 patients, 60 % étaient des hommes, 44 % étaient âgés ≥ 65 ans (l'âge médian était de 62 ans [18 - 89 ans]) et 98 % étaient de type caucasien. Soixante-cinq pourcent des patients présentaient un stade M1c, 9 % avaient un antécédent de métastases cérébrales, 66 % n'avaient reçu aucun traitement antérieur et 34 % avaient reçu un traitement antérieur. Trente-et-un pourcent avaient un statut de performance ECOG de 1, 69 % avaient un statut de performance ECOG de 0, et 32 % avaient des LDH élevées. Des mutations BRAF étaient rapportées chez 302 (36 %) patients. Parmi les patients porteurs de tumeurs avec mutation BRAF, 139 (46 %) avaient reçu un traitement préalable par inhibiteur de BRAF.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (Progression Free Survival PFS, évaluée selon une revue clinico-radiologique (Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] en utilisant les critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors], version 1.1) et la survie globale (Overall Survival OS). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse globale (Overall Response rate ORR) et la durée de réponse. Le tableau 3 résume les critères clés d'efficacité chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab lors de l'analyse finale effectuée après un suivi minimum de 21 mois.

Tableau 3 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-006

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines n = 277	Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines n = 279	Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines n = 278
OS
Nombre de patients avec évènement (%)	119 (43 %)	122 (44 %)	142 (51 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,68 (0,53 - 0,86)	0,68 (0,53 - 0,87)	---
Valeur de p†	< 0,001	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95%)	Non atteinte (24 - ND)	Non atteinte (22 - ND)	16 (14 - 22)
PFS
Nombre de patients avec évènement (%)	183 (66 %)	181 (65 %)	202 (73 %)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,61 (0,50 - 0,75)	0,61 (0,50 - 0,75)	---
Valeur de p†	< 0,001	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95%)	4,1 (2,9 - 7,2)	5,6 (3,4 - 8,2)	2,8 (2,8 - 2,9)
Meilleure réponse globale
ORR % (IC 95 %)	36 % (30 - 42)	37 % (31 - 43)	13 % (10 - 18)
% Réponse complète	13 %	12 %	5 %
% Réponse partielle	23 %	25 %	8 %
Durée de réponse‡
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte (2,0 - 22,8+)	Non atteinte (1,8 - 22,8+)	Non atteinte (1,1+ - 23,8+)
% en cours à 18 mois	68 %§	71 %§	70 %§

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

† Sur la base du test de Log rank stratifié

‡ Sur la base des patients ayant une meilleure réponse globale telle que réponse complète ou partielle confirmées

§ Sur la base de l'estimation de Kaplan Meier ND = Non disponible

KEYNOTE-002 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome précédemment traités paripilimumab

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-002, une étude multicentrique contrôlée dans le traitement du mélanome avancé chez des patients précédemment traités par ipilimumab et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de MEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 2 (n = 180) ou 10 mg/kg (n = 181) toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (n = 179, incluant dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel, ou carboplatine + paclitaxel). L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune ou ceux recevant un immunosuppresseur ; d'autres critères d'exclusion étaient : antécédent d'effet indésirable d'origine immunologique sévère ou engageant le pronostic vital sous ipilimumab, défini comme toute toxicité de Grade 4 ou une toxicité de Grade 3 nécessitant une traitement par corticostéroïde (> 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente) pendant plus de 12 semaines ; un effet indésirable en cours de Grade ≥ 2 d'un traitement préalable par ipilimumab ; une hypersensibilité sévère antérieure avec d'autres anticorps monoclonaux ; un antécédent de pneumopathie inflammatoire ou de pneumopathie interstitielle ; une infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ; un statut de performance ECOG ≥ 2.

Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 et ensuite toutes les 12 semaines. Les patients recevant la chimiothérapie et ayant une progression de leur maladie vérifiée de façon indépendante après la première évaluation programmée de la maladie pouvaient bénéficier d'un cross- over et recevoir 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, en double aveugle.

Sur les 540 patients, 61 % étaient des hommes, 43 % avaient ≥ 65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 15 à 89 ans]) et 98 % étaient de type caucasien. Quatre-vingt-deux pourcent présentaient un stade M1c, 73 % avaient précédemment reçu au moins 2 lignes de traitement systémique du mélanome avancé et 32 % en avaient reçu 3 ou plus. Quarante-cinq pourcent avaient un statut de performance ECOG de 1, 40 % avaient des LDH élevés et 23 % avaient une tumeur mutée BRAF.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS), évaluée selon une revue clinico-radiologique (IRO) en utilisant les critères RECIST version 1.1 et la survie globale (OS). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse globale (ORR) et la durée de la réponse. Le tableau 4 résume les critères clés d'efficacité lors de l'analyse finale chez les patients précédemment traités par ipilimumab. Les deux bras pembrolizumab étaient supérieurs à la chimiothérapie en termes de PFS, et il n'y avait pas de différence entre les doses de pembrolizumab. Lors de l'analyse finale de l'OS, non ajustée pour les effets confondants potentiels du cross-over, il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre pembrolizumab et la chimiothérapie. Parmi les patients randomisés dans le bras chimiothérapie, 55 % ont bénéficié d'un cross-over et ont donc reçu un traitement par pembrolizumab.

Tableau 4 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-002

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines n = 180	Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines n = 181	Chimiothérapie n = 179
PFS
Nombre de patients avec évènement (%)	150 (83 %)	144 (80 %)	172 (96 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,58 (0,46 - 0,73)	0,47 (0,37 - 0,60)	---
Valeur de p†	< 0,001	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95 %)	2,9 (2,8 - 3,8)	3,0 (2,8 - 5,2)	2,8 (2,6 - 2,8)
OS
Nombre de patients avec évènement (%)	123 (68 %)	117 (65 %)	128 (72 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,86 (0,67 - 1,10)	0,74 (0,57 - 0,96)	---
Valeur de p†	0,1173	0,0106‡	---
Médiane en mois (IC 95 %)	13,4 (11,0 - 16,4)	14,7 (11,3 - 19,5)	11,0 (8,9 - 13,8)
Meilleure réponse globale
ORR % (IC 95 %)	22 % (16 - 29)	28 % (21 - 35)	5 % (2 - 9)
% Réponse complète	3 %	7 %	0 %
% Réponse partielle	19 %	20 %	5 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	22,8 (1,4+ - 25,3+)	Non atteinte (1,1+ - 28,3+)	6,8 (2,8 - 11.3)
% en cours à 12 mois	73 %¶	79 %¶	0 %¶

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

† Sur la base du test de Log rank stratifié

‡ Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité

§ Sur la base des patients ayant une meilleure réponse globale telle que réponse complète ou partielle confirmée, issue de l'analyse finale

¶ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier

KEYNOTE-001 : Etude ouverte chez les patients atteints d'un mélanome, naïfs de traitement etprécédemment traités par ipilimumab

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab chez les patients atteints de mélanome avancé ont été étudiées dans une étude ouverte non contrôlée, KEYNOTE-001. L'efficacité a été évaluée pour 276 patients de deux cohortes définies, l'une ayant inclus des patients précédemment traités par ipilimumab (et par un inhibiteur de BRAF ou de MEK en cas de mutation BRAF V600) et l'autre ayant inclus des patients naïfs de traitement par ipilimumab. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir pembrolizumab à la dose de

2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 3 semaines. Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les critères d'exclusion étaient similaires à ceux de KEYNOTE- 002.

Sur les 89 patients ayant reçu 2 mg/kg de pembrolizumab qui étaient précédemment traités par ipilimumab, 53 % étaient des hommes, 33 % étaient âgés de ≥ 65 ans et l'âge médian était de 59 ans (de 18 à 88 ans).

Tous les patients étaient de type caucasien, sauf deux. Quatre-vingt-quatre pourcent présentaient un stade M1c et 8 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Soixante-dix pourcent avaient eu au moins 2 traitements systémiques antérieurs pour leur mélanome avancé et 35 % des patients en avaient eu 3 ou plus. Des mutations BRAF ont été rapportées pour 13 % de la population de l'étude. Tous les patients présentant des tumeurs mutées BRAF avaient été préalablement traités par un inhibiteur de BRAF.

Sur les 51 patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab qui étaient naïfs de traitement par ipilimumab, 63 % étaient des hommes, 35 % étaient âgés de ≥ 65 ans et l'âge médian était de 60 ans (de 35 à 80 ans). Tous les patients étaient de type caucasien, sauf un. Soixante-trois pourcent présentaient un stade M1c et 2 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Quarante-cinq pourcent n'avaient reçu aucun traitement antérieur pour le mélanome avancé. Des mutations BRAF ont été rapportées chez

20 (39 %) patients. Parmi les patients présentant des tumeurs mutées BRAF, 10 (50 %) avaient été préalablement traités par un inhibiteur de BRAF.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR, tel qu'évalué par une revue indépendante en utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de contrôle de la maladie (incluant réponse complète, réponse partielle et maladie stable), la durée de la réponse, la PFS et l'OS. La réponse tumorale a été évaluée à des intervalles de 12 semaines. Le tableau 5 résume les critères clés d'évaluation de l'efficacité chez les patients déjà traités ou naïfs de traitement par ipilimumab, recevant pembrolizumab à la dose recommandée, sur la base d'un suivi minimum d'une durée de 30 mois pour tous les patients.

Tableau 5 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-001

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients déjà traités par ipilimumab n = 89	Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab n = 51
Meilleure réponse globale* selon IRO†
Taux de réponse globale (ORR) %, (IC 95 %)	26 % (17 - 36)	35 % (22 - 50)
Réponse complète	7 %	12 %
Réponse partielle	19 %	24 %
Taux de contrôle de la maladie %‡	48 %	49 %
Durée de réponse§
Médiane en mois (intervalle)	30,5 (2,8+ - 30,6+)	27,4 (1,6+ - 31,8+)
% en cours à 24 mois¶	75 %	71 %
Survie sans progression (PFS)
Médiane en mois (IC 95 %)	4,9 (2,8 - 8,3)	4,7 (2,8 -13,8)
PFS à 12 mois	34 %	38 %
Survie globale (OS)
Médiane en mois (IC 95 %)	18,9 (11 - non disponible)	28,0 (14 - non disponible)
OS à 24 mois	44 %	56 %

* Inclut les patients sans maladie mesurable par radiologie indépendante à l'initiation

† IRO = évaluation intégrée radiologique et oncologique (Independent radiology and oncologist) utilisant RECIST 1.1

‡ Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur

§ Sur la base des patients présentant une réponse confirmée par une revue indépendante, à partir de la date où la réponse a été enregistrée pour la 1ère fois ; n = 23 pour les patients préalablement traités par ipilimumab ; n = 18 pour les patients naïfs de traitement par ipilimumab

¶ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier

Les résultats pour les patients précédemment traités par ipilimumab (n = 84) et pour les patients naïfs de traitement par ipilimumab (n = 52) ayant reçu 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines étaient similaires à ceux observés chez les patients qui ont reçu 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines.

Analyse des sous-populations

Statut de mutation BRAF dans le mélanome

Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-002 chez les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 414 ; 77 %) ou mutés BRAF avec un traitement BRAF préalable (n = 126 ; 23 %), comme résumée dans le tableau 6.

 

Tableau 6 : Résultats d'efficacité selon le statut de mutation BRAF dans l'étude KEYNOTE-002

	BRAF de type sauvage		Mutation BRAF avec traitement BRAF préalable
Critère d'évaluation	Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines (n = 136)	Chimiothérapie (n = 137)	Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines (n = 44)	Chimiothérapie (n = 42)
Hazard ratio* de la PFS (IC 95 %)	0,50 (0,39 - 0,66)	---	0,79 (0,50 - 1,25)	---
Hazard ratio* de l'OS (IC 95 %)	0,78 (0,58 - 1,04)	---	1,07 (0,64 - 1,78)	---
ORR %	26 %	6 %	9 %	0 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-006 chez les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 525 ; 63 %), mutés BRAF sans traitement BRAF préalable (n = 163 ; 20 %) et mutés BRAF avec traitement BRAF préalable (n = 139 ; 17 %), comme résumée dans le tableau 7.

Tableau 7 : Résultats d'efficacité selon le statut de mutation BRAF dans l'étude KEYNOTE-006

	BRAF de type sauvage		Mutation BRAF sans traitement BRAF préalable		Mutation BRAF avec traitement BRAF préalable
Critère d'évaluation	Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé)	Ipilimumab (n = 170)	Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé)	Ipilimumab (n = 55)	Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (poolé)	Ipilimumab (n = 52)
Hazard ratio* de la PFS (IC 95 %)	0,61 (0,49 - 0,76)	---	0,52 (0,35 - 0,78)	---	0,76 (0,51 - 1,14)	---
Hazard ratio* de l'OS (IC 95 %)	0,68 (0,52 - 0,88)	---	0,70 (0,40 - 1,22)	---	0,66 (0,41 - 1,04)	---
ORR %	38 %	14 %	41 %	15 %	24 %	10 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Statut PD-L1 dans le mélanome

Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-002 chez les patients PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur ≥ 1 % des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées à la tumeur) vs PD-L1 négatifs. L'expression PD-L1 était testée rétrospectivement par un test d'immunohistochimie avec l'anticorps anti-PDL1 22C3. Parmi les patients qui étaient évaluables pour l'expression PD-L1 (79 %), 69 % (n = 294) étaient PD-L1 positifs et 31 % (n = 134) étaient PD-L1 négatifs. Le tableau 8 résume les résultats d'efficacité selon l'expression PD-L1.

 

Tableau 8 : Résultats d'efficacité selon l'expression de PD-L1 dans l'étude KEYNOTE-002

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines	Chimiothérapie	Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines	Chimiothérapie
	PD-L1 positif		PD-L1 négatif
Hazard ratio* de la PFS (IC 95%)	0,55 (0,40 - 0,76)	---	0,81 (0,50 - 1,31)	---
Hazard ratio* de l'OS (IC 95%)	0,90 (0,63 - 1,28)	---	1,18 (0,70 - 1,99)	---
ORR %	25 %	4 %	10 %	8 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-006 chez les patients PD-L1 positifs (n = 671 ; 80 %) vs PD-L1 négatifs (n = 150 ; 18 %). Parmi les patients qui étaient évaluables pour l'expression PD-L1 (98 %), 82 % étaient PD-L1 positifs et 18 % étaient PD-L1 négatifs. Le tableau 9 résume les résultats d'efficacité selon l'expression de PD-L1.

Tableau 9 : Résultats d'efficacité selon l'expression de PD-L1 dans l'étude KEYNOTE-006

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines (poolé)	Ipilimumab	Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines (poolé)	Ipilimumab
	PD-L1 positif		PD-L1 négatif
Hazard ratio* de la PFS (IC 95%)	0,53 (0,44 - 0,65)	---	0,87 (0,58 - 1,30)	---
Hazard ratio* de l'OS (IC 95%)	0,63 (0,50 - 0,80)	---	0,76 (0,48 - 1,19)	---
ORR %	40 %	14 %	24 %	13 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Mélanome oculaire

Chez 20 sujets atteints de mélanome oculaire inclus dans l'étude KEYNOTE-001, aucune réponse objective n'a été rapportée ; une maladie stable a été rapportée chez 6 patients.

CBNPC

KEYNOTE-024 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CBNPC naïfs de traitementL'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-024, une étude multicentrique, contrôlée, dans le traitement des patients atteints d'un CBNPC métastatique non

préalablement traité. Les patients devaient exprimer PD-L1 avec un score de proportion tumorale (tumour proportion score, TPS) ≥ 50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) ou une chimiothérapie à base de sels de platine au choix de l'investigateur (n = 151 incluant pemetrexed + carboplatine, pemetrexed + cisplatine, gemcitabine + cisplatine, gemcitabine + carboplatine ou paclitaxel + carboplatine. Les patients atteints d'un cancer non épidermoïde pouvaient recevoir un traitement de maintenance par pemetrexed). Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois.

L'étude excluait les patients avec des anomalies génomiques tumorales d'EGFR ou d'ALK ; les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents ; les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ; les patients qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique au cours des 26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines. Les patients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient bénéficier d'un cross-over et recevoir pembrolizumab.

Parmi les 305 patients de l'étude KEYNOTE-024, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 65 ans (54 % âgés de 65 ans ou plus) ; 61 % d'hommes ; 82 % de type caucasien et 15 % de type asiatique ; le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 35 % et 65 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient : histologie épidermoïde (18 %) et non épidermoïde (82 %) ; stade M1 (99 %) ; et métastases cérébrales (9 %).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et le taux de réponse globale (ORR) (tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Le tableau 10 résume les critères clés de l'efficacité pour l'ensemble de la population en intention de traiter (ITT).

Tableau 10 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-024

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 154	Chimiothérapie n = 151
PFS
Nombre (%) de patients avec évènement	73 (47 %)	116 (77 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,50 (0,37 ; 0,68)
Valeur de p†	< 0,001
Médiane en mois (IC 95 %)	10,3 (6,7 ; ND	6,0 (4,2 ; 6,2)
OS
Nombre (%) de patients avec évènement	44 (29 %)	64 (42 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,60 (0,41 ; 0,89)
Valeur de p†	0,005
Médiane en mois (IC 95 %)	Non atteinte (ND ; ND)	Non atteinte (9,4 ; ND)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)	45 % (37 ; 53)	28 % (21 ; 36)
% réponse complète	4 %	1 %
% réponse partielle	41 %	27 %
Durée de réponse‡
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte (1,9+ ; 14,5+)	6,3 (2,1+ ; 12,6+)
% avec durée  6 mois	88 %§	59 %¶

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à une chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

† Sur la base du test de Log rank stratifié

‡ Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse globale, une réponse complète ou partielle confirmée

§ Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 43 patients avec des réponses de 6 mois ou

plus

¶ Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 16 patients avec des réponses de 6 mois ou plus

ND = Non disponible

Dans une analyse en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie a été moindre chez le petit nombre de patients n'ayant jamais fumé ; cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données en raison du petit nombre de patients.

KEYNOTE-010 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CBNPC précédemment traités parchimiothérapie

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-010, une étude multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement des patients atteints d'un CBNPC avancé prétraités par une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS ≥ 1 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Avant de recevoir pembrolizumab, les patients présentant une mutation activatrice d'EGFR ou une translocation d'ALK devaient aussi avoir une progression de leur maladie sous un traitement autorisé pour ces mutations. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg (n = 344) ou 10 mg/kg (n = 346) toutes les 3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (n = 343) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune ou ceux dont l'état clinique nécessitait un immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines.

Les caractéristiques à l'inclusion pour cette population comprenaient : âge médian de 63 ans (42 % âgés de 65 ans ou plus), 61 % d'hommes, 72 % de type caucasien et 21 % de type asiatique. Le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 34 % et 66 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient : histologie épidermoïde (21 %) et non épidermoïde (70 %) ; stade M1 (91 %) ; métastases cérébrales stables (15 %) ; incidence des mutations : EGFR (8 %) ou ALK (1 %). Le traitement antérieur comprenait un doublet à base de sels de platine (100 %) ; les patients avaient reçu une (69 %), ou au moins deux (29 %) lignes de traitement.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation d'efficacité étaient le taux de réponse globale (ORR) et la durée de réponse. Le tableau 11 résume les critères clés d'efficacité pour la population entière (TPS ≥ 1 %) et pour la population de patients avec TPS ≥ 50 %.

 

Tableau 11 : Réponse à pembrolizumab à 2 ou 10 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients précédemment traités atteints d'un CBNPC dans l'étude KEYNOTE-010

Critère d'évaluation	pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines	pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines	docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines
TPS  1%
Nombre de patients	344	346	343
OS
Nombre (%) de patients avec évènement	172 (50 %)	156 (45 %)	193 (56 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,71 (0,58 - 0,88)	0,61 (0,49 - 0,75)	---
Valeur de p†	< 0,001‡	< 0,001‡	---
Médiane en mois (IC 95 %)	10,4 (9,4 - 11,9)	12,7 (10,0 - 17,3)	8,5 (7,5 - 9,8)
PFS§
Nombre (%) de patients avec évènement	266 (77 %)	255 (74 %)	257 (75 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,88 (0,73 - 1,04)	0,79 (0,66 - 0,94)	---
Valeur de p †	0,068	0,005	---
Médiane en mois (IC 95 %)	3,9 (3,1 - 4,1)	4,0 (2,6 - 4,3)	4,0 (3,1 - 4,2)
Taux de réponse globale§
ORR %¶ (IC 95 %)	18 % (14 - 23)	18 % (15 - 23)	9 % (7 - 13)
Durée de réponse §,#,Þ
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte (0,7+ - 20,1+)	Non atteinte (2,1+ - 17,8+)	6,2 (1,4+ - 8,8+)
% en cours	73 %	72 %	34 %
TPS  50 %
Nombre de patients	139	151	152
OS
Nombre (%) de patients avec évènement	58 (42 %)	60 (40 %)	86 (57 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,54 (0,38 - 0,77)	0,50 (0,36 - 0,70)	---
Valeur de p †	< 0,001‡	< 0,001‡	---
Médiane en mois (IC 95 %)	14,9 (10,4 - non disponible)	17,3 (11,8 - non disponible)	8,2 (6,4 - 10,7)
PFS§
Nombre (%) de patients avec évènement	89 (64 %)	97 (64 %)	118 (78 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,58 (0,43 - 0,77)	0,59 (0,45 - 0,78)	---
Valeur de p†	< 0,001‡	< 0,001‡	---
Médiane en mois (IC 95 %)	5,2 (4,0 - 6,5)	5,2 (4,1 - 8,1)	4,1 (3,6 - 4,3)
Taux de réponse globale §
ORR %¶ (IC 95 %)	30 % (23 - 39)	29 % (22 - 37)	8 % (4 - 13)
Durée de réponse§,#,ß
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte (0,7+ - 16,8+)	Non atteinte (2,1+ - 17,8+)	8,1 (2,1+ - 8,8+)
% en cours	76 %	75 %	33 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à docétaxel) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

† Sur la base du test de Log rank stratifié

‡ Statistiquement significatif sur la base d'un niveau  prédéfini ajusté pour tests multiples

§ Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1

¶ Toutes les réponses étaient des réponses partielles

# Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse globale, une réponse complète ou partielle confirmée

Þ Inclut 30, 31 et 2 patients avec des réponses en cours à 6 mois ou plus, respectivement dans les bras pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg et docétaxel

ß Inclut 22, 24 et 1 patients avec des réponses en cours à 6 mois ou plus, respectivement dans les bras pembrolizumab

2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg et docétaxel

Les résultats d'efficacité ont été similaires pour les bras prembrolizumab 2 mg/kg et 10 mg/kg. Les résultats d'efficacité pour la survie globale ont été cohérents quelle que soit l'ancienneté de la biopsie tumorale (fraiche vs archivée) sur la base d'une comparaison inter-groupe.

Dans des analyses en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport au docétaxel a été moindre chez les patients n'ayant jamais fumé, ou chez les patients présentant des tumeurs avec mutations activatrices d'EGFR qui avaient reçu au moins une chimiothérapie à base de sels de platine et un inhibiteur de la tyrosine-kinase ; cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données en raison du petit nombre de patients.

L'efficacité et la tolérance du pembrolizumab chez les patients dont la tumeur n'exprime pas PD-L1 n'ont pas pu être établies.

Lymphome de Hodgkin classique

KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013 : Etudes en ouvert chez des patients atteints d'un lymphome de Hodgkinclassique (LHc) réfractaire ou en rechute

L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013, deux études multicentriques en ouvert dans le traitement de 241 patients atteints d'un LHc. Ces études ont inclus des patients en échec d'une GCS autologue et d'un traitement par BV ; des patients inéligibles à une GCS autologue du fait de l'absence de rémission complète ou partielle avec une chimiothérapie de rattrapage, et en échec de BV ; ou des patients en échec d'une GCS autologue et n'ayant pas reçu de BV. Cinq sujets de l'étude étaient inéligibles à une GCS autologue pour d'autres raisons que l'échec de la chimiothérapie de rattrapage. Les deux études incluaient les patients indépendamment de l'expression PD-L1. Les patients avec une pneumopathie non infectieuse active, avec une greffe allogénique dans les 5 dernières années (ou > 5 ans mais avec GVH), avec une maladie auto-immune active ou avec un état clinique ayant nécessité un traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles à ces deux études. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n = 210 : KEYNOTE-087) ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines (n = 31 : KEYNOTE-013) jusqu'à toxicité inacceptable ou progression documentée de la maladie.

Parmi les patients de l'étude KEYNOTE-087, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 35 ans (9 % âgés de 65 ans ou plus), 54 % d'hommes, 88 % de type caucasien et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 49 % et 51 % des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). Quatre-vingt-un pourcent étaient réfractaires à au moins un traitement préalable dont 35 % réfractaires à la première ligne de traitement. Soixante-et-un pourcent des patients avaient reçu une auto-GCS, 38 % étaient inéligibles à la greffe, 17 % n'avaient pas eu d'administration préalable de brentuximab et 36 % des patients avaient reçu une radiothérapie préalable. Les sous-types de la maladie étaient : 80 % scléro-nodulaire, 11 % à cellularité mixte, 4 % riche en lymphocytes et 2 % à déplétion lymphocytaire.

Parmi les patients de l'étude KEYNOTE-013, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 32 ans (7 % âgés de 65 ans ou plus), 58 % d'hommes, 94 % de type caucasien et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 45 % et 55 % des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 5 (de 2 à 15). Quatre-vingt-sept pourcent étaient réfractaires à au moins un traitement préalable dont 39 % réfractaires à la première ligne de traitement.

Soixante-quatorze pourcent des patients avaient reçu une auto-GCS, 26 % étaient inéligibles à la greffe et 42 % des patients avaient reçu une radiothérapie préalable. Les sous-types de la maladie étaient : 97 % scléro-nodulaire et 3 % à cellularité mixte.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité (taux de réponse globale - ORR et taux de réponse complète - CRR) ont été évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères révisés en 2007 de l'International Working Group (IWG). Les critères secondaires d'efficacité étaient la durée de réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS). La réponse était évaluée dans les études KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013 toutes les 12 semaines et 8 semaines, respectivement, avec la première évaluation post-inclusion planifiée à la semaine 12. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau12.

 

Tableau 12 : Résultats d'efficacité dans les études KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013

	KEYNOTE-087a	KEYNOTE-013b
Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 210	Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines n = 31
Taux de réponse objectivec
ORR % (IC 95 %)	69 % (62,3 - 75,2)	58 % (39,1 - 75,5)
Rémission complète	22 %	19 %
Rémission partielle	47 %	39 %
Durée de réponsec
Médiane en mois (intervalle)	11,1 (0,0+ - 11,1)d	Non atteinte (0,0+ - 26,1+)e
% avec durée ≥ 6 mois	76 %f	80 %g
% avec durée ≥ 12 mois	---	70 %h
Délai de réponse
Médiane en mois (intervalle)	2,8 (2,1 - 8,8)d	2,8 (2,4 - 8,6)e
PFSc
Nombre (%) de patients avec évènement	70 (33 %)	18 (58 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	11,3 (10,8 - Non atteinte)	11,4 (4,9 - 27,8)
PFS à 6 mois	72 %	66 %
PFS à 9 mois	62 %	---
PFS à 12 mois	---	48 %
OS
Nombre (%) de patients avec évènement	4 (2 %)	4 (13 %)
OS à 6 mois	99,5 %	100 %
OS à 12 mois	97,6 %	87,1 %

a Suivi médian de 10,1 mois

b Suivi médian de 28,7 mois

c Evalués en aveugle par une revue centralisée indépendante en utilisant les critères révisés en 2007 de l'International Working Group (IWG) par scanner PET/CT

d Sur la base des patients (n = 145) avec une réponse confirmée par une revue indépendante

e Sur la base des patients (n = 18) avec une réponse confirmée par une revue indépendante

f Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 31 patients avec des réponses de 6 mois ou plus g Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 9 patients avec des réponses de 6 mois ou plush Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 7 patients avec des réponses de 12 mois ou plus

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Au total, 20 patients âgés de ≥ 65 ans avec un LHc ont été traités par pembrolizumab dans les études KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013. Les données chez ces patients sont trop limitées pour tirer une conclusion en termes de sécurité ou d'efficacité dans cette population.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec pembrolizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de toutes les maladies incluses dans la catégorie des néoplasmes malins (exceptés le système nerveux, les tissus hématopoïétiques et lymphoïdes) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2 993 patients atteints de mélanome, de CBNPC ou de carcinome métastatiques ou non résécables ayant reçu des doses allant de 1 à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines.

Absorption

Pembrolizumab est administré par voie intraveineuse, la biodisponibilité est donc immédiate et complète.

Distribution

En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab à l'état d'équilibre est faible (~7,5 L ; coefficient de variation CV : 20 %). Pembrolizumab ne se lie pas aux protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.

Biotransformation

Pembrolizumab est catabolisé par des voies non-spécifiques, son métabolisme ne contribue pas à sa clairance.

Élimination

La clairance systémique de pembrolizumab est d'environ 0,2 L/jour (CV : 37 %) et sa demi-vie terminale (t½) est d'environ 25 jours (CV : 38 %).

Linéarité/non-linéarité

L'exposition à pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (Cmax) ou par l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté proportionnellement à la dose administrée, dans l'intervalle de doses utilisées pour la mesure de l'efficacité. Après administrations répétées, il a été montré que la clairance de pembrolizumab était indépendante du temps et son accumulation systémique était d'approximativement 2,1 fois lorsque le médicament était administré toutes les 3 semaines. Les concentrations de pembrolizumab proches de l'état d'équilibre étaient atteintes en 18 semaines ; les concentrations minimales (Cmin) médianes à l'état d'équilibre étaient, à la semaine 18, approximativement de 21 µg/mL à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines et de 28 µg/mL à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines. L'aire médiane sous la courbe de la concentration en fonction du temps à l'état d'équilibre sur 3 semaines (ASC0-3semaines) était de 658 µg.jour/mL à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines et de 876 µg.jour/mL à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines.

Suite à l'administration de 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines chez des patients atteints de LHc, la Cmin médiane observée à l'état d'équilibre était jusqu'à 40 % plus élevée que celle observée dans d'autres types de tumeur traités avec la même posologie ; cependant la fourchette des concentrations minimales est similaire. Il n'y a pas de différence notable de la Cmax médiane entre le LHc et d'autres types de tumeur. Sur la base des données de sécurité disponibles dans le LHc et dans d'autres types de tumeur, ces différences ne sont pas cliniquement significatives.

Populations particulières

Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par une analyse pharmacocinétique de population. Les facteurs suivants n'ont pas montré d'effet cliniquement important sur la clairance de pembrolizumab : l'âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l'origine ethno-géographique, une insuffisance rénale légère ou modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance est en faveur de l'utilisation d'une dose fixe ou d'une dose basée sur le poids pour assurer un contrôle adéquat et similaire de l'exposition.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par une analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement importante dans la clairance de pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par une analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (selon les critères de dysfonction hépatique du US National Cancer Institute) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement importante dans la clairance de pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et ceux ayant une fonction hépatique normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Flacon non ouvert 3 ans.

Après reconstitution

D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée ou diluée doit être utilisée immédiatement. La solution reconstituée ou diluée ne doit pas être congelée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique et physique de KEYTRUDA en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. Cette durée totale de 24 heures depuis la reconstitution peut inclure jusqu'à 6 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous). En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse revenir à température ambiante avant utilisation.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).

Pour les conditions de conservation après reconstitution ou dilution du médicament, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments excepté ceux mentionnés en rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

:

Ajoutez de manière aseptique 2,3 mL d'eau pour préparation injectable pour préparer une solution de KEYTRUDA à 25 mg/mL (pH 5,2-5,8). Chaque flacon contient un excédent de 10 mg (0,4 mL) pour assurer l'extraction de 50 mg de KEYTRUDA par flacon. Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 25 mg de pembrolizumab.

Remuez lentement le flacon afin de permettre la reconstitution de la poudre lyophilisée. Attendez jusqu'à 5 minutes pour que lesbulles disparaissent. N'agitez pas le flacon.

Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'un jaunissement. KEYTRUDA, une fois reconstitué, est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des particules visibles sont observées.

Retirez le volume nécessaire, jusqu'à 2 mL (50 mg) de KEYTRUDA et transférez-le dans une poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou du glucose à 50 mg/mL (5 %) pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et 10 mg/mL. Mélangez la solution diluée en la renversant doucement.

Préparation et administration

• - Avant la reconstitution, le flacon de poudre lyophilisée peut être conservé non réfrigéré (températures à 25°C ou en dessous) jusqu'à 24 heures.

• - Ajoutez de manière aseptique 2,3 mL d'eau pour préparation injectable pour préparer une solution de KEYTRUDA à 25 mg/mL (pH 5,2-5,8). Chaque flacon contient un excédent de 10 mg (0,4 mL) pour assurer l'extraction de 50 mg de KEYTRUDA par flacon. Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 25 mg de pembrolizumab.

• - Pour éviter la formation de mousse, versez l'eau le long des parois du flacon et non directement sur la poudre lyophilisée.

• - Remuez lentement le flacon afin de permettre la reconstitution de la poudre lyophilisée. Attendez jusqu'à 5 minutes pour que les bulles disparaissent. N'agitez pas le flacon.

• - Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'un jaunissement. KEYTRUDA, une fois reconstitué, est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des particules visibles sont observées.

• - Retirez le volume nécessaire, jusqu'à 2 mL (50 mg) de KEYTRUDA et transférez-le dans une poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou du glucose à

  50 mg/mL (5 %) pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et 10 mg/mL. Mélangez la solution diluée en la renversant doucement.

• - D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée ou diluée doit être utilisée immédiatement. La solution reconstituée ou diluée ne doit pas être congelée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique et physique de KEYTRUDA en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. Cette durée totale de 24 heures depuis la reconstitution peut inclure jusqu'à 6 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous). En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse revenir à température ambiante avant utilisation. Administrez la solution pour perfusion par voie intraveineuse sur 30 minutes en utilisant un filtre en ligne ou additionnel, stérile, non pyrogène, à faible taux d'adsorption des protéines de 0,2 à 5 µm.

• - Ne pas co-administrer d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.

• - KEYTRUDA est à usage unique. Jetez tout contenu non utilisé restant dans le flacon.

•  

•  

  Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

  
  

Flacon en verre de type I de 15 mL contenant 50 mg de pembrolizumab, avec un bouchon gris en bromobutyle et un opercule amovible en aluminium avec un capuchon flip-off de couleur avocat.

Chaque boîte contient un flacon.