Opdivo 10 mg/ml, solution a diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 4 ml

Opdivo est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv à base de Nivolumab (10 mg/mL).
Mis en vente le 19/06/2015 par BRISTOL MYERS SQUIBB. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Nivolumab

Excipients

• Sodium citrate (E331)
• Sodium chlorure
• Mannitol (E421)
• Pentétique acide
• Polysorbate 80 (E433)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Chlorhydrique acide (E507)
• Eau pour préparations injectables
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • anticorps monoclonaux

        • nivolumab

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 19/06/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Mélanome non résécable ou métastasique
• Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique
• Carcinome des cellules rénales
• Lymphome hodgkinien
• Carcinome épidermoïde de la tête et du cou
• Carcinome urothélial

Indications thérapeutiques

Mélanome

OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association à l'ipilimumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la survie sans progression (SSP) a été établie pour l'association de nivolumab à l'ipilimumab seulement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC)

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure.

Carcinome à Cellules Rénales (CCR)

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé après un traitement antérieur.

Lymphome de Hodgkin classique (LHc)

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et un traitement par brentuximab vedotin.

Cancer épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN)

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer épidermoïde de la tête et du cou en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Carcinome urothélial

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après échec d'une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Posologie

OPDIVO en monothérapie

La dose recommandée d'OPDIVO est de 3 mg/kg de nivolumab, administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes, toutes les 2 semaines.

OPDIVO en association à l'ipilimumab

La dose recommandée est de 1 mg/kg de nivolumab, administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses en association avec 3 mg/kg d'ipilimumab administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes.

Ceci est ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle 3 mg/kg de nivolumab est administré en perfusion intraveineuse de 60 minutes, toutes les 2 semaines.

Le traitement par OPDIVO, que ce soit en monothérapie ou en association à l'ipilimumab, doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement.

Des réponses atypiques (c'est à dire une augmentation initiale transitoire de la taille de la tumeur ou l'apparition de nouvelles petites lésions au cours des premiers mois suivi de réduction de la tumeur) ont été observées. Il est recommandé de continuer le traitement par nivolumab chez les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée.

Les augmentations ou diminutions de doses ne sont pas recommandées. Des administrations différées ou des interruptions de traitement peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle et la tolérabilité au traitement. Les recommandations concernant l'arrêt définitif du traitement ou la suspension des doses sont décrites dans le Tableau 1. Des recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

 

Tableau 1 : Recommandations de modification du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association à l'ipilimumab

Effet indésirable d'origine immunologique	Sévérité	Modification de traitement
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique	Pneumopathie de Grade 2   Pneumopathie de Grade 3 ou 4	Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes, l'amélioration des anomalies radiographiques, et la fin du traitement par corticoïdes Arrêt définitif du traitement
Colite d'origine immunologique	Diarrhée ou colite de Grade 2 Diarrhée ou colite de Grade 3 - OPDIVO en monothérapie - OPDIVO+ipilimumab Diarrhée ou colite de Grade 4	Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes Arrêt définitif du traitement Arrêt définitif du traitement
Hépatite d'origine immunologique	Elévation de Grade 2 des aspartate aminotransférases (ASAT), des alanine aminotransférases (ALAT), ou de la bilirubine totale. Elévation de Grade 3 ou 4 des ASAT, ALAT, ou de la bilirubine totale	Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour des valeurs biologiques aux valeurs initiales et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire Arrêt définitif du traitement
Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique	Elévation de la créatininémie de Grade 2 ou 3 Elévation de la créatininémie de Grade 4	Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour de la créatininémie à la valeur initiale et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes Arrêt définitif du traitement
Endocrinopathies d'origine immunologique	Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite symptomatiques de Grade 2 ou 3, Insuffisance surrénale de Grade 2 Diabète de Grade 3   Hypothyroïdie de Grade 4 Hyperthyroïdie de Grade 4 Hypophysite de Grade 4 Insuffisance surrénale de Grade 3 ou 4 Diabète de Grade 4	Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour les symptômes d'une inflammation aiguë). Le traitement doit être maintenu en cas de traitement substitutif hormonala tant qu'il n'y a pas de présence de symptômes Arrêt définitif du traitement
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique	Rash de Grade 3 Rash de Grade 4 Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou nécrolyse épidermique toxique (NET)	Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes Arrêt définitif du traitement Arrêt définitif du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Autres effets indésirables d'origine immunologique	Grade 3 (première apparition) Myocardite de Grade 3 Grade 4 ou Grade 3 récidivant ; Grade 2 ou 3 persistant malgré une modification de traitement ; impossibilité de réduire la dose de corticoïdes à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour	Suspendre la(les) dose(s) Arrêt définitif du traitement Arrêt définitif du traitement

 

Note : Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

^a La recommandation pour l'utilisation d'un traitement substitutif hormonal est fournie en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

OPDIVO ou OPDIVO en association à l'ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas de :

• - Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants ;

• - Effets indésirables de Grade 2 ou 3 persistants malgré leur prise en charge.

Les patients traités par OPDIVO doivent recevoir la Carte d'Alerte Patient et être informés sur les risques liés à l'utilisation d'OPDIVO (voir également la notice).

Lorsqu'OPDIVO est administré en association à l'ipilimumab, si l'un des traitements est suspendu, l'autre traitement devra aussi être suspendu. Si l'administration est reprise après un temps différé, soit le traitement en association ou OPDIVO en monothérapie peut être repris sur la base de l'évaluation individuelle du patient.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Les données chez les patients atteints d'un CBNPC ou d'un SCCHN âgés de 75 ans et plus sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population.

Insuffisance rénale

Sur la base des résultats de pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population.

Insuffisance hépatique

Sur la base des résultats de PK de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans ces populations. OPDIVO doit être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN], quel que soit le taux des ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3 fois LSN, quel que soit le taux des ASAT).

Mode d'administration

OPDIVO doit être exclusivement administré par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes. La perfusion doit être administrée à l'aide d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).

OPDIVO ne doit pas être administré en intraveineux direct ni en bolus IV.

La dose totale d'OPDIVO requise peut être perfusée directement sans dilution à la concentration de 10 mg/mL en administration intraveineuse ou peut être diluée jusqu'à une concentration minimale de 1 mg/mL, dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 50 mg/mL (5%).

Lorsqu'il est administré en association à l'ipilimumab, OPDIVO doit être administré en premier suivi par l'ipilimumab le même jour. Utiliser des poches et des filtres de perfusion distincts pour chaque perfusion.

Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Solution claire à opalescente, incolore à jaune pâle, pouvant contenir quelques particules légères.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Lorsque nivolumab est administré en association à l'ipilimumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit d'ipilimumab avant l'initiation du traitement. Les effets indésirables d'origine immunologique sont survenus à des fréquences plus élevées lorsque nivolumab était administré en association à l'ipilimumab comparativement à nivolumab en monothérapie. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique s'est améliorée ou résolue avec une prise en charge appropriée, incluant l'initiation de corticoïdes et des modifications de traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des événements indésirables cardiaques et des embolies pulmonaires ont aussi été rapportés avec le traitement en association. Les patients doivent être continuellement surveillés pour des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, ainsi que pour des signes cliniques, des symptômes et des anomalies biologiques indiquant des troubles électrolytiques et une déshydratation, avant l'initiation et à intervalles réguliers au cours du traitement. Nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté en cas d'effets indésirables sévères cardiaques et pulmonaires récurrents ou pouvant menacer le pronostic vital.

Les patients doivent être continuellement surveillés (au moins jusqu'à 5 mois après la dernière perfusion), un effet indésirable avec nivolumab ou avec nivolumab en association à l'ipilimumab pouvant survenir à tout moment pendant ou après l'arrêt du traitement.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Sur la base de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et des corticoïdes administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, une décroissance progressive des doses sur une période d'au moins un mois doit être initiée à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.

Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.

Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire, tels que des modifications radiologiques (ex : opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.

En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 ou 4, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Colite d'origine immunologique

Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 4, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

Nivolumab en monothérapie doit être suspendu en cas de diarrhée ou de colite de Grade 3, et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab en monothérapie peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation de corticoïdes, nivolumab en monothérapie doit être définitivement arrêté. L'observation de diarrhée ou colite de Grade 3 avec nivolumab en association à l'ipilimumab nécessite aussi un arrêt définitif du traitement et l'initiation de corticoïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Hépatite d'origine immunologique

Des hépatites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.

En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être prise en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique

Des néphrites et des atteintes rénales sévères ont été observées avec le traitement en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'atteinte rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être écartée.

En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré la corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (incluant l'insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l'hypopituitarisme), diabète, et acidocétose diabétique ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et d'hyperglycémie et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué). Les patients peuvent présenter de la fatigue, des céphalées, des modifications de l'état mental, des douleurs abdominales, un transit intestinal inhabituel, et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques qui peuvent ressembler à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie sous-jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.

En cas d'hypothyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement par antithyroïdiens doit être débuté, si nécessaire. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire.

La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic vital.

En cas d'insuffisance surrénale symptomatique de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et une corticothérapie substitutive à une dose physiologique doit être débutée, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'insuffisance surrénale sévère (Grade 3) ou pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypophysite pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.

En cas de diabète symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin d'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas de diabète pouvant menacer le pronostic vital.

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Des rashs sévères ont été observés avec nivolumab en association à l'ipilimumab et, moins fréquemment, avec nivolumab en monothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu en cas de rash de Grade 3, et il doit être arrêté définitivement en cas de rash de Grade 4. Les rashs sévères doivent être pris en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

De rares cas de SJS et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SJS ou de NET, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être interrompu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si le patient a développé un SJS ou une NET lors de l'utilisation de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab, l'arrêt définitif du traitement est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie dans les essais cliniques avec différentes doses et dans différents types de tumeurs : pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie autoimmune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique, et encéphalite.

Au cours des essais cliniques de nivolumab en association à l'ipilimumab, les effets indésirables supplémentaires suivants d'origine immunologique, cliniquement significatifs, ont été rapportés chez moins de 1% des patients : gastrite, sarcoïdose et duodénite.

En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.

De rares cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. Sur la base de la sévérité de la myotoxicité, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu ou arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et un traitement approprié instauré.

Un rejet de greffe d'organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par nivolumab et le risque de rejet d'organe chez ces patients.

Réactions à la perfusion

Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réaction sévère à la perfusion ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction à la perfusion d'intensité légère à modérée peuvent recevoir nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab sous surveillance étroite et avec l'utilisation d'une prémédication suivant les recommandations locales de traitement pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion.

Précautions spécifiques à la maladie

Mélanome

Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou une maladie auto-immune, ainsi que les patients qui avaient reçu un traitement immunosuppresseur par voie systémique avant l'entrée dans l'étude ont été exclus des études cliniques de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab. Les patients ayant un mélanome oculaire/uvéal ont été exclus des études cliniques conduites dans le mélanome. De plus, les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 4 lié à un traitement par anti-CTLA-4 ont été exclus de l'étude CA209037 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la SSP pour l'association de nivolumab à l'ipilimumab a été établie uniquement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1. Avant l'initiation du traitement avec l'association, les médecins sont invités à évaluer avec précaution les caractéristiques individuelles du patient et de la tumeur, en prenant en considération les bénéfices observés et la toxicité de l'association par rapport à nivolumab en monothérapie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Utilisation de nivolumab chez les patients atteints de mélanome rapidement progressif

Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie rapidement progressive (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Cancer Bronchique Non à Petites Cellules

Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives, une pneumopathie interstitielle symptomatique ou une maladie auto-immune, ainsi que les patients qui avaient reçu au préalable un traitement immunosuppresseur par voie systémique ont été exclus des études cliniques conduites dans le CBNPC (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le CBNPC de type non-épidermoïde, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient des facteurs de moins bon pronostic et/ou des maladies plus agressives associés à une absence ou à une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Carcinome à Cellules Rénales

Les patients présentant des antécédents ou ayant des métastases cérébrales, une maladie autoimmune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude clinique pivotale conduite dans le CCR (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Lymphome de Hodgkin classique (LHc)

Les patients présentant une maladie auto-immune active et une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ont été exclus des essais cliniques dans le LHc. En l'absence de données, nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Complications d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans le lymphome de Hodgkin classique

Des résultats préliminaires du suivi des patients ayant reçu une GCSH allogénique après une exposition antérieure au nivolumab ont montré un nombre de cas de réaction aiguë du greffon contre l'hôte (aGVHD: acute Graft Versus Host Disease), et de mortalité liée à la transplantation (MLT) plus élevés qu'attendu. Jusqu'à la mise à disposition de nouvelles données, une prise en compte attentive des bénéfices potentiels d'une GCSH et d'une possible augmentation du risque de complications liées à la greffe devra être effectuée au cas par cas (voir rubrique Effets indésirables).

Cancer de la tête et du cou

Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales ou leptoméningées actives, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ou un carcinome du nasopharynx ou des glandes salivaires comme localisation primitive de la tumeur, ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le SCCHN (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques) . En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le cancer de la tête et du cou, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient le statut de performance ECOG, la progression rapide de la maladie sous une thérapie antérieure à base de sels de platine et une masse tumorale élevée.

Carcinome urothélial

Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus des essais cliniques conduits dans le carcinome urothélial (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Patients sous régime hyposodé contrôlé

Chaque mL de ce médicament contient 0,1 mmol (ou 2,5 mg) de sodium. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Carte d'Alerte Patient

Tous les prescripteurs d'OPDIVO doivent connaître l'Information destinée aux Médecins et les Recommandations de Prise en Charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques liés au traitement par OPDIVO. Le patient recevra à chaque prescription la Carte d'Alerte Patient.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée sur l'utilisation de nivolumab n'est disponible chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofoetale (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'IgG4 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire et nivolumab est une IgG4; par conséquent, il existe un risque potentiel de transmission de nivolumab de la mère vers le fœtus. L'utilisation de nivolumab n'est pas recommandée chez la femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception, à moins que le bénéfice clinique attendu ne dépasse le risque potentiel. Une méthode efficace de contraception doit être utilisée pendant toute la durée du traitement et poursuivie pendant 5 mois après la dernière perfusion de nivolumab.

Allaitement

On ne sait pas si nivolumab est excrété dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait humain, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par nivolumab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études permettant d'évaluer l'effet de nivolumab sur la fertilité n'ont pas été effectuées. En conséquence, l'effet de nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Nivolumab est un anticorps monoclonal humain, en conséquence aucune étude pharmacocinétique d'interaction n'a été réalisée. Les anticorps monoclonaux humains n'étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ou d'autres enzymes métabolisant les médicaments, l'inhibition ou l'induction de ces enzymes lors de la co-administration de médicaments ne devraient pas entraîner de modification des paramètres pharmacocinétiques de nivolumab.

Autres formes d'interactions

Immunosuppression systémique

L'utilisation au préalable de corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs doit être évitée avant de commencer nivolumab, du fait de leur interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. Cependant, les corticoïdes systémiques et d'autres agents immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'initiation de nivolumab pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique. Les résultats préliminaires montrent qu'une immunosuppression systémique après le début du traitement par nivolumab ne semble pas empêcher la réponse au nivolumab.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans l'ensemble des données poolées de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeur (n = 2227), les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10% des patients) ont été : fatigue (30%), rash (17%), prurit (12%), diarrhées (12%), et nausées (12%). La plupart des effets indésirables était d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). Avec un suivi minimum de 24 mois dans le CBNPC, aucun nouveau signal relatif à la sécurité n'a été identifié.

Dans l'ensemble des données poolées de nivolumab en association à l'ipilimumab dans le mélanome (n = 448), les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10% des patients) ont été : rash (51%), fatigue (43%), diarrhées (42%), prurit (35%), nausées (25%), fièvre (19%), diminution de l'appétit (15%), hypothyroïdie (15%), vomissement (14%), colite (14%), douleur abdominale (13%), arthralgie (11%) et céphalées (11%). La plupart des effets indésirables était d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).

Parmi les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 151/313 (48%) ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou 4 pour la première fois pendant la phase initiale en association. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement dans la phase en monothérapie, 37 (25%) ont présenté au moins un effet indésirable de Grade 3ou 4 pendant la phase en monothérapie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données poolées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie (n = 2227) et pour les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab (n = 448) sont présentés dans le Tableau 2. Ces effets sont présentés par système classe- organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000) ; fréquence indeterminée (ne peut être estimée sur la base des données post- commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

 

Tableau 2 : Effets indésirables dans les études cliniques

	Nivolumab en monothérapie	Nivolumab en association à l'ipilimumab
Infections et infestations
Fréquent	infection des voies aériennes supérieures	pneumoniea, infection des voies aériennes supérieures
Peu Fréquent	pneumoniea, bronchite	bronchite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Rare	lymphadénite histiocytique nécrosante (lymphadénite de Kikuchi)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	neutropéniea,b
Fréquent		éosinophilie
Peu fréquent	éosinophilie
Affections du système immunitaire
Fréquent	réaction liée à la perfusionc, hypersensibilitéc	réaction liée à la perfusionc, hypersensibilité
Peu fréquent		sarcoïdose
Rare	réaction anaphylactiquec
Indéterminée	rejet de greffe d'organe solide	rejet de greffe d'organe solide
Affections endocriniennes
Très fréquent		hypothyroïdie
Fréquent	hypothyroidie, hyperthyroidie, hyperglycémiec	insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, hyperthyroïdie, thyroïdite, hyperglycémiec
Peu fréquent	insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, thyroïdite	acidocétose diabétique, diabète
Rare	diabète, acidocétose diabétique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent		diminution de l'appétit
Fréquent	diminution de l'appétit	déshydratation
Peu fréquent	déshydratation, acidose métabolique
Affections hépatobiliaires
Fréquent		Hépatitec
Peu fréquent	Hépatitec
Rare	cholestase
Affections du système nerveux
Très fréquent		céphalée
Fréquent	neuropathie périphérique, céphalée, sensation vertigineuse	neuropathie périphérique, sensation vertigineuse
Peu fréquent	polyneuropathie	syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, paralysie du nerf péronier, neuropathie autoimmune (incluant parésie des nerfs facial et abducens) , encéphalitec
Rare	syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), encéphalitea,c
Affections oculaires
Fréquent		uvéite, vision trouble

Peu fréquent	uvéite, vision trouble, sécheresse oculaire
Affections cardiaques
Fréquent		tachycardie
Peu fréquent	tachycardie	arythmie (incluant arythmie ventriculaire)d, fibrillation auriculaire, myocarditea, f
Rare	arythmie (incluant arythmie ventriculaire)d, fibrillation auriculaire, myocarditea, f
Affections vasculaires
Fréquent	hypertension	hypertension
Rare	vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent	pneumopathie inflammatoirea,c, dyspnéea, toux	pneumopathie inflammatoirea,c, embolie pulmonairea, dyspnée, toux
Peu fréquent	épanchement pleural	épanchement pleural
Rare	infiltration pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	diarrhée, nausée	colite, diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale
Fréquent	stomatite, vomissement, douleur abdominale, constipation, sécheresse buccale	stomatite, gastrite, constipation, sécheresse buccale
Peu fréquent	colite, pancréatite	pancréatite, perforation intestinale, duodénite
Rare	gastrite, ulcère duodénal
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Rashe, prurit	Rashe, prurit
Fréquent	vitiligo, peau sèche, érythème, alopécie	vitiligo, peau sèche, érythème, alopécie, urticaire
Peu fréquent	érythème polymorphe, psoriasis, rosacée, urticaire	psoriasis
Rare	nécrolyse épidermique toxiquea,f, syndrome de Stevens-Johnsona, f	nécrolyse épidermique toxiquea,f, syndrome de Stevens-Johnsonf
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent		arthralgie
Fréquent	douleur musculo-squelettiqueg, arthralgie	douleur musculo-squelettiqueg
Peu fréquent	pseudopolyarthrite rhizomélique, arthrite	spondyloarthropathie, syndrome de Sjögren, arthrite, myopathie, myositea,f, rhabdomyolysea,f
Rare	myopathie, myositea,f, rhabdomyolysea,f
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent		insuffisance rénalea,c
Peu fréquent	néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénalea,c	néphrite tubulo-interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	fatigue	fatigue, fièvre
Fréquent	fièvre, œdème (incluant oedème périphérique)	œdème (incluant oedème périphérique), douleur
Peu fréquent	douleur, douleur thoracique	douleur thoracique
Investigationsb
Très fréquent	augmentation du taux d'ASAT,	augmentation du taux d'ASAT,

	augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux de phosphatases alcalines, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, hypocalcémie, augmentation du taux de créatinine, lymphopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie	augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux de bilirubine totale, augmentation du taux de phosphatases alcalines, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, augmentation du taux de créatinine, lymphopénie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, anémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie
Fréquent	augmentation du taux de bilirubine totale, hypermagnésémie, hypernatrémie, perte de poids	hypercalcémie, hypermagnésémie, hypernatrémie, perte de poids

 

a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours

b Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion. Voir ci-dessous: « Description des effets indésirables sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ».

c Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours

d Dans la population avec un mélanome métastatique prétraitée par CTLA4/BRAF inhibiteur, la fréquence des événements indésirables dans le système classe-organe des affections cardiaques, indépendamment de la causalité, était plus élevée dans le groupe nivolumab que dans le groupe chimiothérapie. Les taux d'incidence pour 100 patients-années d'exposition étaient de 9,3 vs 0; des événements cardiaques graves ont été rapportés chez 4,9% des patients dans le groupe nivolumab vs 0 dans le groupe de traitement selon le choix de l'investigateur. Dans la population avec un mélanome métastatique non prétraitée, la fréquence des événements indésirables cardiaques était plus basse dans le groupe nivolumab que dans le groupe dacarbazine. Tous ces effets indésirables ont été considérés par les investigateurs comme non liés au traitement par nivolumab, à l'exception des arythmies (fibrillation auriculaire, tachycardie et arythmie ventriculaire).

e Rash est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash généralisé, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde.

f Rapporté dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.

g Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculosquelettique dans la poitrine, inconfort musculosquelettique, myalgie, douleur du cou, douleur des extrémités et douleur spinale.

Le profil de sécurité global du nivolumab 3 mg/kg chez les patients atteints d'un carcinome urothélial (n = 348) était cohérent avec celui qui a été établi dans tous les types de tumeurs pour le nivolumab en monothérapie.

Description des effets indésirables sélectionnés

Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique. Avec un traitement médical approprié, les effets indésirables d'origine immunologique ont été résolus dans la plupart des cas. L'arrêt définitif du traitement a été nécessaire chez une plus grande proportion de patients recevant nivolumab en association à l'ipilimumab que chez ceux recevant nivolumab en monothérapie pour les colites d'origine immunologique (16% et 0,7%, respectivement), les hépatites d'origine immunologique (9% et 1,1%) et les endocrinopathies d'origine immunologique (2,5% et 0,1%). Parmi les patients qui ont présenté un événement, des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) ont été nécessaire chez une plus grande proportion de patients recevant le schéma thérapeutique d'association que chez les patients recevant nivolumab en monothérapie pour la prise en charge des colites d'origine immunologique (47% et 13%, respectivement) et les hépatites d'origine immunologique (46% et 19%). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle et infiltration pulmonaire, était de 3,0% (67/2227). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 0,7% (16/2227) et 1,5% (34/2227) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7% (16/2227) et <0,1% (1/2227) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 3,3 mois (de 0,0 à 19,6 mois). La résolution est survenue chez 52 patients (78%) avec un délai médian de résolution de 5,6 semaines (de 0,1+ à 53,1+ semaines) ; + indique une donnée censurée.

Dans les études dans le carcinome urothélial, 2 cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 5 ont été rapportés chez des patients traités par nivolumab en monothérapie.

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles, était de 7,4% (33/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 4,5% (20/448), 1,1% (5/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Une des pneumopathies de Grade 3 s'est aggravée durant 11 jours avec une issue fatale. Le délai médian de survenue était de 2,3 mois (de 0,7 à 6,7 mois). Une résolution est survenue chez 29 patients (87,9%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,3 à 46,9+ semaines) ;

Colite d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des diarrhées, colites ou selles fréquentes était de 12,6% (280/2227). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 8,6% (191/2227) et 2,7% (61/2227) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 ont été rapportés chez 1,3% (28/2227) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 1,4 mois (de 0,0 à 20,9 mois). Une résolution est survenue chez 247 patients (89%) avec un délai médian de résolution de 1,9 semaines (de 0,1 à 88,3+ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des diarrhées ou colites était de 45,5% (204/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 13,2% (59/448), 15,4% (69/448) et 0,4% (2/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 1,1 mois (de 0,0 à 10,4 mois). Une résolution est survenue chez 184 patients (90,6%) avec un délai médian de résolution de 3,0 semaines (de 0,1 à 78,7+ semaines).

Hépatite d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 6,4% (142/2227). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 3,5% (77/2227) et 1,2% (26/2227) des patients respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,4% (31/2227) et 0,4% (8/2227) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 1,9 mois (de 0,0 à 18,7 mois). Une résolution est survenue chez 106 patients (75%) avec un délai médian de résolution de 5,1 semaines (de 0,1 à 82,6+ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 27,9% (125/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 6,3% (28/448), 15,0% (67/448) et 1,8% (8/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 1,4 mois (de 0,0 à 11 mois). Une résolution est survenue chez 116 patients (92,8%) avec un délai médian de résolution de 5,0 semaines (de 0,1 à 53,1 semaines).

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 2,7% (60/2227). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportée chez 1,5% (34/2227) et 0,7% (16/2227) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4% (9/2227) et <0,1% (1/2227) des patients, respectivement. Aucun cas de néphrite ou de dysfonction rénale de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 2,3 mois (de 0,0 à 18,2 mois). Une résolution est survenue chez 35 patients (60%) avec un délai médian de résolution de 12,1 semaines (de 0,1+ à 77,1+ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 4,2% (19/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 1,1% (5/448), 0,9% (4/448) et 0,7% (3/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de 0,5 à 14,7 mois). Une résolution est survenue chez 17 patients (89,5%) avec un délai médian de résolution de 1,9 semaines (de 0,4 à 42,6+ semaines).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie et hyperthyroïdie, était de 8,5% (190/2227). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 3,8% (84/2227) et 4,7% (104/2227) des patients, respectivement. Des troubles thyroïdiens de Grade 3 ont été rapportés chez <0,1% (2/2227) des patients. Des hypophysites (1 de Grade 1, 1 de Grade 2 , 3 de Grade 3 et 1 de Grade 4), des hypopituitarismes (4 de Grade 2 et 1 de Grade 3), des insuffisances surrénaliennes (1 de Grade 1, 5 de Grade 2, et 5 de Grade 3), un diabète (de Grade 2) et des acidocétoses diabétiques (2 de Grade 3) ont été rapportés. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (de 0,0 à 14,0 mois). Une résolution est survenue chez 96 patients (46%) avec un délai médian de résolution de 42,1 semaines (de 0,4 à 96,1+ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 23,7% (106/448). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 13,4% (60/448) et 1,6% (7/448) des patients, respectivement. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 sont survenues chez 6,0% (27/448) et 1,8% (8/448) des patients, respectivement. Des insuffisances surrénales de Grade 2 et de Grade 3 sont chacune survenues chez 1,1% (5/448) et une insuffisance surrénale de Grade 4 est survenue chez 0,2% (1/448) des patients. Un diabète de Grade 1 et de Grade 2 et une acidocétose diabétique de Grade 4 ont été chacun rapportés chez 0,2% (1/448) des patients. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 1,5 mois (de 0,0 à 10,1 mois). Une résolution est survenue chez 59 patients (45,0%). Le délai de résolution allait de 0,4 à 74,4+ semaines.

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des rashs était de 25,6% (569/2227). La majorité des cas étaient de Grade 1 en sévérité et ont été rapportés chez 19,9% (444/2227) des patients. Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez 4,7% (105/2227) et 0,9% (20/2227) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 1,4 mois (de 0,0 à 17,2 mois). Une résolution est survenue chez 349 patients (62%), avec un délai médian de résolution de 16,1 semaines (de 0,1 à 113,7+ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des rashs était de 63,4% (284/448). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 19,2% (86/448) et 7,4% (33/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 0,5 mois (de 0,0 à 9,7 mois). Une résolution est survenue chez 192 patients (67,6%) avec un délai médian de résolution de 10,4 semaines (de 0,1 à 74,0+ semaines).

De rares cas de SJS et de NET dont certains d'issue fatale ont été observés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions à la perfusion

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 5,0% (111/2227), incluant 5 cas de Grade 3 et 2 cas de Grade 4.

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 3,8% (17/448) ; toutes étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité. Des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 2,2% (10/448) des patients. Aucun cas de Grade 3- 5 n'a été rapporté.

Complications d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans le lymphome de Hodgkin classique

Chez 40 patients évalués dans deux études dans le LHc ayant reçu une GCSH allogénique après arrêt de nivolumab en monothérapie, une GVHD aiguë de grade 3-4 a été observée chez 7/40 (17,5%) des patients. Une GVHD hyperaiguë, définie comme une GVHD aiguë survenant dans les 14 jours après l'injection de cellules souches, a été rapportée chez deux patients (5%). Un syndrome fébrile nécessitant des stéroïdes, sans cause infectieuse identifiée, a été rapporté chez six patients (15%) dans les 6 premières semaines post-transplantation, avec cinq patients répondeurs aux stéroïdes. Une maladie veino-occlusive hépatique est survenue chez un patient, qui est décédé d'une GVHD et d'une défaillance multiviscérale. Six des 40 patients (15%) sont décédés de complications de GCSH allogénique après nivolumab. Les 40 patients ont eu un suivi médian de 2,9 mois (de 0 à 22 mois) à partir de la GCSH.

Anomalies des valeurs biologiques

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, la proportion de patients ayant présenté une modification des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 4,7% pour les anémies (toutes de Grade 3), 0,6% pour les thrombocytopénies, 9,5% pour les lymphopénies, 0,9% pour les neutropénies, 1,7% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 2,6% pour les augmentations du taux d'ASAT, 2,2% pour les augmentations du taux d'ALAT, 0,9% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 0,6% pour les augmentations du taux de créatinine, 2,3% pour les augmentations de l'amylase, 6,5% pour l'augmentation de la lipase, 5,8% pour les hyponatrémies, 1,8% pour les hyperkaliémies, 1,4% pour les hypokaliémies, 1,3% pour les hypercalcémies, 0,7% pour les hypermagnésémies, 0,5% pour les hypomagnésémies, 0,6% pour les hypocalcémies, 1,0% pour les leucopénies, et 0,1% pour les hypernatrémies.

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, la proportion des patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 2,8% pour les anémies (toutes de Grade 3), 1,2% pour les thrombocytopénies, 0,5% pour les leucopénies, 6,4% pour les lymphopénies, 0,7% pour les neutropénies, 4,1% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 11,9% pour les augmentations du taux d'ASAT, 14,6% pour les augmentations du taux d'ALAT, 0,9% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 2,4% pour les augmentations du taux de créatinine, 8,5% pour les augmentations de l'amylase, 18,2% pour l'augmentation de la lipase, 1,3% pour les hypocalcémies, 0,3% chacune pour les hypercalcémies, hyperkaliémies, hypermagnésémies et hypernatrémies, 4,5% pour les hypokaliémies et 9,2% pour les hyponatrémies.

Immunogénicité

Parmi les 2022 patients traités par nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, et évaluables pour la présence d'anticorps-anti-médicament, 231 patients (11,4 %) étaient positifs au test de détection d'anticorps anti-médicaments avec quinze patients (0,7 %) testés positifs pour des anticorps neutralisants.

Sur 394 patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab et évaluables pour la présence d'anticorps anti-nivolumab, 149 patients (37,8%) ont été testés positifs pour des anticorps anti- nivolumab apparus au cours du traitement avec 18 patients (4,6%) testés positifs pour des anticorps neutralisants.

Bien que la clairance de nivolumab ait été augmentée de 25% lorsque les anticorps anti-nivolumab étaient présents, il n'a pas été mis en évidence de perte d'efficacité ou d'altération du profil de toxicité avec la présence d'anticorps nivolumab, basé sur les analyses de pharmacocinétique et de dose- réponse pour les deux traitements en monothérapie et en association.

Patients âgés

Aucune différence globale de tolérance n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le CBNPC et dans le SCCHN sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les données des patients âgés de 65 ans ou plus dans le LHc sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance hépatique ou rénale

Dans l'étude clinique dans le CBNPC de type non-épidermoïde (CA209057), le profil de tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique à l'inclusion était comparable à celui de la population globale. Ces résultats doivent être interprétés avec précaution en raison de la petite taille de l'échantillon dans les sous-groupes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que nivolumab ait un effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Du fait des effets indésirables potentiels, tels que la fatigue, (voir rubrique Effets indésirables), les patients doivent être prévenus qu'ils doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines, tant qu'ils ne sont pas certains que nivolumab n'altère pas leur vigilance.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, anticorps monoclonal. Code ATC : L01XC17.

Mécanisme d'action

Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (HuMAb) de type immunoglobuline G4 (IgG4), qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et bloque son interaction avec PD-Liste I.  et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, et il a été démontré qu'il est impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des cellules T. La liaison du PD-1 avec les ligands PD-Liste I.  et PD-L2, qui sont exprimés sur les cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés par les cellules tumorales ou par d'autres cellules du micro-environnement tumoral, entraîne une inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de cytokines. Nivolumab potentialise les réponses des cellules T, incluant les réponses antitumorales, par un blocage de la liaison de PD-1 aux ligands PD-Liste I.  et PD-L2. Dans des modèles syngéniques chez la souris, le blocage de l'activité du PD- 1 a entraîné une diminution de la croissance de la tumeur.

L'inhibition médiée par nivolumab (anti-PD-1) associé à l'ipilimumab (anti-CTLA-4) entraîne l'amélioration des réponses anti-tumorales dans le mélanome métastatique. Dans des modèles de tumeurs murines syngéniques, le double blocage de PD-1 et CTLA-4 a entraîné une activité anti- tumorale synergique.

Efficacité et sécurité clinique

Mélanome

Etude de phase 3 randomisée versus dacarbazine (CA209066)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209066). L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) avec un mélanome de Stade III ou IV BRAF non muté confirmé, naïfs de traitement, et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients avec une maladie autoimmune active, un mélanome oculaire, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude.

Un total de 418 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab (n = 210) administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit dacarbazine (n = 208) à la dose de 1000 mg/m2 toutes les 3 semaines. La randomisation était stratifiée selon le statut PD-Liste I.  de la tumeur et le statut métastatique (M0/M1a/M1b versus M1c). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à intolérance au traitement. Après progression de la maladie, le traitement était autorisé pour les patients avec un bénéfice clinique et sans effets indésirables substantiels avec le traitement à l'étude, selon le jugement de l'investigateur.

Des évaluations de la tumeur ont été effectuées selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), version 1.1, 9 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG). Les principaux critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la SSP et le taux de réponse objective (Objective Response Rate : ORR) évalués par l'investigateur.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes. L'âge médian était de 65 ans (de 18 à 87 ans), 59% étaient de sexe masculin et 99,5% étaient de type caucasien. La plupart des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 (64%) ou 1 (34%). Soixante-et-un pourcent des patients avaient une maladie de stade M1c à l'entrée dans l'étude. Soixante-quatorze pourcent des patients avaient un mélanome cutané, et 11% avaient un mélanome muqueux; 35% des patients avaient un mélanome PD-Liste I.  positif (≥ 5% d'expression sur la membrane de la cellule tumorale).

Seize pourcent des patients ont reçu un traitement adjuvant antérieur; le traitement adjuvant le plus fréquent était l'interféron (9%). Quatre pourcent des patients avaient un antécédent de métastase cérébrale, et 37% avaient un taux de LDH à l'inclusion plus élevé que la LSN à l'entrée dans l'étude.

Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le stade métastatique, l'historique en terme de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Un bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD-Liste I.  sur les cellules tumorales (seuils d'expression membranaire tumorale de 5% ou 10%).

Les données disponibles indiquent que la survenue de l'effet de nivolumab est retardée de telle manière que le bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois.

Les résultats d'efficacité sont montrés dans le Tableau 3.

 

Tableau 3 : Résultats d'efficacité (CA209066)

                                                      nivolumab (n = 210)                             dacarbazine (n = 208)

Survie globale                                                                                                            

Evénements                                          50 (23,8%)                                               96 (46,2%)

Hazard ratio                                                                                0,42

IC 99,79%                                                                              (0,25 ; 0,73)

IC 95%                                                                                   (0,30 ; 0,60)

p-value                                                                                      < 0,0001

Médiane (IC 95%)	Non atteint			10,8 (9,33; 12,09)
Taux (IC 95%)
A 6 mois	84,1 (78,3 ; 88,5)			71,8 (64,9 ; 77,6)
A 12 mois	72,9 (65,5 ; 78,9)			42,1 (33,0 ; 50,9)
Survie sans progression
Evénements	108 (51,4%)			163 (78,4%)
Hazard ratio			0,43
IC 95%			(0,34; 0,56)
p-value			< 0,0001
Médiane (IC 95%)	5,1 (3,48 ; 10,81)		2,2 (2,10 ; 2,40)
Taux (IC 95%)
A 6 mois	48,0 (40,8 ; 54,9)		18,5 (13,1 ; 24,6)
A 12 mois	41,8 (34,0 ; 49,3)		NA
Réponse objective (IC 95%)	84 (40,0%) (33,3 ; 47,0)			29 (13,9%) (9,5 ; 19,4)
Odds ratio (IC 95%)			4,06 (2,52; 6,54)
p-value			< 0,0001
Réponse complète (RC)	16	(7,6%)	2		(1,0%)
Réponse partielle (RP)	68	(32,4%)	27		(13,0%)
Maladie stable (MS)	35	(16,7%)	46		(22,1%)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)	Non atteint	(0+-12,5+)	6,0		(1,1-10,0+)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)	2,1	(1,2-7,6)	2,1		(1,8-3,6)

“+” indique une donnée censurée.

Etude de phase 3 randomisée versus chimiothérapie (CA209037)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209037). L'étude a inclus des patients adultes ayant progressé sous ou après traitement par ipilimumab et, dans le cas de mutation BRAF V600 positive, ayant également progressé sous ou après traitement par inhibiteur de BRAF. Les patients avec une maladie autoimmune active, un mélanome oculaire, métastases cérébrales ou leptoméningées actives ou avec un antécédent connu d'effets indésirables de grade élevé (Grade 4 selon les critères CTCAE v4.0) liés au traitement par ipilimumab, excepté pour les cas résolus de nausée, fatigue, réactions à la perfusion ou endocrinopathies, ont été exclus de l'étude.

Un total de 405 patients ont été randomisés, et ont reçu soit du nivolumab (n = 272) administré sur 60 minutes par voie intraveineuse à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit une chimiothérapie (n = 133) au choix de l'investigateur, qui consistait soit en l'administration de dacarbazine (1000 mg/m2 toutes les 3 semaines), soit en l'administration de carboplatine (AUC 6 toutes les

3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m2 toutes les 3 semaines). La randomisation a été stratifiée selon le statut BRAF et PD-Liste I.  de la tumeur, et la meilleure réponse au traitement antérieur par ipilimumab.

Le co-critère principal de mesure d'efficacité était le taux de réponse objective confirmée chez les 120 premiers patients traités par nivolumab, mesuré par un comité de revue radiologique indépendant (IRRC) à l'aide des Critères d'Evaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides RECIST, version 1.1, et la comparaison de la SG du nivolumab à celle de la chimiothérapie. Des critères d'évaluation supplémentaires incluaient la durée et le délai de réponse.

L'âge médian était de 60 ans (de 23 à 88 ans). Soixante-quatre pourcent des patients étaient de sexe masculin et 98% étaient de type caucasien. Les scores de performance ECOG étaient de 0 pour 61% des patients, et de 1 pour 39%. La majorité (75%) des patients avaient une maladie de stade M1c au début de l'étude. Soixante-treize pourcent des patients avaient un mélanome cutané et 10% avaient un mélanome muqueux. Le nombre de traitement systémique préalable reçu était de 1 pour 27% des patients, 2 pour 51% des patients, et > 2 pour 21% des patients. Vingt-deux pourcent des patients présentaient des tumeurs BRAF positives et 50% des patients présentaient des tumeurs considérées comme PD-Liste I.  positives. Soixante-quatre pourcent des patients n'avaient pas présenté de bénéfice clinique antérieur (RC/RP ou MS) sous ipilimumab. Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes, à l'exception des proportions de patients avec des antécédents de métastases cérébrales (19% et 13% dans les groupes nivolumab et chimiothérapie, respectivement), et de patients avec LDH supérieure à LSN à l'inclusion (51% et 35%, respectivement).

Au moment de cette analyse finale portant sur le taux de réponse objective, les résultats de 120 patients traités par nivolumab et de 47 patients traités par chimiothérapie, ayant eu un minimum de 6 mois de suivi, ont été analysés. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Meilleure réponse globale, délai et durée de réponse (CA209037)

	nivolumab	chimiothérapie
	(n = 120)	(n = 47)
Réponse objective confirmée (IRRC)	38 (31,7%)	5 (10,6%)
(IC 95%)	(23,5 ; 40,8)	(3,5 ; 23,1)
Réponse complète (RC)	4 (3,3%)	0
Réponse partielle (RP)	34 (28,3%)	5	(10,6%)
Maladie stable (MS)	28 (23,3%)	16	(34,0%)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)	Non Atteinte	3,6	(Non disponible)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)	2,1 (1,6-7,4)	3,5	(2,1-6,1)

Les données disponibles indiquent que le début de l'effet de nivolumab est retardé de telle sorte que le bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois.

Analyse actualisée (24 mois de suivi)

Parmi tous les patients randomisés, l'ORR était de 27,2 % (IC 95 % : 22,0 ; 32,9) dans le groupe nivolumab et de 9,8 % (IC 95 % : 5,3 ; 16,1) dans le groupe chimiothérapie. Les durées médianes de réponse étaient de 31,9 mois (de 1,4+ à 31,9) et de 12,8 mois (de 1,3+ à 13,6+), respectivement. Le HR de la SSP pour le nivolumab par rapport à chimiothérapie était de 1,03 (IC 95% : 0,78 ; 1,36). L'ORR et la SSP ont été évalués par l'IRRC à l'aide des critères RECIST, version 1.1.

Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre nivolumab et la chimiothérapie lors de l'analyse finale de SG. L'analyse primaire de SG n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs, dont 54 patients (40,6 %) du bras chimiothérapie ayant reçu un traitement par anti-PD1 par la suite. La SG peut être biaisée par le taux de sortie d'étude, le déséquilibre des traitements ultérieurs et les différences dans les facteurs à l'inclusion. Davantage de patients dans le bras nivolumab présentaient des facteurs pronostiques défavorables (taux élevé de LDH et métastases cérébrales) que dans le bras chimiothérapie.

Efficacité selon le statut BRAF : Les réponses objectives au nivolumab (selon la définition du co- critère primaire) ont été observées chez les patients présentant un mélanome avec ou sans mutation BRAF. Les ORR dans le sous-groupe de patients mutés BRAF étaient de 17 % (IC 95 % : 8,4 ; 29,0) pour le nivolumab et de 11 % (IC 95 % : 2,4 ; 29,2) pour la chimiothérapie, et dans le sous-groupe de patients BRAF sauvages, ils étaient de 30 % (IC 95% : 24,0 ; 36,7) et de 9 % (IC 95 % : 4,6 ; 16,7), respectivement.

Les HR de la SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 1,58 (IC 95 % : 0,87 ; 2,87) chez les patients mutés BRAF et de 0,82 (IC 95% : 0,60 ; 1,12) chez les patients BRAF sauvages. Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 1,32 (IC 95 % : 0,75 ; 2,32) chez les patients BRAF mutés et de 0,83 (IC 95 % : 0,62 ; 1,11) chez les patients BRAF sauvages.

Efficacité selon l'expression tumorale de PD-Liste I.  : Les réponses objectives au nivolumab ont été observées indépendamment de l'expression tumorale de PD-Liste I. . Le rôle de ce biomarqueur (expression tumorale de PD-Liste I. ) n'a toutefois pas été complètement élucidé.

Chez les patients dont l'expression tumorale de PD-Liste I.  était ≥ 1 %, l'ORR était de 33,5 % pour le nivolumab (n = 179 ; IC 95 % : 26,7 ; 40,9) et de 13,5 % pour la chimiothérapie (n = 74 ; IC 95 % : 6,7 ; 23,5). Chez les patients dont l'expression tumorale de PD-Liste I.  était < 1 %, l'ORR selon l'IRRC était de 13,0 % (n = 69 ; IC 95 % : 6,1 ; 23,3) et de 12,0 % (n = 25 ; IC 95 % : 2,5 ; 31,2), respectivement.

Les HR de SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,76 (IC 95 % : 0,54 ; 1,07) chez les patients dont l'expression tumorale de PD-Liste I.  était ≥ 1 % et de 1,92 (IC 95 % : 1,05 ; 3,5) chez les patients dont l'expression tumorale de PD-Liste I.  était < 1 %.

Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,69 (IC 95 % : 0,49 ; 0,96) chez les patients dont l'expression tumorale de PD-Liste I.  était ≥ 1 % et de 1,52 (IC 95 % : 0,89 ; 2,57) chez les patients dont l'expression tumorale de PD-Liste I.  était < 1 %.

Ces analyses de sous-groupes doivent être interprétées avec prudence compte tenu du faible effectif des sous-groupes et de l'absence de différence statistiquement significative en termes de SG dans l'ensemble de la population randomisée.

Etude de phase 1 d'escalade de dose en ouvert (MDX1106-03)

La tolérance et l'efficacité du nivolumab ont été évaluées dans le cadre d'une étude d'escalade de dose de phase 1, en ouvert, dans plusieurs types de tumeurs, incluant le mélanome malin. Parmi les 306 patients précédemment traités inclus dans l'étude, 107 avaient un mélanome et ont reçu du nivolumab à la dose de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, ou 10 mg/kg durant 2 ans maximum. Dans cette population de patients, une réponse objective a été rapportée chez 33 patients (31%) avec une durée médiane de réponse de 22,9 mois (IC 95%: 17,0; NR). La SSP médiane était de 3,7 mois (IC 95%: 1,9 ; 9,3). La SG médiane était de 17,3 mois (IC 95%: 12,5; 37,8), et les taux estimés de SG étaient de 42% (IC 95% : 32 ; 51) à 3 ans, de 35 % (IC 95 % : 26 ; 44) à 4 ans, et de 34 % (IC 95 % : 25 ; 43) à 5 ans (suivi minimum de 45 mois).

Etude de phase 3 randomisée avec nivolumab en association à l'ipilimumab ou avec nivolumab en monothérapie vs ipilimumab en monothérapie (CA209067)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab en association à l'ipilimumab ou de nivolumab vs ipilimumab en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209067). Les différences entre les deux groupes contenant du nivolumab ont été évaluées de façon descriptive. L'étude a inclus des patients adultes avec un mélanome non-résécable confirmé de Stade III ou de Stade IV. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour un mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus.

Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé si il était terminé au moins 6 semaines avant la randomisation. Les patients avec une maladie autoimmune active, un mélanome oculaire/uvéal, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude.

Un total de 945 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab en association à l'ipilimumab (n = 314), nivolumab en monothérapie (n = 316), ou ipilimumab en monothérapie (n = 315). Les patients dans le bras d'association ont reçu nivolumab à la dose de 1 mg/kg sur 60 minutes et ipilimumab à la dose de 3 mg/kg sur 90 minutes, administrés par voie intraveineuse toutes les

3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras de nivolumab en monothérapie ont reçu nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras comparateur ont reçu ipilimumab à la dose de 3 mg/kg et le placebo correspondant au nivolumab par voie intraveineuse toutes les

3 semaines pour 4 doses, suivi du placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon l'expression de PD-Liste I.  (≥ 5% vs < 5% d'expression sur la membrane de la cellule tumorale), le statut BRAF et le stade métastatique d'après le système des stades de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées 12 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite. Les co-critères principaux d'évaluation étaient la survie sans progression et la SG. L'ORR et la durée de réponse étaient également évalués.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les trois bras de traitement. L'âge médian était de 61 ans (de 18 à 90 ans), 65% des patients étaient des hommes et 97% étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG était de 0 (73%) ou 1 (27%).La majorité des patients (93%) avait une maladie à un Stade IV selon l'AJCC ; 58% avaient un stade métastatique M1c à l'entrée dans l'étude. Vingt-deux pourcent des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur. Trente-deux pourcent des patients présentaient un mélanome avec une mutation BRAF positive ; 26,5% des patients avaient ≥ 5% d'expression de PD-Liste I.  sur la membrane de la cellule tumorale.

Quatre pourcent de patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales, et 36% des patients présentaient un niveau de LDH à l'inclusion plus important que la LSN à l'entrée de l'étude. Parmi les patients avec une expression tumorale quantifiable de PD-Liste I. , la distribution des patients était comparable entre les trois groupes de traitement. L'expression tumorale de PD-Liste I.  était déterminée en utilisant le test PD-Liste I.  IHC 28-8 pharmDx.

Le suivi minimum était de 18 mois. Les données de survie globale n'étaient pas matures au moment de cette analyse. Les réponses sont synthétisées dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Réponse objective (CA209067)
	nivolumab + ipilimumab	nivolumab	ipilimumab
	(n = 314)	(n = 316)	(n = 315)
Réponse objective	181 (58%)	138 (44%)	60 (19%)
(IC 95%)	(52,0 ; 63,2)	(38,1 ; 49,3)	(14,9 ; 23,8)
Odds ratio (vs ipilimumab)	6,09	3,40
(IC 99,5%)	(3,59 ; 10,33)	(2,02 ; 5,72)
p-value	< 0,0001	< 0,0001
Réponse complète (RC)	38 (12%)	31 (10%)	7 (2%)
Réponse partielle (RP)	143 (46%)	107 (34%)	53 (17%)
Maladie stable (MS)	41 (13%)	33 (10%)	69 (22%)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)	Non atteint (0+-24+)	22,3 (0+-23+)	14,4 (1,4-22,3+)
ORR (IC 95%) par niveau d'expression tumorale de PD-Liste I.
<5% 55% (47,8 ; 61,6)		41% (34,6 ; 48,4)	18% (12,8 ; 23,8)
n = 210		n = 208	n = 202
≥5% 72% (59,9 ; 82,3)		58% (45,9 ; 68,5)	21% (12,7 ; 32,3)
n = 68		n = 80	n = 75
<1% 52% (42,8 ; 61,1)		33% (24,9 ; 42,6)	19% (11,9 ; 27,0)
n = 123		n = 117	n = 113
≥1% 65% (56,4 ; 72,0)		54% (46,6 ; 62,0)	19% (13,2 ; 25,7)
n = 155		n = 171	n = 164

Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré un bénéfice en SSP significatif et un ORR plus important comparé à ipilimumab seul, et les résultats de SSP et d'ORR observés à 12 mois de suivi ont été systématiquement démontrés entre les sous-groupes de patients, incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le statut BRAF, le stade métastatique, l'âge, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion.

Parmi les 128 patients qui ont arrêté nivolumab en association à l'ipilimumab pour cause d'effets indésirables, la SSP médiane était de 16,7 mois (IC 95% : 10,2 ; NA) et l'ORR était de 69% (88/128) avec 15% (19/128) atteignant une réponse complète.

Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré des taux de réponse objective plus importants qu'avec l'ipilimumab, indépendamment des niveaux d'expression de PD-Liste I. . Les ORR étaient plus élevés pour l'association du nivolumab et de l'ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie pour tous les niveaux d'expression tumorale de PD-Liste I.  (Tableau 5). Les durées médianes de réponse pour les patients avec un niveau d'expression tumorale de PD-Liste I.  ≥ 5% n'ont pas été atteintes (de 0+- 22,3 mois+) dans le bras en association, 20,8 mois (de 2,8 à 20,8 mois) dans le bras nivolumab en monothérapie et non atteintes (de 1,4 à 19,9 mois+) dans le bras ipilimumab. Pour l'expression tumorale de PD-Liste I. < 5%, les durées médianes de réponses n'ont pas été atteintes (de 0+ à 24 mois+) dans le bras en association, 22,3 mois (de 0+ à 23 mois+) dans le bras nivolumab en monothérapie et 18,2 mois (de 1,4 à 19,8 mois+) dans le bras ipilimumab en monothérapie.

Aucun seuil pour l'expression de PD-Liste I.  ne peut être établi de manière fiable en considérant les critères pertinents de réponse tumorale et de SSP. Les résultats des analyses post-hoc, exploratoires multivariées, indiquent que d'autres caractéristiques du patient et de la tumeur (par exemple le statut de performance ECOG, le stade métastatique, le stade AJCC, le sexe, la région et la LDH à l'inclusion) peuvent contribuer aux résultats cliniques.

Efficacité par statut BRAF : Les patients avec une mutation BRAF[V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab présentaient une SSP médiane de 15,5 mois (IC 95% : 8,0 ; NA) et 11,3 mois (IC 95% : 8,3 ; 22,2), et un ORR de 66,7% (IC 95% : 56,6 ; 75,7 ; n=102) et 53,3% (IC 95% : 46,3 ;60,2 ; n = 212), respectivement, alors que ceux ayant reçu du nivolumab en monothérapie présentaient une SSP médiane de 5,6 mois (IC 95% : 2,8 ; 9,3) et 7,1 mois (IC 95% : 4,9 ; 14,3), et un ORR de 36,7% (IC 95% : 27,2 ; 47,1 ; n = 98) et 46,8% (IC 95% : 40,0 ; 53,6 ; n = 218), respectivement.

Etude de phase 2 randomisée avec nivolumab en association à l'ipilimumab et ipilimumab (CA209069)

L'étude CA209069 était une étude randomisée, de Phase 2, en double-aveugle comparant l'association de nivolumab et d'ipilimumab avec l'ipilimumab seul chez 142 patients atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) avec des critères d'inclusion similaires à ceux de l'étude CA209067 et l'analyse principale chez les patients atteints d'un mélanome de type BRAF sauvage (77% des patients). L'ORR évalué par l'investigateur était de 61% (IC 95% : 48,9 ; 72,4) dans le bras en association (n=72) versus 11% (IC 95% : 3,0 ; 25,4) pour le bras ipilimumab (n = 37). Les taux estimés de SG à 12 et 18 mois étaient de 79% (IC 95% : 67 ; 87) et 73% (IC 95% : 61 ; 82), respectivement pour l'association et 62% (IC 95% : 44 ; 75) et 56% (IC 95% : 39 ; 70), respectivement pour ipilimumab.

Cancer Bronchique Non à Petites Cellules

CBNPC de type épidermoïde

Etude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209017)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209017). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la maladie avait progressé pendant ou après une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-Liste I.  de leur tumeur. Les patients présentant une maladie autoimmune active, une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si 2 semaines au moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l'état initial, et que soit ils ne recevaient plus de corticoides ou soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie (< 10 mg par jour de prednisone ou équivalents).

Un total de 272 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg (n = 135) administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit docétaxel (n = 137) à la posologie de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les

évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST, version 1.1, 9 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines. Le critère principal était la SG. Les principaux critères secondaires de l'efficacité étaient l'ORR et la SSP évalués par les investigateurs. L'amélioration des symptômes et de l'état de santé général ont été évalués en utilisant le score LCSS (Lung Cancer Symptom Score), l'indice moyen de pénibilité des symptômes et l'échelle visuelle analogique EQ-5D (EQ-VAS), respectivement.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement comparables entre les deux bras. L'âge moyen était de 63 ans (de 39 à 85 ans), dont 44% ≥65 ans et 11% ≥75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (93%) et de sexe masculin (76%). Trente-et-un pourcent avaient pour meilleure réponse au traitement antérieur le plus récent une progression de la maladie, et 45% ont reçu nivolumab dans les 3 mois suivant la fin de leur traitement antérieur le plus récent. Le statut de performance ECOG était de 0 (24%) ou 1 (76%).

Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients. Un bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD-Liste I.  positif ou négatif de la tumeur (seuils d'expression membranaire tumorale de 1%, 5% ou 10%). Cependant, le rôle de ce biomarqueur (expression tumorale de PD-Liste I. ) n'a pas été complètement élucidé. Avec un suivi minimum de 24,2 mois, le bénéfice en SG demeure toujours démontré entre les sous-groupes.

L'étude CA209017 incluait un nombre limité de patients âgés de ≥ 75 ans (11 dans le groupe nivolumab et 18 dans le groupe docétaxel). Nivolumab a montré moins d'effet en valeur numérique sur SG (HR 1,85; IC 95% : 0,76 ; 4,51), SSP (HR = 1,76; IC 95% : 0,77 ; 4,05) et ORR (9,1% vs 16,7%).

En raison de la petite taille de l'échantillon, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 6.

 

Tableau 6 : Résultats d'efficacité (CA209017)

                                                     nivolumab (n = 135)                                      docétaxel (n = 137)

                                                    Analyse principale  
                                              Suivi minimum : 10,6 mois

 

 

Survie globale

Evénements                                  86 (63,7%)                                                 113 (82,5%)

      Hazard ratio                                                                   0,59

      IC 96,85%                                                               (0,43 ; 0,81)

      p-value                                                                         0,0002

       Médiane (IC 95%) mois           9,23 (7,33 ; 13,27)                                           6,01 (5,13 ; 7,33)

       Taux (IC 95%) à 12 mois           42,1 (33,7 ; 50,3)                                           23,7 (16,9 ; 31,1

Réponse objective confirmée                  27 (20,0%)                                                   12 (8,8%)

             (IC 95%)                                  (13,6 ; 27,7)                                                    (4,6 ; 14,8)

            Odds ratio (IC 95%)                                               2,64 (1,27 ; 5,49)

               p-value                                                                         0,0083

Réponse complète (RC)	1	(0,7%)	0
Réponse partielle (RP)	26	(19,3%)	12	(8,8%)
Maladie stable (MS)	39	(28,9%)	47	(34,3%)

Durée médiane de réponse

Mois (intervalle)                          Non atteint (2,9-20,5+)                                        8,4 (1,4+-15,2+)

 

Délai médian de réponse

Mois (intervalle)                                     2,2 (1,6-11,8)                                           2,1 (1,8-9,5)

 

Survie sans progression

Evénements Hazard ratio	105 (77,8%)	0,62	122 (89,1%)
IC 95%		(0,47 ; 0,81)
p-value		< 0,0004

Médiane (IC 95%) (mois) 3,48 (2,14 ; 4,86) 2,83 (2,10 ; 3,52)

Taux (IC 95%) à 12 mois 20,8 (14,0 ; 28,4) 6,4 (2,9 ; 11,8)

 

Analyse actualisée

Suivi minimum : 24,2 mois

Survie globale a

Evénements                             110 (81,4%)                                                          128 (93,4%)

     Hazard ratio                                                                      0,62

     IC 95%                                                                       (0,47 ; 0,80)

Taux (IC 95%) à 24 mois         22,9 (16,2 ; 30,3)                                                    8 (4,3 ; 13,3)

    Réponse objective confirmée              20,0%                                                                  8,8%

            (IC 95%)                               (13,6 ; 27,7)                                                          (4,6 ; 14,8)

 

     Durée médiane de réponse              25,2 (2,9-30,4)                                                  8,4 (1.4+;18,0+)   Mois (intervalle)

  Survie sans progression

Taux (IC 95%) à 24 mois                     15,6 (9,7; 22,7)                                  Tous les patients avaient

                                                                                                               soit progressé, soit étaient

                                                                                                             censurés ou perdus de vue

a Six patients (4%) randomisés dans le bras docetaxel ont été autorisés à recevoir à un moment donné un traitement par nivolumab.

“+” Indique une donnée censurée.

Le taux d'amélioration des symptômes liés à la maladie, mesuré par le score LCSS (Lung Cancer Symptom Score), était similaire entre le bras nivolumab (18,5%) et le bras docétaxel (21,2%). La moyenne EQ-VAS a augmenté au fil du temps pour les deux groupes de traitement, suggérant un meilleur état de santé global pour les patients restants sous traitement.

Etude de phase 2 monobras (CA209063)

L'étude CA209063 monobras, en ouvert a été menée chez 117 patients avec un CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique après au moins deux lignes de traitement ; par ailleurs les critères d'inclusion étaient similaires à ceux appliqués dans l'étude CA209017. Nivolumab 3 mg/kg a montré un taux de réponse global de 14,5% (IC 95% : 8,7 à 22,2%), une survie globale médiane de 8,21 mois (IC 95% : 6,05 à 10,9 mois), et une PFS médiane de 1,87 mois (IC 95% : 1,77 à 3,15 mois). La PFS a été mesurée selon les critères RECIST, version 1.1. Le taux de survie estimé à 1 an était de 41%.

CBNPC de type non-épidermoïde

Etude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209057)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type non-épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209057). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement antérieur par un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine pouvant inclure un traitement de maintenance. Une ligne de traitement supplémentaire par ITK était autorisée chez les patients présentant une mutation connue de l'EGFR ou une translocation de ALK. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-Liste I.  de leur tumeur. Les patients présentant une maladie autoimmune active, une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si

semaines au moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l'état initial, et que soit ils ne recevaient plus de corticoides ou soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisolone ou équivalents.

 

1. 
   

   Un total de 582 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines (n = 292), soit docétaxel à la posologie de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (n = 290). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST version 1.1. Le critère principal était la SG. Les principaux critères secondaires de l'efficacité étaient l'ORR et la SSP évalués par les investigateurs. Des analyses supplémentaires en sous-groupes pré-spécifiées ont été menées pour évaluer l'efficacité de l'expression tumorale de PD-Liste I.  aux niveaux prédéfinis de 1%, 5% et 10%. Une évaluation en fonction des intervalles discrets d'expression de PD-Liste I.  n'a pas été incluse dans les analyses pré-spécifiées en raison de la petite taille des échantillons dans les intervalles.

   
   

   Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant le début de traitement ont été systématiquement recueillis avant la randomisation afin d'effectuer des analyses pré-planifiées de l'efficacité selon l'expression tumorale de PD-Liste I. . L'expression tumorale de PD-Liste I.  était déterminée en utilisant le test PD-Liste I.  IHC 28-8 pharmDx.

   
   

   L'âge médian était de 62 ans (de 21 à 85 ans), dont 34% 65 ans et 7% 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92%) et de sexe masculin (55%). Le statut de performance ECOG était de 0 (31%) ou 1 (69%). Soixante-dix-neuf pourcent des patients étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs.

   
   

   L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients ayant reçu du nivolumab comparé à ceux ayant reçu du docétaxel lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée après l'observation de 413 événements (93% du nombre d'événements prévus pour l'analyse finale).

2.  

   Les résultats d'efficacité sont montrés dans le Tableau 7.

   
   

   Tableau 7 : Résultats d'efficacité (CA209057)

   	nivolumab			docétaxel
   	(n = 292)			(n = 290)
   	Analyse intermédiaire pré-spécifiée Suivi minimum : 13,2 mois
   Survie globale
   Evénements	190 (65,1%)			223 (76,9%)
   Hazard ratioa	0,73
   IC 95,92% p-valueb	(0,59 ; 0,89) 0,0015
   Médiane (IC 95%) mois	12,19 (9,66 ; 14,98)			9,36 (8,05 ;10,68)
   Taux (IC 95%) à 12 mois	50,5 (44,6 ; 56,1)			39,0 (33,3 ; 44,6)
   Réponse objective confirmée	56 (19,2%)			36 (12,4%)
   (IC 95%)	(14,8 ; 24,2)			(8,8 ; 16,8)
   Odds ratio (IC 95%)			1,68 (1,07 ; 2,64)
   p-value			0,0246
   Réponse complète (RC)	4	(1,4%)	1		(0,3%)
   Réponse partielle (RP)	52	(17,8%)	35		(12,1%)
   Maladie stable (MS)	74	(25,3%)	122		(42,1%)
   Durée médiane de réponse
   Mois (intervalle)	17,15	(1,8-22,6+)		5,55	(1,2+-15,2+)

   Délai médian de réponse

   Mois (intervalle)                                        2,10 (1,2-8,6)                                     2,61 (1,4-6,3)

    

   Survie sans progression

   Evénements	234 (80,1%)	245    (84,5%)
   Hazard ratio		0,92
   IC 95%		(0,77 ; 1,11)
   p-value		0,3932

   
   

   Médiane (IC 95%) (mois)                             2,33 (2,17 ; 3,32)                         4,21 (3,45 ; 4.86)

   Taux (IC 95%) à 12 mois                             18,5 (14,1 ; 23,4)                          8,1 (5,1 ; 12,0)

    

   Analyse actualisée

   Suivi minimum : 24,2 mois

    

   Survie globale c

   Evénements                                          228 (78,1%)                                           247 (85,1%) Hazard ratio a                                                                                                                         0,75

   IC 95%                                                                              (0,63 ; 0,91)

   Taux (IC 95%) à 24 mois                      28,7 (23,6 ; 34,0)                                   15,8 (11,9 ; 20,3)

    

   Réponse objective confirmée                     19,2%                                                        12,4%

3.       (IC 95%)                                            (14,8 ; 24,2)                                              (8,8 ; 16,8)

    

4.    Durée médiane de réponse                    17,2 (1,8 - 33,7+)                                      5,6 (1.2+ ; 16,8)      Mois (intervalle)

    

5.    Survie sans progression                         11,9 (8,3 ; 16,2)                                      1,0 (0,2 ; 3,3)

   Taux (IC 95%) à 24 mois

                                                                                               

 

a Dérivé d'un modèle de risque stratifié proportionnel.

b La valeur de p est dérivée d'un test stratifié du log-rank par traitement antérieur d'entretien et par ligne de traitement ; le niveau seuil d'efficacité significatif selon O'Brien-Fleming est de 0,0408.

c Seize patients (6%) randomisés dans le bras docetaxel ont été autorisés à recevoir à un moment donné un traitement par nivolumab.

« + » Indique une donnée censurée

Une expression tumorale quantifiable de PD-Liste I.  a été mesurée chez 79% des patients dans le groupe nivolumab et 77% des patients dans le groupe docétaxel. Les niveaux d'expression tumorale de PD-Liste I.  étaient comparables entre les deux groupes de traitement (nivolumab vs docétaxel) à chaque niveau prédéfini d'expression tumorale de PD-Liste I. , ≥1% (53% vs 55%), ≥5% (41% vs 38%), ou ≥10% (37% vs 35%).

Les patients présentant une expression tumorale de PD-Liste I.  parmi les niveaux d'expression prédéfinis ont montré une plus grande probabilité d'amélioration de la survie globale dans le groupe nivolumab comparé au docétaxel, alors que la survie était similaire au docétaxel chez les patients présentant une absence ou une expression tumorale faible de PD-Liste I. . En terme d'ORR, l'augmentation de l'expression de PD-Liste I.  était associée à un ORR plus important. De façon comparable à la population globale, la durée médiane de réponse était augmentée avec nivolumab versus docétaxel pour les patients sans expression de PD-Liste I.  (18,3 mois vs 5,6 mois) et pour les patients avec une expression de PD-Liste I.  (16,0 mois vs 5,6 mois).

Le tableau 8 résume les résultats d'ORR et de SG selon l'expression tumorale de PD-Liste I. .

Tableau 8 : ORR et SG selon l'expression tumorale de PD-Liste I.  (CA209057)

Expression de PD-Liste I.                              nivolumab                     docétaxel
ORR selon l'expression tumorale de PD-Liste I.                                                            Suivi minimum : 13,2 mois
			Odds Ratio (IC 95%)
< 1%	10/108 (9,3%)	15/101 (14,9%)	0,59 (0,22 ; 1,48)
	IC 95%: 4,5 ; 16,4	IC 95%: 8,6 ; 23,3
≥ 1%	38/123 (30,9%)	15/123 (12,2%)	3,22 (1,60 ; 6,71)
≥ 1% à < 10%a	IC 95%: 22,9 ; 39,9 6/37 (16,2%)	IC 95%: 7,0 ; 19 ,3 5/44 (11,4%)	1,51 (0,35 ; 6,85)
≥ 10% à < 50%a	IC 95%: 6,2 ; 32,0 5/20 (25,0%)	IC 95%: 3,8 ; 24,6 7/33 (21,2%)	1,24 (0,26 ; 5,48)
	IC 95%: 8,7 ; 49,1	IC 95%: 9,0 ; 38,9
≥ 50%a	27/66 (40,9%)	3/46 (6,5%)	9,92 (2,68 ; 54,09)
	IC 95%: 29,0 ; 53,7	IC 95%: 1.4 ; 17.9

SG selon l'expression tumorale de PD-Liste I.

Suivi minimum : 13,2 mois

Nombre d'événements (nombre de patients) Hazard Ratio non

stratifié (IC 95%)

< 1%	77 (108)	75 (101)	0,90 (0,66 ; 1,24)
≥ 1%	68 (123)	93 (123)	0,59 (0,43 ; 0,82)
≥ 1% à < 10%a	27 (37)	30 (44)	1,33 (0,79 ; 2,24)
≥ 10% à < 50%a	11 (20)	26 (33)	0,61 (0,30 ; 1,23)
≥ 50%a	30 (66)	37 (46)	0,32 (0,20 ; 0,53)

 

Analyse actualisée

Suivi minimum : 24,2 mois

< 1%	91 (108)	86 (101)	0,91 (0,67; 1,22)
≥ 1%	87 (123)	103 (123)	0,62 (0,47; 0,83)

a Analyse post-hoc ; les résultats doivent être interprétés avec précaution car les tailles des sous-groupes d'échantillon sont petites, et au moment de l'analyse, le test PD-Liste I.  IHC 28-8 pharmDx n'était pas analytiquement validé aux niveaux d'expression de 10% et 50%.

Une plus grande proportion de patients est décédée au cours des 3 premiers mois dans le bras nivolumab (59/292, 20,2%) comparé au bras docétaxel (44/290, 15,2%). Les résultats d'une analyse post-hoc, exploratoire multivariée, ont indiqué que les patients traités par nivolumab présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive, associé à une absence ou une plus faible expression tumorale de PD-Liste I.  (par exemple < 50%), pourraient présenter un risque plus élevé de décès dans les 3 premiers mois.

Dans les analyses en sous-groupes, le bénéfice en survie comparé au docétaxel n'a pas été démontré chez les patients n'ayant jamais fumé ou pour lesquels les tumeurs présentaient des mutations activatrices de l'EGFR; cependant, en raison du petit nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Carcinome à Cellules Rénales

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CCR avancé avec une composante à cellules claires ont été évaluées dans une étude de Phase 3, randomisée, en ouvert (CA209025). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la maladie avait progressé pendant ou après 1 ou 2 traitements anti-angiogéniques antérieurs et pas plus de

1. traitements systémiques antérieurs au total. Les patients devaient avoir un Score de Performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70%. Cette étude a inclus des patients indépendamment du statut PD-Liste I.  de leur tumeur. Les patients présentant des antécédents ou ayant des métastases cérébrales, ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères), ayant une maladie autoimmune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude clinique.

Un total de 821 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg (n = 410) administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit évérolimus (n = 411) à la posologie de 10 mg par jour, administré par voie orale. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 8 semaines après la randomisation et ont été poursuivies toutes les 8 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu'à progression ou arrêt du traitement, selon ce qui survient le plus tard. Les évaluations tumorales ont été poursuivies après l'arrêt du traitement chez les patients qui avaient arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST, version 1.1, était autorisé tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient avait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l'étude. Le critère principal était la SG. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la SSP évaluées par l'investigateur.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement comparables entre les deux bras. L'âge médian était de 62 ans (de 18 à 88 ans), dont 40% ≥ 65 ans et 9% ≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (75%) et de type caucasien (88%), l'ensemble des groupes à risque du MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) étaient représentés, et 34% et 66% des patients avaient un score KPS compris entre 70 et 80% et entre 90 et 100%, respectivement. La majorité des patients (72%) avaient reçu une ligne de traitement anti-angiogénique antérieure. La durée médiane entre le diagnostic initial et la randomisation était de 2,6 ans dans les 2 groupes nivolumab et évérolimus. La durée médiane de traitement était 5,5 mois (de 0 à 29,6 mois+) chez les patients traités par nivolumab et 3,7 mois (de 6 jours à 25,7 mois+) chez les patients traités par évérolimus.

Nivolumab a été poursuivi au-delà de la progression chez 44% des patients.

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients ayant reçu du nivolumab comparé à ceux ayant reçu évérolimus lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée, après l'observation de 398 événements (70% du nombre d'événements prévus pour l'analyse finale) (Tableau 9 ). Un bénéfice en terme de SG a été observé indépendamment du niveau d'expression de PD-Liste I.  de la tumeur.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 9.

 

Tableau 9 : Résultats d'efficacité (CA209025)                                                                        

	nivolumab (n = 410)		évérolimus (n = 411)
Survie globale
Evénements	183 (45%)		215 (52%)
Hazard ratio			0,73
IC 98,52%			(0,57 ; 0,93)
p-value			0,0018
Médiane (IC 95%)	25,0 (21,7 ; NE)		19,6 (17,6 ; 23,1)
Taux (IC 95%)
A 6 mois	89,2 (85,7 ; 91,8)		81,2 (77,0; 84,7)
A 12 mois	76,0 (71,5 ; 79,9)		66,7 (61,8 ; 71,0)
Réponse objective confirmée	103 (25,1%)			22 (5,4%)
(IC 95%)	(21,0 ; 29,6)			(3,4 ; 8,0)
Odds ratio (IC 95%)			5,98 (3,68 ; 9,72)
p-value			<0,0001
Réponse complète (RC)	4	(1,0%)	2		(0,5%)
Réponse partielle (RP)	99	(24,1%)	20		(4,9%)
Maladie stable (MS)	141	(34,4%)	227		(55,2%)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)	11,99	(0,0 - 27,6+)		11,99	(0,0+ - 22,2+)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)	3,5	(1,4 - 24,8)		3,7	(1,5 - 11,2)
Evénements	318 (77,6%)		322 (78,3%)
Hazard ratio			0,88
IC 95%			(0,75 ; 1,03)
p-value			0,1135

 

Survie sans progression

                      Médiane (IC 95%) (mois)                     4,6 (3,71 ; 5,39)                        4,4 (3,71 ; 5,52)

« + » Indique une donnée censurée

NE = non estimable

Le délai médian de survenue de la réponse objective était de 3,5 mois (de 1,4 à 24,8 mois) après le début du traitement par nivolumab. Quarante-neuf (47,6%) répondeurs avaient des réponses en cours avec une durée allant de 0,0 à 27,6 mois+.

La survie globale pouvait être accompagnée d'une amélioration avec le temps des symptômes liés à la maladie et de la qualité de vie (Quality of Life = QoL) non spécifique à la maladie évaluée par les échelles valides et fiables de FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms) et EuroQoL EQ-5D. L'amélioration apparemment significative des symptômes (MID = 2 points de changement dans le score de FKSI-DRS ; p < 0,001) et le délai jusqu'à amélioration (HR = 1,66 (1,33 ; 2,08), p < 0,001) étaient significativement meilleurs pour les patients du bras nivolumab. Bien que les patients des deux bras de l'étude aient reçu un traitement actif, les données de QoL doivent être interprétées dans le contexte d'une étude en ouvert et par conséquent être prises avec précaution.

Lymphome de Hodgkin classique

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après une GCSA (greffe de cellules souches autologue) et un traitement par brentuximab vedotin ont été évaluées dans deux études multicentriques, en ouvert, monobras (CA209205 et CA209039).

L'étude CA209205 est une étude de phase 2 en cours, en ouvert, multicohorte, monobras avec nivolumab dans le LHc. La cohorte B a inclus 80 patients ayant reçu nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg administrée par voie intraveineuse sur 60 minutes toutes les 2 semaines, après une GCSA ou un traitement par brentuximab vedotin. Les premières évaluations tumorales ont été effectuées 9 semaines après le début du traitement et poursuivies jusqu'à progression ou arrêt du traitement. Le critère principal d'efficacité était l'ORR évalué par un IRRC. Des critères d'efficacité supplémentaires incluaient la durée de réponse.

L'étude CA209039 était une étude de phase 1b, en ouvert, multicentrique, d'escalade de dose et à doses multiples de nivolumab dans des hémopathies malignes en rechute/réfractaires, incluant 23 patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique traités par nivolumab 3mg/kg en monothérapie ; parmi ceux-ci, 15 patients ont reçu un traitement antérieur par brentuximab vedotin comme traitement de secours après une GCSA, similaires à la cohorte B de l'étude CA209205. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 4 semaines après le début du traitement et poursuivies par la suite jusqu'à progression ou arrêt du traitement. Les évaluations de l'efficacité incluaient l'ORR évalué par l'investigateur, rétrospectivement évalué par un IRRC, et la durée de réponse.

Les données des 80 patients de la cohorte B de l'étude CA209205 et des 15 patients de l'étude CA209039 ayant reçu un traitement antérieur par brentuximab vedotin après une GCSA ont été intégrées. Les caractéristiques à l'inclusion étaient similaires dans les deux études (voir le tableau 10 ci-dessous)

Tableau 10: Caractéristiques des patients à l'inclusion dans la cohorte B de l'étude CA209205 et l'étude CA209039

	Cohorte B de l'étude	Cohorte Ba de l'étude	Etude CA209039
	CA209205 et étude	CA209205	(n = 15)
	CA209039	(n = 80)
	(n = 95)
Age médian, en année (intervalle)	37,0 (18-72)	37,0 (18-72)	40,0 (24-54)
Sexe	61 (64%)M / 34 (36%)F	51 (64%)M / 29 (36%)F	10 (67%)M / 5 (33%)F
Statut ECOG
0	49 (52%)	42 (52,5%)	7 (47%)
1	46 (48%)	38 (47,5%)	8 (53%)
≥5 lignes de traitement	49 (52%)	39 (49%)	10 (67%)
systémique antérieur
GCSA antérieure
1	87 (92%)	74 (92,5%)	13 (87%)
≥2	8 (8%)	6 (7,5%)	2 (13%)
Médiane en nombre d'années	3,5 (0,2-19,0)	3,4 (0,2-19,0)	5,6 (0,5-15,0)
entre la greffe la plus récente et la
première dose de traitement à
l'étude (min-max)

a 18/80 (25%) des patients de la cohorte B de l'étude CA209205 ont présenté des symptomes B à l'inclusion.

L'efficacité dans les deux études a été évaluée par le même IRRC. Les résultats sont présentés dans le tableau 11.

 

Tableau 11: Résultats d'efficacité chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin classique en rechute/réfractaire

	Cohorte Ba de l'étude CA209205 et étude CA209039 (n = 95)	Cohorte Ba de l'étude CA209205 (n = 80)	CA209039 (n = 15)
Taux de réponse objective; (IC 95%)	63 (66%) ; (56 ; 76)	54 (68%) ; (56 ; 78)	9 (60%) ; (32 ; 84)
Taux de Réponse complète; (IC 95%)	6 (6%) ; (2 ; 13)	6 (8%) ; (3 ; 16)	0 (0%) ; (0 ; 22)
Taux de Réponse Partielle; (IC 95%)	57 (60%) ; (49 ; 70)	48 (60%) ; (48 ; 71)	9 (60%) ; (32 ; 84)
Maladie stable, n (%)	22 (23)	17 (21)	5 (33)
Durée médiane de réponse (mois)b	13,1	13,1	12,0
(IC 95%)	(9,5- NE)	(8,7- NE)	(1,8- NE)
Min, Max	0,0+- 23,1+	0,0+- 14,2+	1,8- 23,1+
Délai median de réponse (mois)	2,0	2,1	0,8
Min, Max	0,7-11,1	1,6-11,1	0,7-4,1
Durée médiane de suivi (mois)	15,8	15,4	21,9
Intervalle (mois)	(1,9-27,6)	(1,9-18,5)	(11,2-27,6)
SSP à 12 mois	57	55	69
(IC 95%)	(45 ; 68)	(41 ; 66)	(37 ; 88)

a Le suivi était en cours lors de la soumission des données

b Données incertaines en raison de la durée de réponse limitée pour la cohorte B résultant de la censure.

Neuf patients ont reçu une greffe en traitement ultérieur (6 dans l'étude CA209205 et 3 dans l'étude CA209039).

Dans une analyse post-hoc des 80 patients de la cohorte B de l'étude CA209205, il a été observé que 37 d'entre eux n'ont pas répondu au traitement antérieur par brentuximab vedotin. Parmi ces 37 patients, le traitement par nivolumab a permis d'atteindre un ORR de 59,5% (22/37). La durée médiane de réponse était de 13,14 mois (13,14; N.A) pour les 22 répondeurs au nivolumab n'ayant pas atteint de réponse avec le traitement antérieur par brentuximab vedotin.

Les symptômes B étaient présents à l'inclusion chez 25% (18/80) des patients de la cohorte B de l'étude CA209205. Le traitement par nivolumab a provoqué une résolution rapide des symptômes B chez 88,9% (16/18) des patients avec une délai médian de résolution de 1,9 mois.

Cancer épidermoïde de la tête et du cou

La tolérance et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du SCCHN métastatique ou en rechute ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209141). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la maladie avait progressé pendant le traitement à base de sels de platine ou durant les 6 mois suivant ce traitement et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Le traitement antérieur à base de sels de platine a été administré soit en adjuvant, soit en néo-adjuvant, au stade primaire, en rechute ou métastatique. Les patients étaient inclus quel que soit le statut PD-Liste I.  de la tumeur ou le statut d'infection par le papillomavirus humain (HPV). Les patients présentant une maladie autoimmune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression, un carcinome en rechute ou métastatique du nasopharynx ou des glandes salivaires confirmé histologiquement, un carcinome épidermoïde de localisation primitive inconnue ou des lésions dont l'histologie est non épidermoïde (par exemple un mélanome muqueux), ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles in était revenu à l'état initial au moins 2 semaines avant l'inclusion, et que, soit ils ne recevaient plus de corticoides, soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisolone ou équivalents.

Un total de 361 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administré par voie intraveineuse sur 60 minutes toutes les 2 semaines, soit un traitement selon le choix de l'investigateur : cetuximab (n = 15) à la dose initiale de 400 mg/m2 suivi d'une dose hebdomadaire de 250 mg/m2 ou methotraxate (n = 52) à une dose hebdomadaire comprise entre 40 et 60 mg/m2 ou docétaxel (n = 54) à une dose hebdomadaire comprise entre 30 et 40 mg/m2. La randomisation a été stratifiée selon un traitement antérieur par cetuximab. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales, selon les critères RECIST version 1.1, ont été réalisées 9 semaines après la randomisation et ont été poursuivies par la suite toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une progression initiale, évaluée par l'investigateur sur la base des critères RECIST version 1.1, a été autorisée chez les patients recevant nivolumab, si le patient présentait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l'étude, tel que déterminé par l'investigateur. Le critère principal d'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient la PFS et l'ORR évalués par l'investigateur. Des analyses supplémentaires en sous-groupes pré-spécifiées ont été menées pour évaluer l'efficacité selon l'expression tumorale de PD-Liste I.  aux seuils prédéfinis de 1%, 5% et 10%.

Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant l'étude ont été systématiquement recueillis avant la randomisation afin d'effectuer des analyses pré-planifiées de l'efficacité selon l'expression tumorale de PD-Liste I. . L'expression tumorale de PD-Liste I.  était déterminée en utilisant le test PD-Liste I.  IHC 28-8 pharmDx.

Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient généralement comparables entre les deux groupes. L'âge médian était de 60 ans (de 28 à 83 ans), dont 31% ≥ 65 ans et 5% ≥ 75 ans, 83% étaient de sexe masculin et 83% étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (20%) ou 1 (78%), 77% étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs, 90% présentaient une maladie à un stade IV, 66% présentaient deux lésions ou plus, 45%, 34% et 20% avaient reçu respectivement 1, 2 ou 3 ou plus lignes de traitements systémiques antérieures, et 25% étaient positifs au HPV-16.

Avec un suivi minimum de 11,4 mois, l'essai a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par rapport à ceux traités selon le choix de l'investigateur. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées sur la figure 8. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 12.

 

Tableau 12: Résultats d'efficacité (CA209141)

 

	nivolumab (n = 240)		Choix de l'investigateur (n = 121)
Survie globale
Evénements	184 (76,7%)		105 (86,8%)
Hazard ratioa		0,71
(IC 95%)		(0,55 ; 0,90)
p-valueb		0,0048
Médiane (IC 95%)	7,72 (5,68 ; 8,77)		5,06 (4,04 ; 6,24)
Taux (IC 95%) à 6 mois	56,5 (49,9 ; 62.5)		43,0 (34,0 ; 51,7)
Taux (IC 95%) à 12 mois	34,0 (28,0 ; 40,1)		19,7 (13,0 ; 27,3)
Taux (IC 95%) à 18 mois	21,5 (16,2 ; 27,4)		8,3 (3,6 ; 15,7)
Survie sans progression
Evénements	204 (85,0%)		104 (86,0%)
Hazard ratio		0,87
IC 95%		(0,69 ; 1,11)
p-value		0,2597
Médiane (IC 95%)	2,04 (1,91 ; 2,14)		2,33 (1,97 ; 3,12)
Taux (IC 95%) à 6 mois	21,0 (15,9 ; 26,6)		11,1 (5,9 ; 18,3)
Taux (IC 95%) à 12 mois	9,5 (6,0 ; 13.9)		2,5 (0,5 ; 7,8)
Réponse objective confirméec	32 (13,3%)		7 (5,8%)
(IC 95%)	(9,3 ; 18,3)		(2,4 ; 11,6)
Odds ratio (IC 95%)		2,49 (1,07 ; 5,82)
Réponse complète (RC)	6 (2,5%)		1 (0,8%)
Réponse partielle (RP)	26 (10,8%)		6 (5,0%)
Maladie stable (MS)	55 (22,9%)		43 (35,5%)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)	2,1 (1,8-7,4)		2,0 (1,9-4,6)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)	9,7 (2,8-20,3+)		4,0 (1,5+-8,5+)

 

a Dérivé d'un modèle de risque stratifié proportionnel.

b La valeur de p est dérivée d'un test stratifié du log-rank par traitement antérieur au cetuximab; le niveau seuil d'efficacité significatif selon O'Brien-Fleming est de 0,0227.

c Dans le groupe nivolumab, il y avait deux patients avec une réponse complète et sept patients avec une réponse partielle qui présentaient un niveau d'expression tumorale de PD-Liste I.  < 1 %.

Une expression tumorale quantifiable de PD-Liste I.  a été mesurée chez 67% des patients dans le groupe nivolumab et 82% des patients dans le groupe traité selon le choix de l'investigateur. Les niveaux d'expression tumorale de PD-Liste I.  étaient comparables entre les deux groupes de traitement (nivolumab vs traitement selon le choix de l'investigateur) à chaque niveau prédéfini d'expression tumorale de PD-Liste I. , ≥1% (55% vs 62%), ≥5% (34% vs 43%), ou ≥10% (27% vs 34%).

Les patients présentant une expression tumorale de PD-Liste I.  parmi tous les niveaux d'expression prédéfinis ont démontré une plus grande probabilité d'amélioration de la survie globale dans le groupe

nivolumab par rapport au groupe de traitement selon le choix de l'investigateur. L'amplitude du bénéfice de la SG était cohérente selon le niveau d'expression tumorale de PD-Liste I.  ≥ 1%, ≥ 5% ou ≥ 10% (voir Tableau 13).

Tableau 13: SG selon l'expression tumorale de PD-Liste I.  (CA209141)

Expression de PD-Liste I.		nivolumab	choix de l'investigateur
SG selon l'expression tumorale de PD-Liste I.
Nombre d'événements (nombre de patients)			Hazard Ratio non stratifié (IC 95%)
< 1%	56 (73)	32 (38)	0,83 (0,54 ; 1,29)
≥ 1%	66 (88)	55 (61)	0,53 (0,37 ; 0,77)
≥ 5%	39 (54)	40 (43)	0,51 (0,32 ; 0,80)
≥ 10%	30 (43)	31 (34)	0,57 (0,34 ; 0,95)

Dans une analyse post hoc exploratoire utilisant un test non validé, le niveau d'expression de PD-Liste I.  des cellules tumorales et le niveau d'expression de PD-Liste I.  des cellules immunitaires liées à la tumeur (CILT) ont été analysés au regard de l'amplitude de l'effet du traitement par nivolumab par rapport au traitement selon le choix de l'investigateur. Cette analyse a montré que non seulement le niveau d'expression de PD-Liste I.  des cellules tumorales, mais également le niveau d'expression de PD-Liste I.  des cellules immunitaires liées à la tumeur (CILT), semblaient être associés au bénéfice de nivolumab par rapport au traitement selon le choix de l'investigateur (voir Tableau 14). En raison du faible nombre de patients dans les sous-groupes et du caractère exploratoire de l'analyse, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Tableau 14 : Résultats d'efficacité selon le niveau d'expression de PD-Liste I.  des cellules

tumorales et des CILT (CA209141)

	Médiane de SGa (mois)		Médiane de SSPa (mois)		ORR (%)
HRb (IC 95%)		HRb (IC 95%)		(IC 95%)c
nivolumab	choix de l'investigateur	nivolumab	choix de l'investigateur	nivolumab	choix de l'investigateur
PD-Liste I.  ³ 1%, PD-Liste I. + CILT abondantesd (61 nivolumab, 47 choix de l'investigateur)	9.10	4.6	3,19	1,97	19,7	0
0,43 (0,28 ; 0,67)		0,48 (0,31 ; 0,75)		(10,6 ; 31,8) (0 ; 7,5)
PD-Liste I.  ³ 1%, PD-Liste I. + CILT raresd (27 nivolumab, 14 choix de l'investigateur)	6,67	4,93	1,99	2,04	11,1	7,1
0,89 (0,44 ; 1,80)		0,93 (0,46 ; 1,88)		(2,4 ; 29,2) (0,2;33,9)
PD-Liste I.  < 1%, PD-Liste I. + CILT abondantesd (43 nivolumab, 25 choix de l'investigateur)	11,73	6,51	2,10	2,73	18,6	12,0
0,67 (0,38 ; 1,18)		0,96 (0,55 ; 1,67)		(8,4 ; 33,4) (2,5;31,2)
PD-Liste I.  < 1%, PD-Liste I. + CILT raresd (27 nivolumab, 10 choix de l'investigateur)	3,71	4,85	1,84	2,12	3,7	10,0
1,09 (0,50 ; 2,36)		1,91 (0,84 ; 4,36)		(< 0,1 ; 19,0) (0,3 ;44,5)

a La SG et la SSP ont été estimées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.

b Le Hazard Ratio de chaque sous-groupe est dérivé d'un modèle des risques proportionnels de Cox avec le traitement comme seule covariable.

c L'intervalle de confiance sur l'ORR a été calculé en utilisant la méthode de Clopper-Pearson.

d Les statuts PD-Liste I. + CILT du microenvironnement tumoral étaient évalués qualitativement, et caractérisés comme “nombreux”, “intermédiaire”, et “rare” sur la base des évaluations d'anatomopathologistes. Les groupes “nombreux” et “intermédiaire” étaient associés pour définir le groupe “abondant”.

Les patients dont le site primitif du cancer évalué par l'investigateur était l'oropharynx ont été testés pour le HPV (déterminé par immunohistochimie p16 [IHC]). Le bénéfice en survie globale était observé indépendemment du statut HPV (HPV positif : HR = 0,63; IC 95% : 0,38 ; 1,04; HPV négatif : HR = 0,64 ; IC 95% : 0,40 ; 1,03 ; HPV indéterminé : HR = 0,78 ; IC à 95% : 0,55 ; 1,10).

Les résultats rapportés par les patients (RRP) ont été évalués à l'aide de l'échelle EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H & N35 et EQ-5D à 3 niveaux. Après plus de 15 semaines de suivi, les patients traités par nivolumab ont montré des RRP stables, tandis que ceux issus du bras de traitement selon le choix de l'investigateur ont montré des baisses significatives dans le fonctionnement (par exemple physique, rôle, social) et l'état de santé, ainsi qu'une augmentation de la symptomatologie (par exemple fatigue, dyspnée, perte d'appétit, douleur, problèmes sensoriels, problèmes sociaux). Les données issues des RRP doivent être interprétées avec prudence dans le contexte d'une étude réalisée en ouvert.

Carcinome urothélial

Étude de phase 2 en ouvert (CA209275)

La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement des patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert et monobras (CA209275).

L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine dans le cas d'une maladie à un stade avancé ou métastatique, ou qui présentaient une progression de la maladie dans les 12 mois suivant le traitement néoadjuvant ou adjuvant par chimiothérapie à base de sels de platine. Ces patients présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et ont été inclus indépendamment du statut PD- Liste I.  de leur tumeur. Les patients présentant des métastases cérébrales ou des métastases leptoméningées actives, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus de l'étude. Les patients qui avaient reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie antérieures avec des métastases hépatiques ont également été exclus.

Au total, 270 patients ayant reçu du nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines, avec un suivi minimum de 8,3 mois, ont pu être évalués en termes d'efficacité. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 8 semaines après le début du traitement, et se sont ensuite poursuivies toutes les 8 semaines jusqu'à 48 semaines, puis toutes les 12 semaines jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement, selon ce qui est survenu le plus tardivement. Les évaluations tumorales ont été poursuivies après l'arrêt du traitement chez les patients qui avaient arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST, version 1.1, était autorisé tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient avait un bénéfice clinique, ne présentait pas de progression rapide de la maladie et tolérait le traitement à l'étude. Le critère principal d'efficacité était l'ORR, déterminé par RCIA (revue centralisée indépendante en aveugle). Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient la durée de réponse, la SSP et la SG.

L'âge médian était de 66 ans (de 38 à 90) ; 55 % des patients étaient âgés de  65 ans et 14 % étaient âgés de  75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (86 %) et de sexe masculin (78 %). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (54 %) ou 1 (46 %).

 

Tableau 15: Résultats d'efficacité (CA209275)a

nivolumab

(n = 270)

Réponse objective confirmée	54 (20,0%)
(IC 95% )	(15,4 ; 25,3)
Réponse complète (RC)	8 (3,0%)
Réponse partielle (PR)	46 (17,0%)
Maladie stable (MS)	60 (22,2%)

Durée médiane de réponseb

Mois (intervalle) 10,4 (1,9+-12,0+)

 

Délai médian de réponse

Mois (intervalle) 1,9 (1,6 ; 7,2)

Survie sans progression

Evènements (%) 216 (80%)

Médiane (IC 95%) mois 2,0 (1,9 ; 2,6)

Taux (IC 95%) à 6 mois 26,1 (20,9 ; 31,5)

Survie globalec

Evènement (%) 154 (57%)

Médiane (IC 95%) mois 8,6 (6,05 ; 11,27)

Taux (IC 95%) à 12 mois 41,0 (34,8 ; 47,1)

 

Réponse objective confirmée (IC 95%)

Taux d'expression tumorale de PD-Liste I.

 

< 1% ≥ 1%

Durée médiane de réponse Mois (intervalle)

16% (10,3 ; 22,7) n=146

25% (17,7 ; 33,6) n=124

10,4 (3,7 ; 12,0+) Non atteinte (1,9+ ; 12,0+)

 

Survie sans progression

Médiane (IC 95%) mois 1,9 (1,8 ; 2,0) 3,6 (1,9 ; 3,7)

Taux (95% CI) à 6 mois 22,0 (15,6 ; 29,2) 30,8 (22,7 ; 39,3)

 

Survie globale

Médiane (IC 95%) mois 5,9 (4,37 ; 8,08) 11,6 (9,10 ; NE)

Taux (IC 95%) à 12 mois 34,0 (26,1 ; 42,1) 49,2 (39,6 ; 58,1)

“+” Indique une donnée censurée.

a Suivi médian de 11,5 mois.

b Données incertaines en raison de la durée de réponse limitée.

c dont 4 décès liés au traitement : 1 pneumopathie inflammatoire, 1 insuffisance respiratoire aiguë, 1 insuffisance respiratoire et 1 insuffisance cardiovasculaire.

NE : non estimable

Les résultats d'analyses post-hoc exploratoires indiquent que chez les patients présentant une expression tumorale de PD-Liste I.    faible (par exemple < 1%) à nulle, d'autres caractéristiques propres aux patients (par exemple métastases hépatiques, métastases viscérales, taux d'hémoglobine initiale < 10g/dL et statut de performance ECOG = 1) pourraient contribuer au résultat clinique.

Étude en ouvert de phase 1/2 (CA209032)

L'étude CA209032 était une étude de phase 1/2 en ouvert, multicohorte, comprenant une cohorte de 78 patients (dont 18 patients ont reçu un traitement autorisé en cross over par nivolumab 3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg en association) dont les critères d'inclusion étaient similaires à ceux de l'étude CA209275, traités par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le carcinome urothélial. À un suivi minimum de 9 mois, l'ORR confirmé, évalué par l'investigateur, était de 24,4 % (IC 95 % : 15,3 ; 35,4). La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (4,4 à 16,6+ mois). La SG médiane était de 9,7 mois (IC 95 % : 7,26 ; 16,16) et les taux estimés de SG étaient de 69,2 % (IC : 57,7 ; 78,2) à 6 mois, et de 45,6 % (IC : 34,2 ; 56,3) à 12 mois.

Tolérance et efficacité chez les patients âgés

Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65ans). Les données chez les patients âgés de 75 ans ou plus dans le CBNPC et le SCCHN sont trop limitées pour tirer des conclusions sur cette population. Les données chez les patients âgés de 65 ans ou plus dans le LHc sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le nivolumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des tumeurs malignes solides, des tumeurs malignes du tissu lymphoïde et des tumeurs malignes du système nerveux central (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

La pharmacocinétique de nivolumab est linéaire pour des posologies allant de 0,1 à 10 mg/kg. La moyenne géométrique de la clairance (CL), la demi-vie terminale, et l'exposition moyenne à l'état d'équilibre à la dose de 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines étaient respectivement de 7,9 mL/h, 25,0 jours, et 86,6 µg/mL, sur la base d'analyses de pharmacocinétique de population.

La clairance de nivolumab a augmenté avec l'augmentation du poids des patients. La dose normalisée en fonction du poids a entraîné un état d'équilibre approximativement uniforme quelles que soient les concentrations, sur une large fourchette de poids (34-162 kg).

La voie métabolique de nivolumab n'a pas été caractérisée. Il est attendu que nivolumab soit dégradé en petits peptides et acides aminés via des voies cataboliques au même titre que les IgG endogènes.

Nivolumab en association à l'ipilimumab : La moyenne géométrique de la clairance, le Vss (Volume de distribution à l'équilibre) et la demi-vie terminale de nivolumab étaient de 9,83 mL/h, 7,62 L et 24,1 jours, respectivement. Lorsqu'il est administré en association, la clairance de nivolumab est augmentée de 35% tandis qu'il n'y a pas eu d'effet sur la clairance de l'ipilimumab.

Lorsqu'il est administré en association, la clairance de nivolumab est augmentée de 25% en présence d'anticorps anti-nivolumab. Il n'y a pas eu d'effet des anticorps anti-ipilimumab sur la clairance de l'ipilimumab.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population suggère que les facteurs suivants n'avaient pas d'incidence sur la CL de nivolumab : âge, sexe, race, type de tumeur solide, taille de la tumeur et insuffisance hépatique. Bien que le statut ECOG, le taux de filtration glomérulaire (TFG) initial, le taux d'albumine, le poids corporel, et une insuffisance hépatique légère aient eu un effet sur la clairance de nivolumab, cet effet n'a pas été cliniquement significatif. La CL de nivolumab chez les patients atteints de LHc était approximativement 32% inférieure comparé aux patients atteints de CBNPC. Selon les données de tolérance disponibles, cette diminution de CL n'était pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale

L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL de nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (TFG < 90 et ≥ 60 mL/min/1,73 m2; n = 379), modérée (TFG < 60 et ≥ 30 mL/min/1,73 m2; = 179), ou sévère (TFG <30 et ≥ 15 mL/min/1,73m2; n = 2) comparativement à des patients présentant une fonction rénale normale (TFG ≥ 90 mL/min/1,73 m2;

n = 342) dans des analyses de pharmacocinétique de population. Il n'y a pas eu de différence de CL de nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL de nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale (BT) 1,0 × à 1,5 × LSN ou ASAT > LSN selon la définition des critères de l'insuffisance hépatique du NCI (National Cancer Institute); n = 92) comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale (BT et ASAT ≤ LSN;

n = 804) dans des analyses de pharmacocinétique de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL de nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère et les patients présentant une fonction hépatique normale. Nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (BT > 1,5 × à 3 × LSN et quel que soit le taux d'ASAT) ou sévère (BT > 3 × LSN et quel que soit le taux d'ASAT) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Flacon non ouvert 2 ans.

Après ouverture

D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être perfusé ou dilué et perfusé immédiatement.

Après préparation de la perfusion

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation d'OPDIVO a été démontrée pendant 24 heures à 2°C-8°C à l'abri de la lumière dont un maximum de 8 heures à 20°C-25°C à la lumière (cette période de 8 heures sur un total de 24 heures doit être incluse dans la période d'administration du produit).

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après préparation de la perfusion, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. OPDIVO ne doit pas être perfusé de manière concomitante avec d'autres médicaments, dans la même ligne de perfusion.
:

La solution à diluer d'OPDIVO est un liquide clair à opalescent, incolore à jaune pâle, pouvant contenir quelques particules légères.

OPDIVO peut être utilisé en administration intraveineuse, soit :

■    sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile appropriée; ou

■    après dilution, à des concentrations allant jusqu'à 1 mg/mL. La concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/mL. La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec soit :

                      ■    une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ; ou

                      ■    une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%)

La perfusion d'OPDIVO est compatible avec les poches en PVC et en polyoléfine, les flacons en verre, les sets de perfusion en PVC, et les filtres en ligne avec membranes en polyethersulfone et tailles de pores de 0,2 pm à 1,2 pm.

OPDIVO doit être exclusivement administré par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes. La perfusion doit être administrée à l'aide d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).

OPDIVO ne doit pas être administré en intraveineux direct ni en bolus IV.

La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.

Préparation et administration

Calcul de la dose

La dose prescrite au patient est donnée en mg/kg. En fonction de cette dose prescrite, calculer la dose totale à administrer. Plus d'un flacon de solution à diluer d'OPDIVO peut être nécessaire pour administrer la dose totale pour le patient.

• La dose totale de nivolumab en mg = le poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.

• Le volume de solution à diluer d'OPDIVO pour préparer la dose (mL) = dose totale en mg divisée par 10 (la concentration de la solution à diluer d'OPDIVO est de 10 mg/mL).

  Préparation de la perfusion

  S'assurer d'opérer dans des conditions aseptiques lorsque vous préparez la perfusion.

  
  

  OPDIVO peut être utilisé en administration intraveineuse, soit :

• sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile appropriée; ou

• après dilution, à des concentrations allant jusqu'à 1 mg/mL. La concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/mL. La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec soit :

  • une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ; ou

  • une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%)

    
    

    ETAPE 1

• Inspecter la solution à diluer d'OPDIVO pour mettre en évidence la présence de particules étrangères ou d'une coloration anormale. Ne pas secouer le flacon. La solution à diluer d'OPDIVO est un liquide clair à opalescent, incolore à jaune pâle. Jeter le flacon si la solution est trouble, d'une coloration anormale, ou contient un type de particules autre que quelques particules translucides à blanches.

• Retirer le volume nécessaire de solution à diluer d'OPDIVO en utilisant une seringue stérile de volume approprié.

  
  

  ETAPE 2

• Transférer la solution à diluer dans une bouteille en verre stérile et évacuée, ou dans un récipient pour perfusion (PVC ou polyoléfine).

• Le cas échéant, diluer avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%). Afin de faciliter la préparation, la solution à diluer peut directement être transvasée dans une poche pré-remplie

  contenant le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%).

• Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle. Ne pas secouer.

  
  

  Administration

  La perfusion d'OPDIVO ne doit pas être administrée en IV rapide ni en bolus IV. Administrer la perfusion d'OPDIVO par voie intraveineuse sur une période de 60 minutes.

  La solution d'OPDIVO ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.

  
  

  Utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).

  
  

  La perfusion d'OPDIVO est compatible avec les poches en PVC et en polyoléfine, les flacons en verre, les sets de perfusion en PVC, et les filtres en ligne avec membranes en polyethersulfone et tailles de pores de 0,2 µm à 1,2 µm.

  
  

  Après administration de la dose de nivolumab, rincer la ligne de perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%).

  
  

  Elimination

  Ne pas conserver toute fraction inutilisée de la solution pour perfusion en vue d'une réutilisation. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

  
  

4 mL de solution à diluer stérile en flacon de 10 mL (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyl enrobé) et d'un opercule amovible (aluminium). Boîte de 1 flacon.