Zykadia 150 mg, gélule, boîte de 15 plaquettes thermoformées de 10

Zykadia est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (150) à base de Céritinib (150 mg).
Mis en vente en pharmacie le 06/05/2015 par NOVARTIS PHARMA SA au prix de 4 910,77€.

 

À propos

Principes actifs

• Céritinib

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Cellulose microcristalline (E460)
• L-hydroxypropylcellulose (E463)
• Amidon glycolate sodique
• Magnésium stéarate (E572)
• Silice (E551)
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Indigotine (E132)
• Titane dioxyde (E171)
• Encre d'impression :
• Vernis
• Fer oxyde (E172)
• Propylèneglycol (E1520)
• Ammonium hydroxyde (E528)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • céritinib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 06/05/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer du poumon non à petites cellules avancé avec gène ALK positif

Indications thérapeutiques

Zykadia est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif chez les patients adultes préalablement traités par crizotinib.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Zykadia doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

 

Test ALK

 

Une méthode d'analyse d'ALK spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients ayant un CBNPC ALK-positif (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Le statut ALK-positif du CBNPC doit être confirmé avant l'instauration du traitement par Zykadia. La recherche du statut ALK du CBNPC doit être réalisée par des laboratoires ayant des compétences reconnues dans l'utilisation de ces technologies spécifiques.

 

Posologie

La posologie recommandée de Zykadia est de 750 mg une fois par jour, par voie orale, à la même heure chaque jour.

 

La dose maximale recommandée est de 750 mg par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé.

 

En cas d'oubli d'une dose, le patient doit rattraper la dose oubliée sauf si la dose suivante est prévue dans moins de 12 heures.

 

Zykadia doit être arrêté chez les patients ne pouvant tolérer la dose de 300 mg par jour.

 

Adaptation posologique due à des effets indésirables

Une interruption temporaire du traitement et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité d'emploi et de la tolérance de chaque patient. Si une réduction de la posologie est nécessaire en raison d'un effet indésirable du médicament (EI), cette diminution doit s'effectuer par paliers de 150 mg par jour. L'identification précoce et la prise en charge rapide des EI par les mesures thérapeutiques standards doivent être envisagées.

 

Au moins une adaptation posologique a été nécessaire chez environ 54 % des patients ayant débuté le traitement à la dose recommandée de 750 mg à cause des effets indésirables, avec un délai médian pour la première diminution de dose d'environ 7 semaines.

 

Le tableau 1 résume les recommandations de réduction de la posologie, d'interruption ou d'arrêt du traitement par Zykadia pour la prise en charge de certains EI.

 

Tableau 1         Recommandations d'adaptation posologique de Zykadia et de prise en charge des effets indésirables

Critères	Administration de Zykadia
Élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec un taux de bilirubine totale ≤ 2 x LSN	Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à un retour aux valeurs de référence ou à des valeurs ≤ 3 x LSN, puis reprendre le traitement au palier de dose inférieur.
Élévation du taux d'ASAT ou d'ALAT > 3 x LSN accompagnée d'une élévation du taux de bilirubine totale > 2 x LSN (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse)	Arrêter définitivement le traitement par Zykadia.
Pneumopathie liée au traitement quel que soit le grade	Arrêter définitivement le traitement par Zykadia.
Intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) > 500 ms sur au moins deux électrocardiogrammes (ECG) distincts	Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'au retour à la valeur de référence ou à un intervalle QTc ≤ 480 ms, contrôler et corriger si nécessaire les taux d'électrolytes puis reprendre le traitement au palier de dose inférieur.
Intervalle QTc > 500 ms ou allongement de l'intervalle QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence, avec torsades de pointes, ou tachycardie ventriculaire polymorphe ou signes/symptômes d'arythmie grave	Arrêter définitivement le traitement par Zykadia.
Bradycardiea (symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale)		Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique (grade ≤ 1) ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute (bpm). Évaluer les médicaments concomitants connus pour entraîner une bradycardie, y compris les médicaments antihypertenseurs. Si un traitement concomitant favorisant la bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à la dernière dose administrée dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm. Si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié, ou si le traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est pas arrêté ou sa posologie réajustée, reprendre le traitement par Zykadia au palier de dose inférieur dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm.
Bradycardiea (conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente)		Arrêter définitivement le traitement par Zykadia si aucun médicament concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié. Si un traitement concomitant favorisant la bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à une dose réduite de deux paliers dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm, avec des contrôles fréquentsb.
Nausées, vomissements ou diarrhée sévères (grade 3) ou intolérables malgré un traitement antiémétique ou antidiarrhéique optimal		Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à l'amélioration des symptômes, puis reprendre le traitement au palier de dose inférieur.
Hyperglycémie persistante supérieure à 250 mg/dl malgré un traitement antihyperglycémique optimal		Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à ce que l'hyperglycémie soit contrôlée de manière adéquate puis reprendre le traitement au palier de dose inférieur. Si un contrôle adéquat de la glycémie ne peut être obtenu malgrè une prise en charge médicale optimale, arrêter définitivement le traitement par Zykadia.
a Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm) b Arrêter définitivement en cas de récidive.

 

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A pendant un traitement par Zykadia doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A est inévitable, la dose doit être réduite d'approximativement un tiers (cette dose n'a pas été évaluée cliniquement), arrondie à la valeur la plus proche d'un multiple de 150 mg. La tolérance doit être étroitement surveillée chez ces patients.

 

Afin d'éviter un éventuel sous-dosage, en cas de traitement concomitant au long cours avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 et en l'absence d'intolérance à la réduction de dose, la posologie pourra être ré-augmentée sous réserve d'un suivi attentif de la tolérance.

 

A l'arrêt du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A, le traitement par ceritinib sera repris à la posologie initiale (avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A).

 

Populations particulières

 

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, d'après les données disponibles, l'élimination du céritinib par voie rénale est négligeable. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison de l'absence d'expérience clinique dans cette population de patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. D'après les données disponibles, le céritinib est principalement éliminé par le foie. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'utilisation du céritinib n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Patients âgés (≥ 65 ans)

Les données limitées relatives à la sécurité et l'efficacité du céritinib chez les patients âgés de 65 ans et plus, ne semblent pas indiquer qu'une adaptation posologique soit nécessaire dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il n'y a pas de données disponibles chez les patients âgés de plus de 85 ans.

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du céritinib chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

Mode d'administration

Zykadia est à usage oral. Les gélules doivent être administrées par voie orale, une fois par jour, à la même heure chaque jour. Elles doivent être avalées entières avec de l'eau et ne doivent pas être mâchées ou écrasées. Les gélules doivent être prises à jeun et le patient ne doit pas consommer de nourriture au minimum pendant les deux heures qui précèdent et les deux heures qui suivent la prise (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Gélule composée d'un corps blanc opaque et d'une coiffe bleue opaque, portant l'inscription « LDK 150MG » imprimée sur la coiffe et « NVR » sur le corps de la gélule et contenant une poudre blanche à presque blanche.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Hépatotoxicité

Des cas d'hépatotoxicité sont survenus chez moins de 1 % des patients traités par céritinib dans les études cliniques. Des élévations de grade 3 ou 4 du taux d'ALAT ont été observées chez 25 % des patients. La plupart des cas ont pu être contrôlés en interrompant le traitement et/ou en réduisant la posologie. Peu d'événements ont nécessité l'arrêt du traitement.

Un bilan hépatique (comprenant un dosage d' ALAT, d'ASAT et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement, toutes les 2 semaines le premier mois, puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). L'utilisation du céritinib n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Pneumopathie interstitielle diffuse / pneumopathie

Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) / pneumopathie sévères, menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été observés chez des patients traités par céritinib lors des études cliniques. Dans la plupart des cas, l'interruption du traitement a conduit à une amélioration ou une résolution des symptômes.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler tout symptôme pulmonaire évocateur d'une pneumopathie. Les autres causes potentielles de pneumopathie doivent être exclues et le traitement par Zykadia arrêté définitivement en cas de diagnostic de pneumopathie associée au traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez des patients traités par céritinib dans les études cliniques (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques), ce qui peut entraîner un risque accru de tachyarythmie ventriculaire (par exemple, torsade de pointes) ou de mort subite.

L'utilisation de Zykadia chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être évitée. Les bénéfices et les risques potentiels liés au céritinib doivent être pris en compte avant de débuter le traitement chez les patients présentant une bradycardie préexistante (fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute [bpm]), les patients ayant des antécédents ou des prédispositions à un allongement de l'intervalle QTc, les patients traités par des anti-arythmiques ou par d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et les patients présentant une pathologie cardiaque significative et/ou des troubles électrolytiques préexistants. Une surveillance régulière par ECG et un suivi régulier des électrolytes (du potassium par exemple) sont recommandés chez ces patients. En cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou d'altération de la fonction rénale, corriger le déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. Le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc > 500 ms ou une variation de l'intervalle QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence et des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie grave. Le traitement par Zykadia doit être interrompu chez les patients ayant développé un allongement de l'intervalle QTc > 500 ms sur au moins deux ECG distincts, jusqu'au retour à la valeur de référence ou à un intervalle QTc < 480 ms, puis repris au palier de dose inférieur (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Bradycardie

Des cas de bradycardie asymptomatique (fréquence cardiaque inférieure à 60 bpm) ont été observés chez 10 des 525 (1,9 %) patients traités par céritinib dans le cadre des études cliniques.

L'utilisation de Zykadia en association avec d'autres agents connus pour entraîner une bradycardie (par exemple, les bêta-bloquants, les antagonistes calciques non dérivés de la dihydropyridine, la clonidine et la digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm, l'utilisation de médicaments concomitants doit être évaluée et la posologie de Zykadia réajustée si nécessaire. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié ; en revanche, en cas d'association avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le traitement concomitant, le traitement par Zykadia doit être repris à une dose réduite de deux paliers après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm, avec des contrôles fréquents (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Toxicité gastro-intestinale

Dans les études cliniques menées avec le céritinib, des cas de diarrhée, nausées et vomissements ont été rapportés très fréquemment ; des événements de diarrhée, nausées et vomissements de grade 3-4 ont été rapportés chez 12,2 % des patients.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la prochaine dose programmée.

Hyperglycémie

Des cas d'hyperglycémie (tous grades confondus) ont été rapportés chez moins de 10 % des patients traités par céritinib dans le cadre des études cliniques ; une hyperglycémie de grade 3-4 a été rapportée chez 5 % des patients. Le risque d'hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou sous corticothérapie.

La glycémie à jeun doit être mesurée avant l'instauration du traitement par Zykadia puis de manière périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Un traitement antihyperglycémique doit être instauré ou optimisé si cliniquement indiqué (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par Zykadia et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du céritinib chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Zykadia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par céritinib.

Allaitement

On ne sait pas si le céritinib/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Zykadia en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Fertilité

Le risque potentiel de stérilité pour l'homme et la femme demeure inconnu (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Agents susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de céritinib

 

Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de céritinib et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, a entraîné une multiplication de l'ASC_inf et de la C_max du céritinib, respectivement par 2,9 et 1,2, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. Les simulations suggèrent que l'ASC à l'état d'équilibre du céritinib à doses réduites après administration concomitante de kétoconazole à 200 mg deux fois par jour pendant 14 jours était similaire à l'ASC à l'état d'équilibre du céritinib seul. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée (ceci inclut entre-autres le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine,le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole et la néfazodone), la dose de céritinib doit être réduite d'approximativement un tiers, arrondie à la valeur la plus proche d'un multiple de 150 mg. A l'arrêt du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A, le traitement par ceritinib sera repris à la posologie initiale (avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A).

 

D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur d'efflux. Si le céritinib est administré avec des médicaments inhibiteurs de la P-gp, une augmentation de la concentration de céritinib est probable. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp, et l'apparition d'EI doit être étroitement surveillée.

 

Agents susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de céritinib

 

Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 750 mg de céritinib et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un inducteur puissant du CYP3A et de la P-gp, a entraîné une diminution de respectivement 70 % et 44 % de l'ASC_inf et de la C_max du céritinib, par rapport aux valeurs observées lorsque le céritinib est administré seul. L'administration concomitante de céritinib et d'inducteurs puissants du CYP3A et de la P-gp diminue les concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée ; ceci inclus entre-autres la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum). La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inducteurs de la P-gp. Les agents réduisant l'acidité gastrique (par exemple : inhibiteurs de la pompe à protons, anti-H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et réduire sa biodisponibilité car le céritinib a montré une solubilité pH dépendante et devient peu soluble lorsque le pH augmente in vitro. Aucune étude spécifique permettant d'évaluer l'effet des agents réduisant l'acidité gastrique sur la biodisponibilité du céritinib n'a été conduite.

 

Agents dont la concentration plasmatique peut être modifiée par céritinib

 

D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme d'un substrat du CYP3A, le midazolam, et d'un substrat du CYP2C9, le diclofénac. Une inhibition temps- dépendante du CYP3A a également été observée. À l'état d'équilibre, la valeur C_max du céritinib à la dose clinique recommandée de 750 mg par jour peut dépasser les valeurs Ki des CYP3A et CYP2C9, ce qui laisse penser que le céritinib, à des concentrations cliniquement significatives, pourrait inhiber la clairance d'autres médicaments métabolisés par ces enzymes. Une réduction de la posologie peut s'avérer nécessaire pour les médicaments concomitants principalement métabolisés par le CYP3A et le CYP2C9. L'administration concomitante de céritinib et de substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (astémizole, cisapride, ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus par exemple) ou de substrats du CYP2C9 connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (phénytoïne et warfarine par exemple) doit être évitée.

D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est également un inhibiteur du CYP2A6 et du CYP2E1 à des concentrations cliniquement significatives. Par conséquent, le céritinib pourrait augmenter la concentration plasmatique des médicaments concomitants qui sont principalement métabolisés par ces enzymes. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de substrats du CYP2A6 et du CYP2E1, et l'apparition d'EI doit être étroitement surveillée.

En dehors des enzymes CYP3A4, un risque d'induction d'autres enzymes régulées par les PXR ne peut être complètement exclu. L'efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite en cas d'administration concomitante.

 

Substrats des transporteurs

 

D'après les données obtenues in vitro, le céritinib n'est pas un inhibiteur du transporteur d'efflux apical MRP2, des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, des transporteurs rénaux d'anions organiques OAT1 et OAT3 ni des transporteurs rénaux de cations organiques OCT1 et OCT2 à des concentrations cliniquement significatives. Il est donc peu probable que des interactions médicamenteuses dues à l'inhibition des substrats de ces transporteurs par le céritinib surviennent. Des données in vitro font supposer que le céritinib inhibe la P-gp et la BCRP intestinales aux concentrations cliniquement pertinentes. Par conséquent, le céritinib pourrait avoir la capacité d'augmenter les concentrations plasmatiques des traitements concomitants qui sont transportés par ces protéines. La prudence est requise lors de l'utilisation concomitante de substrats de la BCRP (par exemple la rosuvastatine, le topotécan, la sulfasalazine) et de la P-gp (la digoxine, le dabigatran, la colchicine, la pravastatine) et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.

 

Interactions pharmacodynamiques

 

Lors des études cliniques, un allongement de l'intervalle QT a été observé avec le céritinib. Par conséquent, le céritinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant ou susceptibles de présenter un allongement de l'intervalle QT, notamment les patients prenant des antiarythmiques de classe I (par exemple la quinidine, le procaïnamide, la disopyramide) ou de classe III (par exemple l'amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l'ibutilide) ou d'autres médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT tels que l'astémizole, la dompéridone, le dropéridol, la chloroquine, l'halofantrine, la clarithromycine, l'halopéridol, la méthadone, le cisapride et la moxifloxacine. Un suivi de l'intervalle QT est indiqué en association avec ces médicaments (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Interactions avec les aliments et les boissons

La biodisponibilité du céritinib augmente en présence d'aliments, en fonction de la teneur en graisses du repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le céritinib doit être pris à jeun. Les patients ne doivent pas consommer d'aliments au minimum pendant les deux heures qui précèdent et les deux heures qui suivent la prise.

 

Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter la consommation de pamplemousse ou du jus de pamplemousse qui pourraient inhiber le CYP3A dans la paroi intestinale et augmenter la biodisponibilité du céritinib.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Zykadia chez 525 patients atteints de tumeurs pour lesquelles des anomalies génétiques localisées dans le gène ALK ont été identifiées (515 patients atteints d'un CBNPC ALK-positif et 10 patients atteints d'un cancer autre qu'un CBNPC) et traités à la dose de 750 mg dans le cadre de quatre études cliniques en ouvert et à bras unique.

La durée médiane d'exposition à Zykadia a été de 33,0 semaines (intervalle : 0,3 à 106,1 semaines).

Les effets indésirables dont l'incidence a été supérieure ou égale à 10% étaient : diarrhées, nausées, vomissements, fatigue, anomalies du bilan hépatique, douleurs abdominales, diminution de l'appétit, constipation, rash, augmentation de la créatininémie, troubles oesophagiens et anémie.

Les effets indésirables de grade 3 ou 4 dont l'incidence a été supérieure ou égale à 5 % étaient : anomalies du bilan hépatique, fatigue, diarrhées, nausées et hyperglycémie.

Tableau des effets indésirables

Le tableau 2 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables rapportés avec Zykadia chez des patients traités à la dose initiale de 750 mg au cours des quatre études cliniques.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 Effets indésirables observés chez les patients traités par Zykadia à la dose de 750 mg

Classe de systèmes d'organes Terme privilégié		Zykadia N = 525 %	Catégorie de fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie		11,4	Très fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l'appétit		41,1	Très fréquent
Hyperglycémie		7,8	Fréquent
Hypophosphatémie		5,3	Fréquent
Affections oculaires
Troubles de la visiona		7,4	Fréquent
Affections cardiaques
Péricarditeb		5,9	Fréquent
Bradycardiec		1,9	Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumopathied		3,2	Fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhée		83,8	Très fréquent
Nausées		79,8	Très fréquent
Vomissements		62,9	Très fréquent
Douleurs abdominalese		48,2	Très fréquent
Constipation		25,1	Très fréquent
Troubles oesophagiensf		15,0	Très fréquent
Affections hépatobiliaires
Tests de fonction hépatique		2,1	Fréquent
anormauxg
Hépatotoxicitéh		0,6	Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rashi		19,0	Très fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénalel		2,1	Fréquent
Altération de la fonction rénalek		1,3	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fatiguel		50,5	Très fréquent
Investigations
Anomalies du bilan hépatiquem		50,5	Très fréquent
Augmentation de la créatininémie Intervalle QT prolongé à l ' électrocardiogramme		17,7	Très fréquent
6,5	Fréquent
Lipase augmentée		4,6	Fréquent
Les termes généraux ci-dessous englobent les cas rapportés suivants :
a b c d e f g h i J k l m	Troubles de la vision (déficience visuelle, vision trouble, photopsie, corps flottants du vitré, baisse de l'acuité visuelle, trouble de l'accommodation, presbytie) Péricardite (épanchement péricardique, péricardite) Bradycardie (bradycardie, bradycardie sinusale) Pneumopathie (pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie) Douleurs abdominales (douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, gêne épigastrique) Troubles oesophagiens (dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, dysphagie) Tests de fonction hépatique anormaux (fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie) Hépatotoxicité (lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite cholestatique, lésion hépatocellulaire, hépatotoxicité) Rash (rash, dermatite acnéiforme, rash maculopapulaire) Insuffisance rénale (insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale) Altération de la fonction rénale (azotémie, atteinte de la fonction rénale) Fatigue (fatigue, asthénie) Anomalies du bilan hépatique (augmentation du taux d'alanine aminotransférase, augmentation du taux d'aspartate aminotransférase, augmentation du taux de gamma-glutamyl transférase, augmentation de la bilirubinémie, augmentation du taux des transaminases, augmentation du taux d'enzymes hépatiques, test de la fonction hépatique anormal)

 

Patients âgés (> 65 ans)

Dans l'ensemble des quatre études cliniques, 89 des 525 patients (17,0 %) traités par Zykadia étaient âgés de 65 ans ou plus. Le profil de tolérance observé chez les patients âgés de 65 ans ou plus était similaire à celui observé chez les patients de moins de 65 ans (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il n'y a pas de données de sécurité disponible chez les patients âgés de plus de 85 ans.

Hépatotoxicité

Des élévations simultanées d'ALAT supérieure à 3 x LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN sans élévation de phosphatases alcalines ont été observées chez moins de 1 % des patients traités par céritinib dans les études cliniques. 25% des patients ont présenté des élévations d'ALAT de grade 3 ou 4. Les atteintes hépatiques ont été contrôlées par une interruption du traitement ou une diminution de la posologie chez 34,3 % des patients. Un arrêt définitif a été nécessaire chez moins de 1 % des patients dans les études cliniques avec céritinib. L'utilisation du céritinib n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des bilans de la fonction hépatique incluant des dosages d'ALAT, d'ASAT et de la bilirubine totale doivent être réalisés avant le début du traitement par céritinib, toutes les 2 semaines le premier mois, puis mensuellement, avec un suivi plus fréquent lors d'élévations de grade 2, 3, ou 4. Les anomalies des bilans hépatiques doivent être suivies et prises en charge selon les recommandations décrites en rubrique Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi.

Effets gastro-intestinaux

Les nausées, diarrhées et vomissements ont été les effets gastro-intestinaux les plus fréquemment rapportés. Des diarrhées, nausées et vomissements de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 12,2 % des patients. Les effets gastro-intestinaux ont été contrôlés principalement par la prise de traitements concomitants notamment des antiémétiques/anti-diarrhéiques (chez 84,8 % des patients) et/ou par une diminution de la posologie ou une interruption du traitement (chez 33,0 % patients). Un arrêt du traitement a été nécessaire chez 0,6 % des patients. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations décrites en rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez certains patients traités par céritinib. Au cours des quatre études cliniques, 6,5 % des patients traités par céritinib ont présentés des allongements de l'intervalle QT (de tous grades) incluant des grades 3 ou 4 chez 0,8 % des patients. Ces effets ont nécessité une diminution de la posologie ou une interruption du traitement chez 1 % des patients et ont entraîné un arrêt du traitement chez 0,2 %.

Le traitement par céritinib n'est pas recommandé chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital ou prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une attention particulière est nécessaire lorsque le céritinib est administré à des patients présentant un risque accru de présenter une torsade de pointe durant un traitement avec un médicament allongeant l'intervalle QT.

La survenue d'allongement de l'intervalle QT doit être surveillée et les patients doivent être pris en charge selon les recommandations décrites en rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi.

Bradycardie

Au cours des quatre études cliniques, des bradycardies et/ou des bradycardies sinusales (fréquence cardiaque inférieure à 60 bpm), (toutes de grade 1) ont été rapportées chez 1,9 % des patients. Aucun de ces effets n'a entraîné de diminution de la posologie, d'interruption ou d'arrêt du traitement par céritinib. L'utilisation concomitante de médicaments bradycardisant doit être évaluée avec attention. Les patients développant une bradycardie symptomatique doivent être pris en charge selon les recommandations décrites en rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi.

Pneumopathie interstitielle diffuse / Pneumopathie

Des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) / pneumopathies sévères, menaçant le pronostic vital ou d'évolution fatale ont été observées chez des patients traités par céritinib. Au cours des quatre études cliniques, des PID/pneumopathies de tous grades ont été rapportées chez 3,2 % des patients traités par céritinib et 1,9% des patients ont développé des grades 3 ou 4. Ces effets ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1,1 % des patients. Les patients présentant des symptômes suggérant une PID/pneumopathie doivent être surveillés. Les causes alternatives de PID/pneumopathie doivent être exclues (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Hyperglycémie

Des hyperglycémies (de tous grades) ont été rapportées chez 7,8 % des patients traités par céritinib au cours des quatre études cliniques ; 5,0% des patients ont présenté des grades 3 ou 4. Une diminution de la posologie ou une interruption du traitement ont été nécessaires chez 1,3 % des patients, et un arrêt du traitement chez 0,2 % des patients. Le risque d'hyperglycémie était plus important chez les patients présentant un diabète sucré et/ou lors d'une utilisation concomitante de corticoïdes. Un suivi de la glycémie à jeun est requis avant le début du traitement par céritinib puis régulièrement si cliniquement indiqué. Un traitement anti-hyperglycémiant doit être instauré ou optimisé lorsque cela est justifié (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirannexe V.

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté chez l'homme. En cas de surdosage, des mesures générales de traitement symptomatique doivent être mises en place.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Zykadia a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Une prudence particulière s'impose lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, car les patients peuvent ressentir de la fatigue ou présenter des troubles visuels au cours du traitement.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, code ATC : L01XE28.

Mécanisme d'action

Le céritinib est un inhibiteur oral puissant et hautement sélectif de l'ALK. Le céritinib inhibe l'autophosphorylation d'ALK, la phosphorylation induite par ALK des protéines de signalisation situées en aval et la prolifération des cellules cancéreuses ALK-dépendantes aussi bien in vitro qu'in vivo.

La translocation du gène ALK détermine l'expression de la protéine de fusion et l'altération de la voie de signalisation d'ALK qui en résultent dans le CBNPC. Dans la majorité des cas de CBNPC, EML4 est le partenaire de translocation d'ALK ; ceci engendre une protéine de fusion EML4-ALK, dans laquelle le domaine protéine kinase d'ALK a fusionné avec l'extrémité N-terminale d'EML4. Le céritinib s'est avéré efficace contre l'activité d'EML4-ALK dans une lignée cellulaire de CBNPC (H2228), entraînant une inhibition de la prolifération cellulaire in vitro et une régression tumorale dans les xénogreffes dérivées de la lignée cellulaire H2228 chez la souris et le rat.

Efficacité et sécurité cliniques

L'utilisation de Zykadia dans le traitement du CBNPC ALK-positif préalablement traités par un inhibiteur ALK a fait l'objet de deux études internationales, multicentriques, en ouvert et à bras unique (étude A et étude B). Les données comparatives d'efficacité issues des études cliniques randomisées ne sont pas encore disponibles.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité pour ces études était le taux de réponse objective (TRO - « ORR overall response rate »), défini comme la proportion de patients présentant comme meilleure réponse : une réponse complète (RC) ou partielle (RP) confirmée par des évaluations répétées effectuées au moins 4 semaines après que les critères de réponse aient été satisfaits pour la première fois. Des évaluations supplémentaires portaient sur la durée de la réponse (DR) et la survie sans progression (SSP - « PFS progression free survival ») évaluées par l'investigateur et par un comité de revue indépendante en aveugle (CRIA), ainsi que sur la survie globale (SG). Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.0 dans l'étude A et RECIST v1.1 dans l'étude B.

L'étude A était une étude de phase 1 qui comprenait une phase d'escalade de dose et une phase d'expansion à la dose recommandée de 750 mg. Tous les patients inclus dans l'étude présentaient un cancer localement avancé ou métastatique ayant progressé sous le traitement de référence. Au total, 246 patients atteints d'un CBNPC ALK-positif ont été traités par Zykadia à une dose de 750 mg :

163 d'entre eux avaient préalablement été traités par un inhibiteur ALK et 83 n'avaient jamais reçu d'inhibiteur ALK.

Chez les 163 patients présentant un CBNPC ALK positif préalablement traités par un inhibiteur ALK, l'âge médian était de 52 ans (intervalle : 24-80 ans) et 86,5 % des patients avaient moins de 65 ans.

Les femmes représentaient 54 % des patients. La majorité des patients était de type caucasien (66 ,3 %) ou asiatique (28,8 %). La grande majorité des patients présentait un adénocarcinome (93,3 %) et étaient d'anciens fumeurs ou n'avait jamais fumé (96,9 %). Tous les patients avaient reçu antérieurement au moins une ligne de traitement avant l'inclusion dans l'étude, 16,0 % avaient reçu qu'une ligne et 84 % deux lignes ou plus.

L'étude B était une étude de phase 2 dont objectif était d'évaluer l'efficacité et la tolérance du céritinib à la posologie de 750 mg chez 140 patients atteints d'un CBNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique, qui avaient préalablement reçu 1 à 3 lignes de chimiothérapie suivie(s) d'un traitement par crizotinib, et qui avaient progressé sous crizotinib.

Dans l'étude B, l'âge médian était de 51 ans (intervalle : 29-80 ans) et 87,1 % des patients avaient moins de 65 ans. Les femmes représentaient 50,0 % des patients. La majorité des patients était de type caucasien (60,0 %) ou asiatique (37,9 %). La grande majorité des patients présentait un adénocarcinome (92,1 %).

Principales données d'efficacité issues des études A et B

Le tableau 3 résume les principales données d'efficacité des deux études. Les données de survie globale (SG) n'étaient pas encore matures au moment de l'analyse des études A et B.

Tableau 3 CBNPC ALK-positif avancé - synthèse des données d'efficacité des études A et B

		Étude A céritinib 750 mg N = 163	Étude B céritinib 750 mg N = 140
Durée du suivi		10,2	7,4
Médiane (mois) (min - max)		(0,1-24,1)	(0,1-14,0)
Taux de réponse objective Selon l'investigateur
n (%)		92 (56,4)	52 (37,1)
(IC à 95%)		(48,5-64,2)	(29,1-45,7)
Selon le CRIA
n (%)		75 (46,0)	48 (34,3)
(IC à 95%)		(38,2-54,0)	(26,5-42,8)
Durée de la réponse* Selon l'investigateur
Médiane (mois)		8,3	9,2
(IC à 95%)		(6,8-9,7)	(5,6-NE)
Selon le CRIA
Médiane (mois)		8,8	9,2
(IC à 95%)		(6,0-13,1)	(5,5-NE)
Survie sans progression
Selon l'investigateur Médiane (mois)	6,9			5,7
(IC à 95%) Selon le CRIA	(5,6-8,7)			(5,3-7,4)
Médiane (mois)	7,0			6,1
(IC à 95%)	(5,7-8,6)			(5,4-7 ,4)
Survie globale Médiane (mois)	16.7			14.0
(IC à 95 %)	(14.8-NE)			(10,3-14.0)
NE = non estimable
Étude A: réponses évaluées selon les critères RECIST v1.0 Étude B: réponses évaluées selon les critères RECIST v1.1
*Inclut uniquement les patients ay	ant présenté une RC ou RP confirmée

 

Patients présentant des métastases cérébrales

Dans les études A et B, 60,1 % et 71,4 % des patients, respectivement, présentaient des métastases cérébrales. Le TRO, la DR et la SSP (selon l'évaluation du CRIA) chez les patients avec des métastases à l'inclusion étaient comparables à ceux rapportés dans l'ensemble de la population de ces études.

Histologie autre qu'un adénocarcinome

Les informations disponibles sur les patients atteints d'un CBNPC ALK-positif d'histologie autre qu'un adénocarcinome sont limitées.

Patients âgés

Il y a peu de données d'efficacité chez les patients âgés. Aucune donnée d'efficacité n'est disponible chez les patients de plus de 85 ans.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Zykadia dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du poumon (à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché «conditionnelle» a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Absorption

Les pics de concentrations plasmatiques (Cmax) de céritinib sont atteints environ 4 à 6 heures après l'administration par voie orale. Le taux d'absorption après administration par voie orale a été estimé à au moins 25 %, d'après le pourcentage de métabolites retrouvés dans les fèces. La biodisponibilité absolue du céritinib n'a pas été déterminée.

L'exposition systémique au céritinib augmente lorsque celui-ci est pris avec des aliments. Les valeurs de l'ASC_inf du céritinib ont été supérieures d'environ 58 % et 73 % (et celles de la C_max d'environ 43 % et 41 %) lorsque celui-ci a été administré avec un repas pauvre en lipides et un repas riche en graisses, respectivement.

Après l'administration d'une dose unique de céritinib par voie orale, l'exposition plasmatique au céritinib, représentée par C_max et ASC_t, a augmenté proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 50 à 750 mg. En revanche, la concentration pré-dose (C_min) après une administration quotidienne répétée semblait augmenter de façon plus que proportionnelle à la dose.

Distribution

 

In vitro, la liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97 %, quelle que soit la concentration, pour des concentrations allant de 50 ng/ml à 10 000 ng/ml. Par ailleurs, le céritinib montre une distribution légèrement plus importante dans les érythrocytes que dans le plasma, avec un rapport moyen sang/plasma in vitro de 1,35. Les études in vitro suggèrent que le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais pas de la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ni de la protéine MRP2 (Multi-Resistance Protein 2). In vitro, la perméabilité passive apparente du céritinib s'est avérée faible.

Chez le rat, le céritinib traverse la barrière hémato-encéphalique intacte avec un rapport d'exposition cerveau/sang (ASC_inf) d'environ 15 %. Aucune donnée n'est disponible sur le rapport d'exposition cerveau/sang chez l'homme.

Biotransformation

Les études in vitro ont montré que le CYP3A était la principale enzyme impliquée dans la clairance métabolique du céritinib.

Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg de céritinib radioactif, le céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. Au total, 11 métabolites étaient en circulation dans le plasma à de faibles concentrations, avec une contribution moyenne à l'ASC de la radioactivité ≤ 2,3 % pour chaque métabolite. Les principales voies de biotransformation identifiées chez les sujets sains étaient la mono-oxygénation, l'O-désalkylation et la N-formylation. Les voies de biotransformation secondaires impliquant les produits primaires de la biotransformation étaient la glucuronidation et la déshydrogénation. L'ajout d'un groupement thiol au céritinib O-désalkylé a également été observé.

Élimination

Après l'administration de doses uniques de céritinib par voie orale, la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique terminale apparente (T._/2) du céritinib se situait entre 31 et 41 heures sur l'intervalle de doses allant de 400 à 750 mg. Après l'administration quotidienne de céritinib par voie orale, l'état d'équilibre est atteint en 15 jours environ puis reste stable, avec une moyenne géométrique du rapport d'accumulation de 6,2 après 3 semaines d'administration quotidienne. La moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) du céritinib était plus basse à l'état d'équilibre (33,2 litres/heure) après administration par voie orale d'une dose quotidienne de 750 mg qu'après administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg (88,5 litres/heure), ce qui laisse penser que la pharmacocinétique du céritinib n'est pas linéaire dans le temps.

Le céritinib et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces. En moyenne, 68 % d'une dose de céritinib administrée par voie orale se retrouvent dans les fèces sous forme inchangée. Seulement 1,3 % de la dose administrée par voie orale se retrouve dans les urines.

Populations particulières

 

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les données disponibles indiquent que le céritinib est principalement éliminé par le foie. Par conséquent, une insuffisance hépatique peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib.

Dans une analyse pharmacocinétique de population portant sur 48 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 X LSN et n'importe quel taux d'ASAT) et 254 patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT≤ LSN), l'exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et ceux présentant une fonction hépatique normale. D'après les résultats de cette analyse pharmacocinétique de population, il n'est pas recommandé d'adapter la posologie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. La pharmacocinétique du céritinib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère. L'utilisation du céritinib n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les données disponibles suggèrent que l'élimination du céritinib par les reins est négligeable (1,3 % d'une dose unique administrée par voie orale).

Dans une analyse pharmacocinétique de population portant sur 97 patients atteints d'insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à < 90 ml/min), 22 patients atteints d'insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à < 60 ml/min) et 183 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr ≥ 90 ml/min), l'exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et ceux présentant une fonction rénale normale, ce qui suggère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) n'ont pas été inclus dans les études cliniques de Zykadia (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets de l 'âge, du sexe et de l 'origine ethnique

Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'avaient aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au céritinib.

Electrophysiologie cardiaque

Le risque d'allongement de l'intervalle QT dû au céritinib a été évalué dans quatre études cliniques menées avec Zykadia. Des ECG en série ont été réalisés après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du céritinib sur l'intervalle QT. Une analyse centralisée des données d'ECG a mis en évidence l'apparition d'un intervalle QTc > 500 ms chez un patient (0,2 %). Vingt-trois patients (4,4 %) ont présenté un allongement de l'intervalle QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse de la relation concentration-réponse de l'intervalle QTc, reposant sur les données issues de l'étude A, a montré qu'à des concentrations moyennes à l'état d'équilibre, la borne supérieure de l'IC bilatéral à 90 % pour l'allongement intervalle QTc était de 16 ms avec 750 mg de Zykadia par rapport à l'inclusion. Une analyse pharmacocinétique suggère que le céritinib entraine un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquettes thermoformées en PVC/polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE)/aluminium contenant 10 gélules.

Conditionnement multiple contenant 150 (3 boîtes de 50) gélules.