Nivolumab 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 4 ml

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Nivolumab est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv (10 mg/mL).
Mis en vente le 31/12/2014 par BRISTOL MYERS SQUIBB et retiré du marché le 01/09/2015. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

À propos

Principes actifs

Nivolumab

Excipients

Sodium citrate (E331)
Sodium chlorure
Mannitol (E421)
Pentétique acide
Polysorbate 80 (E433)
Sodium hydroxyde (E524)
Chlorhydrique acide (E507)
Eau pour préparations injectables
Présence de :
Sodium
Substrats d'origine :
Protéines de hamster

Classification ATC

antinéoplasiques et immunomodulateurs
- antinéoplasiques
  - autres antinéoplasiques
    - anticorps monoclonaux
      - nivolumab

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Mélanome non résécable ou métastasique
Cancer bronchique non à petites cellules avancé

Indications thérapeutiques

NIVOLUMAB, est indiqué :

• Pour le traitement des patients adultes (≥ 18 ans) atteints d'un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) :

❖ patients ne présentant pas de mutation BRAF^V600 dès la première ligne de traitement

❖ patients présentant une mutation BRAF^V600 ayant échappé à un inhibiteur BRAF

• Traitement en monothérapie des patients adultes (≥ 18 ans) atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules de stade IlIb ou IV après échec d'au moins une ligne de traitement à base de sels de platine. Pour les patients avec une mutation EGFR ou un réarrangement ALK, la maladie doit être en progression sous un traitement approuvé pour ces anomalies avant de recevoir Nivolumab.

Les patients doivent avoir un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et des fonctions d'organes adéquates définies par des critères hématologiques et biochimiques.

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique Composition.

- Grossesse, allaitement,

- Maladie auto-immune active connue ou suspectée, à l'exception des situations suivantes : diabète de type I, hypothyroïdie requérant uniquement un traitement hormonal substitutif, pathologies cutanées (telles que vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique.

-Toute situation où le patient a reçu un traitement > 10 mg par jour de prednisone (ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur dans un délai de moins de 14 jours avant la première perfusion de NIVOLUMAB (les corticoïdes inhalés ou topiques et les stéroïdes de substitution pour insuffisance surrénale > 10 mg/j sont autorisés, en l'absence de maladie auto-immune active).

-Toute pathologie médicale grave ou non contrôlée, ou toute infection active qui, selon l'avis du médecin, pourrait augmenter le risque lié à l'administration de NIVOLUMAB ou affecterait la capacité du patient à recevoir NIVOLUMAB.

- Patients présentant une/des métastases cérébrales actives ou symptomatiques avec ou sans traitement

- Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2,

Posologie et mode d'administration

Le traitement par NIVOLUMAB doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer.

Posologie

La dose recommandée de NIVOLUMAB est de 3 mg/kg, administré en perfusion intra-veineuse de 60 minutes, toutes les 2 semaines. Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Des réponses atypiques (c'est-à-dire une augmentation initiale et transitoire de la taille de la tumeur, ou l'apparition de nouvelles lésions de petite taille durant les premiers mois, suivie d'une régression de la tumeur), ont été observées. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie doivent poursuivre leur traitement jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.

Des précautions doivent être prises avant le début du traitement (voir paragraphe Mises en garde et précautions d'emploi) et le traitement doit être régulièrement évalué.

Adaptation posologique

Les augmentation ou diminution de doses ne sont pas recommandées.

Des interuptions de traitement ou des administrations différées peuvent être envisagées selon la tolérance individuelle au traitement.

Les recommandations de suspension ou d'arrêt du traitement sont résumées dans le tableau 1 et décrites en section Mises en garde et précautions d'emploi.

Tableau1: Recommandations de suspension ou d'arrêt de traitement par NIVOLUMAB

Organe cible/système	Effet indésirable	Modification de traitement par NIVOLUMAB
Endocrinien	Symptomatique avec anomalies biologiques ou anomalie de l'imagerie hypophysaire	Suspension de NIVOLUMAB jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire)^a
Gastro-intestinal	Diarrhée ou colite de Grade 2	Suspension de NIVOLUMAB jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire)
Diarrhée ou colite de Grade 3 ou 4	Arrêt définitif de NIVOLUMAB
Hépatique	Elévation des ASAT, ALAT, ou bilirubine totale de Grade 2	Suspension de NIVOLUMAB jusqu'au retour des valeurs biologiques aux valeurs de base et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire)
Elévation des ASAT, ALAT, ou bilirubine totale de Grade 3 ou 4	Arrêt définitif de NIVOLUMAB
Pulmonaire	Pneumopathie de Grade1ou 2	Suspension de NIVOLUMAB jusqu'à la résolution des symptômes, l'amélioration des images de radiographie et la fin du traitement par corticoïdes
Pneumopathie de Grade 3 ou 4	Arrêt définitif de NIVOLUMAB
Rénal	Elévation de la créatininémie de Grade 2 ou 3	Suspension de NIVOLUMAB jusqu'au retour de la créatininémie à la valeur de base et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes
Elévation de la créatininémie de Grade 4	Arrêt définitif de NIVOLUMAB
Arrêter définitivement NIVOLUMAB en cas ■ de progression de la maladie confirmée par examen radiologique, selon les critères irRC (immune related Response Criteria), ■ de grossesse confirmée,
^a Les patients recevant un traitement de remplacement physiologique peuvent reprendre le traitement
Note: Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)

NIVOLUMAB doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable modéré mais persistant, ou en cas d'impossibilité de réduire la dose de corticoïde à une dose de 10 mg par jour de prednisone ou équivalent.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Populationpédiatrique

La tolérance et l'efficacité de NIVOLUMAB n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible. NIVOLUMAB n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans.

Patients présentant une insuffisance rénale

La tolérance et l'efficacité de NIVOLUMAB n'ont pas été étudiées chez des patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base des résultats de pharmacocinétique aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients présentant une insuffisance hépatique

La tolérance et l'efficacité de NIVOLUMAB n'ont pas été étudiées chez des patients présentant une insuffisancehépatique.

Sur la base des résultats de pharmacocinétique, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

NIVOLUMAB doit être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), quel que soit le taux des ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3 fois LSN, quel que soit le taux des ASAT).

Patients présentant des métastases cérébrales actives ou symptomatiques

La tolérance et l'efficacité de NIVOLUMAB n'ont pas été établies chez les patients présentant une/des métastases cérébrales symptomatiques ou actives.

Moded'administration

NIVOLUMAB doit être administré en perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes.

Utiliser un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0, 2 µm à 1,2 µm).

NIVOLUMAB ne doit pas être administré en intraveineux direct ni en bolus IV.

La dose totale de NIVOLUMAB requise peut être injectée sans dilution à la concentration de 10 mg/mL en administration intraveineuse ou peut être diluée jusqu'à une concentration minimale de 1 mg/mL, dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 50 mg/mL (5%).

Pour les instructions sur la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Solution stérile, sans conservateur, apyrogène, claire à opalescente, incolore à jaune pâle, pouvant contenir de légères particules (peu nombreuses). La solution ne doit pas apparaitre nuageuse, ou encore présenter des particules colorées ou métalliques ou ressemblant à du verre.

Mises en garde et précautions d'emploi

Compte-tenu du profil de tolérance du NIVOLUMAB (voir Effets indésirables), il n'est pas recommandé de débuter un traitement :

Chez les patients ayant présenté une toxicité à un traitement par anti-CTLA4 (selon la classification NCI CTCAE v4.0) :

• Effet secondaire de Grade 4 (à l'exception d'évènements résolus: nausée, fatigue, ou endocrinopathies contrôlées par traitement hormonal de substitution). Les effets secondaires de Grade 3 liés à un traitement par anti-CTLA-4 doivent être résolus ou contrôlés dans les 12 semaines après leur survenue.

• Toxicité oculaire ≥ Grade 2 réfractaire à un traitement ou n'ayant pas diminué à ≤ Grade 1 dans les 2 semaines de traitement local ou systémique.

• Toxicité neurologique ≥ Grade 3.

• Toute anomalie biologique de Grade 4, à l'exception des ASAT, ALAT, ou la bilirubine totale :

o ASAT ou ALAT > 10 x LSN,

o Bilirubine totale > 5 x LSN.

• Patient ayant reçu de l'infliximab ou un autre traitement immunosuppresseur pour le traitement d'un effet secondaire.

• Patient ayant du arrêter le traitement par anti-CTLA-4 pour raison de toxicité.

Avant l'initiation du traitement, les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité liée aux thérapies antérieures (y compris les anticorps monoclonaux).

Examen clinique et biologique avant le début du traitement

Avant le début du traitement. il est indispensable de réaliser :

• Un bilan biologique sanguin comprenant: transaminases (ASAT. ALAT). bilirubine totale. phosphatases alcalines. ionogramme sanguin. clairance de la créatinine. fonction thyroïdienne (TSH. T4 libre). numération formule sanguine et taux de plaquettes.

• Un test sérologique de grossesse le cas échéant.

• Une radiographie pulmonaire.

Il est recommandé de ne débuter le traitement que si :

• ASAT/ALAT ≤ 3 x LSN en l'absence de métastases hépatiques,

• ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques,

• Bilirubine totale < 1.5 x LSN (sauf en cas de maladie de Gilbert. qui peut avoir une bilirubine totale < 3 mg/dL).

• NFS :

o leucocytes ≥ 2000/µL,

o polynucléaires neutrophiles ≥ 1500/µL,

o plaquettes > 100 000/µL,

o hémoglobine > 9.0 g/dl.

• créatininémie ≤ 1.5 x LSN ou une clairance de la créatinine > 40mL/minute (selon la formule de Cockcroft/Gault).

Surveillance en cours de traitement

Avant chaque cycle. il est indispensable de réaliser :

• Un bilan biologique sanguin comprenant: numération formule sanguine et taux de plaquettes. transaminases. bilirubine sérique.

• Un test sérologique de grossesse le cas échéant.

• Un contrôle de la fonction thyroïdienne toutes les 4 semaines.

Des effets indésirables de type immunologique sont décrits sous NIVOLUMAB et peuvent être sévères ou menacer le pronostic vital. Ils nécessitent un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée par une interruption de traitement et/ou l'administration de corticoïdes.

L'identification précoce et le traitement des effets indésirables constituent une part importante de l'utilisation sécuritaire de NIVOLUMAB.

Les patients doivent être continuellement surveillés car un effet indésirable avec NIVOLUMAB peut survenir à tout moment pendant ou après l'arrêt du traitement. Si un traitement par corticoïdes est instauré pour traiter un effet indésirable, son arrêt se fera selon une décroissance progressive des doses sur une période d'au moins un mois. Une diminution trop rapide des doses risque d'entraîner une aggravation de l'effet indésirable. Des médicaments immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes. Le traitement par NIVOLUMAB ne doit pas être repris si le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être initiée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.

Endocrinopathies

Des cas d'endocrinopathies sévères. dont des dysthyroïdies et des insuffisances surrénaliennes ont été observées avec NIVOLUMAB.

Les patients doivent être suivis régulièrement pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pathologie endocrinienne. tels que fatigue. variation du poids. ou céphalées. En cas de signes ou symptômes. une évaluation de la fonction endocrinienne doit être réalisée.

En cas d'endocrinopathie symptomatique, le traitement par NIVOLUMAB doit être suspendu et un traitement substitutif hormonal approprié doit être débuté. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être également envisagée en cas de symptômes sévères. Dès amélioration, le traitement par NIVOLUMAB peut être repris après réduction progressive des corticoïdes.

Tableau 2 : Conduite à tenir en cas d'effet indésirable endocrinien

Grade de marqueurs endocriniens (NCI CTCAE v4)		Conduite à tenir		Suivi

	→	● Poursuivre NIVOLUMAB ● Si TSH < 0,5 x LIN ou TSH > 2 x LSN ou en dehors de normales de laboratoire lors de 2 dosages consécutifs : tester la T4 libre avant chaque perfusion de NIVOLUMAB ● Consultation avec un endocrinologue
Variation asymptomatique de la TSH

	→	● Evaluer les fonctions endocrines ● IRM cérébrale Symptomatique avec des anomalies biologiques ou au scanner : ● Suspendre NIVOLUMAB ● 1-2 mg/kg/j de méthylprednisolone IV ou équivalent per os ● Hormonothérapie de substitution Absence d'anomalie biologie et IRM cérébrale normale, mais persistance des symptômes : ● Répéter les examens biologiques à 1-3 semaines ● IRM à 1 mois	→
En cas d'amélioration (avec ou sans substitution hormonale): ● Diminution des corticoïdes sur une période de 4 semaines minimum ●· Envisager une antibiothérapie prophylactique (infections opportunistes) ● Reprendre NIVOLUMAB En cas d'insuffisance surrénale : ● Poursuite des minéralocorticoïdes
Endocrinopathie symptomatique

	→	● Arrêt définitif de NIVOLUMAB ● Prise en charge du choc septique ● Haute dose de minéralocorticoïdes IV ● Réhydratation IV ● Consultation avec un endocrinologue ● Après la crise aigüe, traiter l'endocrinopathie comme mentionné plus haut
Suspicion d'insuffisance surrénale aigüe (déshydratation majeure, hypotension, état de choc)

Les patients traités par corticoïdes en IV peuvent recevoir ensuite des corticoïdes per os à une dose équivalente (prednisone) au début de la diminution de dose, lorsque l'amélioration clinique est patente. La moindre biodisponibilité des corticoïdes per os doit être prise en compte.

Effets indésirables gastro-intestinaux

Des cas de diarrhées ou de colites sévères ont été observés avec NIVOLUMAB.

Les patients doivent être suivis régulièrement pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colites tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse ou toute autre pathologie doit être éliminée.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 3 ou 4, le traitement par NIVOLUMAB doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, le traitement par NIVOLUMAB doit être suspendu. Si les symptômes persistent, une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'amélioration, le traitement par NIVOLUMAB peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré la corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent et le traitement par NIVOLUMAB doit être arrêté définitivement.

Tableau 3 : Conduite à tenir en cas d'effets indésirables gastro-intestinaux

Grade de

diarrhée/colite

(NCI CTCAE v4)

Conduite à tenir

Suivi

Grade 1

Diarrhée : < 4 selles/j

Colite :

asymptomatique

→

●· Poursuivre NIVOLUMAB

● Traitement symptomatique

→

● Surveillance régulière de l'évolution des symptômes

● Informer le patient sur l'évaluation de la gravité

En cas d'aggravation :

● Traitement type grade 2 ou grade 3-4

Grade 2

Diarrhée : 4-6 selles/j,

indication à une réhydratation IV < 24 h

Colite : douleurs abdominales,

présence de sang

dans les selles

→

● Suspendre NIVOLUMAB

● Traitement symptomatique

→

En cas d'amélioration à un grade 1 en moins de 5 jours :

Reprendre NIVOLUMAB

En cas de persistance > 5-7 jours ou de récidive :

● 0.5-1 mg/kg/j de

méthylprednisolone ou

équivalent per os

● Si amélioration des

symptômes vers un grade 1

en 3 jours :

- Diminuer les corticoïdes

sur une période de 4

semaines minimum

- Envisager une

antibiothérapie

prophylactique (infections

opportunistes)

- Reprendre NIVOLUMAB

En cas d'aggravation ou persistance > 3- 5 jours sous corticoïdes per os :

● Traitement type grade 3 4

Grade 3-4

Diarrhée (G3) :

> 7 selles/j, incontinence,

indication à une réhydratation IV ≥ 24 h

Colite (G3) :

douleurs abdominales

sévères, indication à une intervention chirurgicale, signes

péritonéaux

G4 : menace vitale,

perforation

→

● Arrêt définitif de

NIVOLUMAB

● Hospitalisation

● 1-2 mg/kg/j de méthylprednisolone IV ou équivalent IV

● Antibiothérapie

prophylactique (infection opportunistes)

● Envisager une rectosigmoïdoscopie

→

En cas d'amélioration en moins de 3 jours :

● Poursuite des corticoïdes jusqu'à diminution des

symptômes à un grade 1,

puis diminution des

corticoïdes sur une période

de 4 semaines minimum

En cas de persistance > 3- 5

jours ou rechute après amélioration :

● Au cours des essais cliniques

il a été proposé de rajouter

un autre traitement immunosuppresseur par

infliximab à raison de 5 mg/kg

une fois toutes les 2

semaines (sauf contre-

indication).

● Interrompre le traitement par infliximab dès amélioration des symptômes.

NB : Infliximab ne doit pas être prescrit en cas de perforation intestinale ou de sepsis (voir le Résumé des Caractéristiques du produit de l'infliximab).

Effets indésirables hépatiques

Des cas d'hépatotoxicité sévères ont été observés avec NIVOLUMAB.

Les patients doivent être suivis régulièrement pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatotoxicité, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse ou toute autre pathologie doit être éliminée.

En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, le traitement par NIVOLUMAB doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, le traitement par NIVOLUMAB doit être suspendu. Si les symptômes persistent, une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par NIVOLUMAB peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré la corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent et le traitement par NIVOLUMAB doit être arrêté définitivement.

Tableau 4 : Conduite à tenir en cas d'effets indésirables hépatiques

Grade de marqueurs hépatiques (NCI CTCAE v4)		Conduite à tenir		Suivi

Grade 1 ASAT ou ALAT > 1 à 3 x LSN et/ou bilirubine totale >1 à 1,5 x LSN	→	● Poursuivre NIVOLUMAB	→	● Surveillance régulière de la fonction hépatique En cas d'aggravation : ● Traitement type grade 2 ou grade 3-4

	→		→	En cas d'amélioration à un grade 1 en moins de 5 jours :
● Reprendre une surveillance biologique de routine
● Reprendre NIVOLUMAB
Grade 2 ASAT ou ALAT > 3 à 5 x LSN et/ou bilirubine totale >1,5 à 3 x LSN	● ·Suspendre NIVOLUMAB	En cas de persistance > 5-7 jours ou d'aggravation :
● ·Rapprocher la surveillance biologique tous les 3 jours	● ·0.5-1 mg/kg/j de méthylprednisolone ou équivalent per os
	●· Si amélioration des symptômes vers un grade 1 en 3 jours : -Diminuer les corticoïdes sur une période de 4 semaines minimum -Envisager une antibiothérapie prophylactique (infections opportunistes) ● Reprendre NIVOLUMAB

Grade 3-4 ASAT ou ALAT > 5 x LSN et/ou bilirubine totale > 3 x LSN	→	● Arrêt définitif de NIVOLUMAB ● 1-2 mg/kg/j de méthylprednisolon e IV ou équivalent IV** ● Antibiothérapie prophylactique (infections opportunistes) ● Rapprocher la surveillance biologique tous les 1-2 jours ● Consultation avec un hépatologue	→	En cas d'amélioration à un grade 2 en moins de 3 jours:
● Diminution des corticoïdes sur une période de 4 semaines minimum En cas de persistance > 3- 5 jours ou d'aggravation ou de rechute après amélioration :
● l'ajout d'un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes a été proposé dans les essais cliniques. Dans cette situation il était proposé, l'administration de 500 mg de mycophénolate mofétil par voie orale toutes les 12 heures (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit du mycophénolate mofétil). Le recours à l'infliximab n'est pas recommandé en raison du risque d'hépatotoxicité associé.

**En cas de Grade 4, initier la méthylprednisolone IV à 2 mg/kg/j

Effets indésirables pulmonaires

Des cas de pneumopathies sévères ou des pneumopathies interstitielles, dont des cas fatals, ont été observés sous traitement par NIVOLUMAB.

Les patients doivent être suivis régulièrement pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumopathies, tels que des modifications radiologiques (ex : opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse ou toute autre pathologie doit être éliminée.

En cas de pneumopathie de Grade 3 ou 4, le traitement par NIVOLUMAB doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de pneumopathie (symptomatique) de Grade 2, le traitement par NIVOLUMAB doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par NIVOLUMAB peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En c as d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré la corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent et le traitement par NIVOLUMAB doit être arrêté définitivement.

Tableau 5 : Conduite à tenir en cas d'effets indésirables pulmonaires

Grade de

pneumopathie (NCI

CTCAE v4)

Conduite à tenir

Suivi

Grade 1

Uniquement signes radiographiques

→

● Envisager de suspendre NIVOLUMAB

● ·Surveillance des signes cliniques et SaO2 tous les 2-3 jours

● ·Avis de pneumologue

→

● Radiographie pulmonaire toutes les 3 semaines

minimum

En cas d'aggravation :

● Traitement type grade 2 ou grade 3-4

Grade 2

Nouveaux symptômes légers à modérés

→

● Suspendre NIVOLUMAB

● 1 mg/kg/j de méthylprednisolone IV ou équivalent per os

● Avis de pneumologue

● Surveillance des signes cliniques et SaO2 tous les jours, si besoin en milieu hospitalier

● Envisager une bronchoscopie et une biopsie pulmonaire

→

● · Radiographie pulmonaire tous les 1-3 jours

En cas d'amélioration à l'état initial en moins de 5 jours :

● Diminution des corticoïdes sur une période de 4

semaines minimum, jusqu'au retour des symptômes au

stade initial

● Reprendre NIVOLUMAB.

● ·Envisager une antibiothérapie prophylactique

En l'absence d'amélioration après 2 semaines ou en cas d'aggravation :

● Traitement type grade 3-4

Grade 3-4

Nouveaux symptômes sévères, apparition ou

aggravation de

l'hypoxie, menace de

défaillance respiratoire

→

● Arrêt définitif de NIVOLUMAB

● Hospitalisation

● 2-4 mg/kg/j de méthylprednisolone IV ou équivalent IV

● Antibiothérapie prophylactique (infections opportunistes)

● Avis de pneumologue

● Envisager une bronchoscopie et une biopsie pulmonaire

→

En cas d'amélioration à l'état initial dans les 48 heures :

● Diminution des corticoïdes sur une période de 6 semaines minimum

En cas de non amélioration dans les 48 heures ou d'aggravation :

● * Au cours des essais cliniques, il était proposé de rajouter un autre traitement immunosuppresseur par

infliximab à raison de 5mg/kg

une fois toutes les 2

semaines. Interrompre le traitement par infliximab dès amélioration des symptômes.

Effets indésirables rénaux

Des cas de néphrotoxicité sévères incluant des cas d'insuffisance rénale, ont été observés sous traitement par NIVOLUMAB.Les patients doivent être suivis régulièrement pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrotoxicité. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre pathologie doit être éliminée.

En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, le traitement par NIVOLUMAB doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, le traitement par NIVOLUMAB doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par NIVOLUMAB peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré la corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent et le traitement par NIVOLUMAB doit être arrêté définitivement.

Tableau 6 : Conduite à tenir en cas d'effets indésirables rénaux

Grade d'élévation de la créatininémie

(NCI CTCAE v4)

Conduite à tenir

Suivi

Grade 1

Créatinine > LSN et plus élevée qu'avant le début du traitement mais ≤ 1,5 x valeur initiale

→

● Poursuivre NIVOLUMAB

● Surveillance hebdomadaire de la créatininémie

→

En cas d'amélioration à l'état

initial :

● Surveillance régulière de la fonction rénale

En cas d'aggravation :

● Traitement type grade 2 ou grade 3-4

Grade 2-3

Créatinine > 1,5 x valeur avant traitement mais ≤ 6 x LSN

→

● Suspendre NIVOLUMAB

● ·0,5-1 mg/kg/j de méthylprednisolone IV

● ·ou équivalent per os

●· Mesure de la créatininémie tous les 2-

3 jours ·

● Envisager une ponction-biopsie rénale

→

En cas d'amélioration à un grade 1 en moins de 7 jours :

● Diminution des corticoïdes sur une période de 4 semaines minimum

● Envisager une corticothérapie prophylactique (infections opportunistes)

● Reprendre une surveillance biologique de routine

● Reprendre NIVOLUMAB

En cas de persistance > 7 jours ou d'aggravation :

● Traitement type grade 4

Grade 4

Créatinine > 6 x LSN

→

● Arrêtdéfinitif de NIVOLUMAB

● 1-2 mg/kg/j de méthylprednisolone IV ou équivalent IV

● Mesure quotidienne de la créatininémie

● Consultation avec un néphrologue

● Envisager une ponction-biopsie rénale

→

En cas d'amélioration à un grade 1 :

● Diminution des corticoïdes sur une période de 4 semaines minimum

● Envisager une antibiothérapie prophylactique (infections opportunistes)

Patients sous régime hyposodé contrôlé

Chaque ml de ce médicament contient 0,1 mmol (ou 2,5 mg) de sodium. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée sur l'utilisation de NIVOLUMAB n'est disponible chez la femme enceinte. Des études de reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'IgG4 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire et NIVOLUMAB est une IgG4. Par conséquent, il existe un risque potentiel de transmission de NIVOLUMAB de la mère vers le foetus. NIVOLUMAB ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ou en âge de procréer lorsqu' une méthode de contraception efficace n'est pas utilisée.

Une méthode efficace de contraception doit être utilisée pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 23 semaines après la dernière perfusion chez la femme susceptible de procréer et 31 semaines chez l'homme dont la partenaire est susceptible de procréer.

Un test de grossesse sera réalisé le cas échéant avant d'initier le traitement ainsi qu'un test urinaire de grossesse toutes les 4 semaines.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur le passage de NIVOLUMAB/de ses métabolites dans le lait maternel. Un risque potentiel pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement.

Fertilité

Il n'existe pas d'étude évaluant l'effet de NIVOLUMAB sur la fertilité. En conséquence, l'effet du NIVOLUMAB sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

NIVOLUMAB est un anticorps monoclonal humain. Les anticorps monoclonaux humains n'étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ou d'autres enzymes métabolisant les médicaments, il n'est pas attendu d'inhibition ni d'induction de ces enzymes lors de la co-administration de médicaments, et donc pas de modification des paramètres pharmacocinétiques de NIVOLUMAB. De plus il n'est pas attendu un effet d'inhibition ou d'induction de NIVOLUMAB sur le CYP ou sur d'autres enzymes métabolisant les médicaments. Par conséquent, il n'est pas attendu d'interactions d'ordre pharmacocinétique avec NIVOLUMAB, et par conséquent, de telles études d'interaction n'ont pas été réalisées.

Corticostéroïdes :

Avant l'instauration d'un traitement par NIVOLUMAB, l'utilisation de corticostéroïdes systémiques doit être évitée car ils pourraient interférer avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité de NIVOLUMAB. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration d'un traitement par NIVOLUMAB pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique à titre anti-inflammatoire ou substitutif.

Effets indésirables

NIVOLUMAB a été administré à la posologie de 3mg/kg chez environ 1800 patients, en monothérapie ou en association dans le cadre d'un programme clinique évaluant son utilisation dans différents types de tumeurs.

De rares cas de péricardite, réaction anaphylactique, réaction d'hypersensibilité et d'insuffisance respiratoire ont été rapportés.

Nivolumab est le plus souvent associé à des effets indésirables résultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié, ou l'arrêt de nivolumab (voir " Description des effets indésirables sélectionnés" ci-dessous).

Dans l'ensemble des données poolées de deux études de phase 3 dans le mélanome (CA209066 et CA209037), les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10% des patients) ont été : fatigue (33%), rash (20%), prurit (18%), diarrhées (16%), et nausées (14%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données poolées (n = 474) des études CA209037 et CA209066 sont présentés dans le tableau 7.

Ces effets sont présentés par système classe-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Tableau7 : Effets indésirables chez les patients présentant un mélanome avancé traités par nivolumab 3 mg/kg (CA 209066 et CA209037)

Infections and infestations
Fréquent	infection des voies aériennes supérieures
Affections endocriniennes
Fréquent	hypothyroidie, hyperthyroidie, hyperglycémie
Peu fréquent	insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, thyroïdite, acidocétose diabétique, diabète sucré
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	hyponatrémie, diminution de l'appétit
Affections du système nerveux
Fréquent	neuropathie périphérique, céphalées, sensations vertigineuses
Peu fréquent	Syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique^a, neuropathie autoimmune (incluant parésie des nerfs facial et abducens)
Affections oculaires
Peu fréquent	uvéite
Affections cardiaques
Peu fréquent	arythmie (incluant arythmie ventriculaire)
Affections vasculaires
Fréquent	hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent	pneumopathie inflammatoire, dyspnée, toux
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	diarrhée, nausée
Fréquent	colite, stomatite, vomissement, douleur abdominale, constipation
Peu fréquent	pancréatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	rash, prurit
Fréquent	vitiligo, peau sèche, érythème, alopécie
Peu fréquent	érythème multiforme, psoriasis, rosacée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent	douleur musculo-squelettique^b, arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent	néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	fatigue
Fréquent	fièvre, oedème (incluant oedème périphérique)
Investigations
Très fréquent	augmentation du taux d'ASAT^c, augmentation du taux d'ALAT^c, augmentation du taux de bilirubine totale^c, augmentation du taux de phosphatases alcalines^c, augmentation du taux de créatinine^c, diminution du taux de lymphocytes^c, diminution du taux de plaquettes^c, diminution du taux d'hémoglobine
Fréquent	augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, diminution du taux de neutrophiles^c
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent	Reaction liée à la perfusion

^a Rapportés dans des études en dehors des études cliniques de phase 3 terminées dans le mélanome (CA209066 et CA209037)

^b La douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculosquelettique dans la poitrine, inconfort musculosquelettique, myalgie, douleur du cou, douleur des extrémités, douleur de la mâchoire, douleur spinale.

^c Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion. Voir ci-dessous : « Description des effets indésirables sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ».

Description de certains effets indésirables d'intérêt particulier dans l'étude CA 209-037 :

Effet indésirable	NIVOLUMAB		Chimiothérapie (dacarbazine ou carboplatine/paclitaxel)
Tout Grade (%)	Grade 3-4 (%)	Tout Grade (%)	Grade 3-4 (%)
Hypothyroidie	5.6	0	0	0
Hyperthyroidie	1.9	0	1.0	0
Diarrhée	11.2	0.4	14.7	2.0
Colite	1.1	0.7	0	0
Elevation ASAT	4.1	0.4	2.0	0
Elevation ALAT	2.6	0.7	1.0	0
Pneumonie	1.9	0	0	0
Elevation creatinine	0.7	0	0	0

Données de tolérance dans l'étude de phase 2 (Etude CA209063) chez des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) recevant NIVOLUMAB 3mg/kg en monothérapie :

Cette étude de phase 2, mono-bras, internationale, multicentrique, a évalué la tolérance et l'efficacité du NIVOLUMAB 3mg/kg en monothérapie chez 117 patients porteurs d'un CBNPC de type épidermoide de stade IIIB ou IV ayant progressé après traitement par un doublet à base de platine et au moins une ligne de traitement systémique supplémentaire. Les patients ont reçu une médiane de 6 doses. La durée médiane de traitement était de 2.3 mois (95 % CI : 1.4, 2.8).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 % des patients) ont été : rash, diarrhée, douleur musculo-squelettique, prurit, arthralgie et infection des voies respiratoires supérieures. NIVOLUMAB a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 9 % des patients. Vingt-six pour cent des patients qui ont eu une suspension de leur traitement suite à un effet indésirable ont pu reprendre le traitement par NIVOLUMAB.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique qui étaient traités par NIVOLUMAB 3 mg/kg dans l'étude CA209063 (n = 117) sont présentés dans le Tableau 8.

Ces effets sont présentés par système classe organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000).

Tableau8 : Effets indésirables observés dans le CBNPC (CA209063)

Infections et infestations
Fréquent	infection des voies respiratoires supérieures
Peu fréquent	Bronchite
Affections endocriniennes
Fréquent	Hypothyroïdie
Peu fréquent	insuffisance surrénale, thyroïdite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Hyponatrémie
Affections du système nerveux
Fréquent	céphalées, vertiges
Peu fréquent	Polyneuropathie
Affections oculaires
Peu fréquent	uvéite ^a
Affections cardiaques
Peu fréquent	Tachycardie
Affections vasculaires
Peu fréquent	Vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent	Pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intestinales
Fréquent	diarrhée, douleur abdominale, sécheresse buccale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Rash
Fréquent	Prurit
Musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent	douleur musculo-squelettique, arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent	fièvre, oedème
Examens complémentaires^b
Très fréquent	augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux de phosphatases alcalines, augmentation du taux de créatinine, diminution du taux de lymphocytes, diminution du taux de plaquettes, diminution du taux d'hémoglobine
Fréquent	augmentation du taux de bilirubine totale, diminution du taux de neutrophiles

^a Rapporté dans d'autres types de tumeurs dans l'étude de phase 1 MDX1106-03.

^b Les fréquences représentent les proportions de patients qui ont présenté une aggravation des valeurs de laboratoire depuis l'inclusion. Voir ci-dessous “Description decertains effets indésirables sélectionnés: anomalies biologiques”.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les données des effets indésirables d'origine immunologique suivants sont basées sur des patients ayant reçu nivolumab 3 mg/kg dans deux études de phase 3 (CA209066 et CA209037, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Dans les études CA209066 et CA209037, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles, était de 2,3% (11/474). Tous ces cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité.

Dans l'étude CA209066, une pneumopathie inflammatoire a été rapportée chez 3 patients. Le délai médian de survenue était de 12,1 semaines (de 8,9 à 22,1 semaines). Les 3 patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant une durée médiane de 2,1 semaines (de 1,4 à 3,4 semaines). La résolution est survenue chez 2/3 patients (67%) à 1 semaine et 6,1 semaines, respectivement.

Dans l'étude CA209037, une pneumopathie inflammatoire a été rapportée chez 8 patients. Le délai médian de survenue était de 8,7 semaines (de 3,6 à 21,7 semaines). Cinq patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant une durée médiane de 3 semaines (de 0,6 à 4,1 semaines). La résolution est survenue chez 6/8 patients (75%) avec un délai médian de résolution de 4,7 semaines (de 2,3 à 12,1 semaines).

Dans l'étude CA209063, des cas de pneumopathies inflammatoires ont été rapportés chez 5/117 patients ; dont 3 avec Grade 3. Aucun cas de pneumopathie inflammatoire Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans cette étude. Le délai médian de survenue était de 6,1 semaines (intervalle : 6-32,6). Les 5 patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant une durée médiane totale de 2,6 semaines (intervalle : 1,1-12,0). La guérison est survenue chez 5 patients avec un délai médian de guérison de 3,7 semaines (intervalle : 1,6- 13,4).

Dans les autres études terminées de NIVOLUMAB en monothérapie 6, cas de décès par pneumopathie inflammatoire /insuffisance respiratoire/ détresse respiratoire aiguë liés au médicament expérimental ont été rapportés (5 cas sont survenus chez des patients présentant un CBNPC et un cas est survenu chez un patient présentant un adénocarcinome colo-rectal).

Colite d'origine immunologique

Dans les études CA209066 et CA209037, l'incidence des diarrhées ou colites était de 16,5% (78/474). Des cas de Grade 3 ont été rapportés chez 1,3% (6/474) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études.

Dans l'étude CA209066, des cas de diarrhées ou de colites ont été rapportés chez 35 patients, incluant 3 patients avec un cas de Grade 3. Le délai médian de survenue était de 8,3 semaines (de 0,1 à 27,4 semaines). Trois patients, incluant un patient avec un cas de Grade 3, ont reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant une durée médiane de 2,1 semaines (de 0,4 à 7,6 semaines). Le traitement par nivolumab a dû être arrêté définitivement chez un patient avec une colite de Grade 3. La résolution est survenue chez 29/35 patients (83%), incluant les trois patients avec un cas de Grade 3. Le délai médian de résolution était de 0,7 semaines (de 0,1 à 40,0 semaines et plus).

Dans l'étude CA209037, des cas de diarrhées ou de colites ont été rapportés chez 43 patients, incluant 3 patients avec un cas de Grade 3. Le délai médian de survenue était de 8,6 semaines (de 0,1 à 57,7 semaines). Quatre patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant une durée médiane de 6,1 semaines (de 0,6 à 10,3 semaines). Le traitement par nivolumab a dû être arrêté définitivement chez un patient avec une colite de Grade 3. La résolution est survenue chez 39/42 patients (93%), incluant les trois patients avec une diarrhée ou une colite de Grade 3. Le délai médian de résolution était de 1,9 semaines (de 0,1 à 54,3 semaines et plus).

Dans l'étude CA209063, des cas de diarrhée ont été rapportés chez 10/117 patients ; dont 3 avec Grade 3. Aucun cas de diarrhée Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans cette étude. Le délai médian de survenue était de 5.1 semaines (intervalle : 0,4-29,1). La guérison est survenue chez 9/10 patients, dont 3 patients avec diarrhée Grade 3, et le délai médian de guérison a été de 3.1 semaines (intervalle : 0,1- 14,7 et plus).

Hépatite d'origine immunologique

Dans les études CA209066 et CA209037, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 6,1% (29/474). Des cas de Grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 1,9% (9/474) des patients. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études.

Dans l'étude CA209066, des cas d'anomalie de la fonction hépatique ont été rapportés chez 7 patients, incluant 3 patients avec un cas de Grade 3. Le délai médian de survenue était de 14 semaines (de 3,0 à 38,9 semaines). Le traitement par nivolumab a dû être arrêté définitivement chez deux patients avec un cas de Grade 3. La résolution est survenue chez les 7 patients sans nécessité d'administrer de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent). Le délai médian de résolution était de 2 semaines (de 0,7 à 17,1 semaines).

Dans l'étude CA209037, des cas d'anomalies de la fonction hépatique ont été rapportés chez 22 patients, incluant 6 patients avec un cas de Grade 3 ou 4. Le délai médian de survenue était de 13,1 semaines (de 2,0 à 61,0 semaines). Quatre patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant une durée médiane de 5,1 semaines (de 4,0 à 7,4 semaines). Le traitement par nivolumab a dû être arrêté définitivement chez quatre patients avec un cas de Grade 3 ou 4. La résolution est survenue chez 16/22 patients (73%). Le délai médian de résolution de était de 3 semaines 1,0 et plus à 41,6 semaines et plus).

Dans l'étude CA209063, un cas d'augmentation du taux d'alanine aminotransferase (ALT) Grade 1 a été rapporté chez 1/117 patient.

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique

Dans les études CA209066 et CA209037, l'incidence des néphrites et des dysfonctions rénales était de 1,9% (9/474). Des cas de Grade 3 ont été rapportés chez 0,6% (3/474) des patients. Aucun cas de néphrite ou de dysfonction rénale de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études.

Dans l'étude CA209066, des cas de néphrite ou de dysfonction rénale ont été rapportés chez 4 patients, incluant 1 patient avec une insuffisance rénale aigüe de Grade 3. Le délai médian de survenue était de 10,8 semaines (de 3,9 à 24,0 semaines). Le seul patient avec un cas de Grade 3 a reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant 1,1 semaines. La résolution est survenue chez 3/4 patients (75%), incluant le patient avec un cas de Grade 3. Le délai médian de résolution était de 5,4 semaines (de 2,1 à 20,4 semaines et plus).

Dans l'étude CA209037, des cas de néphrite ou de dysfonction rénale ont été rapportés chez 5 patients, incluant 2 patients avec un cas de Grade 3. Le délai médian de survenue était de 15,4 semaines (de 7,9 à 27,7 semaines). Trois patients, dont les 2 patients avec un cas de Grade 3, ont reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant une durée médiane de 3,4 semaines (de 1,0 à à 4,1 semaines). La résolution est survenue chez 4/5 patients (80%). Le délai médian de résolution a été de 5,4 semaines (de 2,1 à 12,1 semaines).

Dans l'étude CA209063, des cas de néphrotoxicité ont été rapportés chez 3/117 patients ; dont 2 cas d'insuffisance rénale Grade 2 et 1 cas d'augmentation de la créatininémie Grade 1. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans cette étude. Le délai médian de survenue était de 5.4 semaines (intervalle : 2,1-27,0). La guérison est survenue chez 3 patients avec un délai médian de guérison de 2,3 semaines (intervalle : 1,0- 5,9).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Dans les études CA209066 et CA209037, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie et hyperthyroïdie, était de 7,6% (36/474), dont un cas de Grade 3 chez 1 patient (0,2%). Une hypophysite, une insuffisance surrénale, un diabète sucré et une acidocétose diabétique ont chacun été rapportés chez 1 patient (0,2% chacun) ; L'hypophysite et l'acidocétose diabétique étaient de Grade 3 en sévérité (0,2% chacun).

Dans l'étude CA209066, des cas de troubles thyroïdiens, incluant hyperthyroïdie ou hypothyroïdie, ont été rapportés chez 13 patients. Une hypophysite (de Grade 3) et un diabète sucré ont chacun été rapportés chez 1 patient. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 12,1 semaines (de 4,6 à 34,1 semaines). Les 2 patients avec un cas de Grade 3 ont reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant 1,6 et 3.1 semaines, respectivement. La résolution est survenue chez 6/15 patients (40%), incluant les 2 patients avec un cas de Grade 3.

Dans l'étude CA209037, des cas de troubles thyroïdiens, incluant hyperthyroïdie ou hypothyroïdie, ont été rapportés chez 23 patients. Une insuffisance surrénale a été rapportée chez 1 patient. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 10,1 semaines (de 3,6 à 46,9 semaines). Aucun de ces 24 patients n'a reçu de traitement immunosuppresseur. La résolution est survenue chez 11/24 patients (46%). Le délai médian de résolution était de 26.1 semaines (de 0,9 semaines et plus à 66,9 semaines et plus).

Dans l'étude CA209063, des cas d'endocrinopathie à type d'hypothyroidie, modifications du taux sanguin de TSH, thyroïdite et insuffisance surrénale ont été rapportés chez 7/117 patients. Tous les cas d'endocrinopathie ont été d'intensité Grade 1 ou 2 à l'exception d'un cas d'insuffisance surrénale (Grade 3 chez 1 patient). Le délai médian de survenue était de 18,1 semaines (intervalle : 6,1-33,1). Deux patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant 3,6 et 5,4 semaines, respectivement.

La guérison est survenue chez 3/7 patients, dont le patient avec insuffisance surrénale Grade 3. Le délai médian de guérison a été de 14 semaines (intervalle : 1- 17 et plus).

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab dans les essais cliniques, toutes doses et tous types de tumeurs confondus : pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie autoimmune (incluant parésie des nerfs facials et abducens), syndrome de Guillain-Barré, hypopituitarisme et syndrome myasthénique.

Anomalies des valeurs biologiques

Dans les études CA209066 et CA209037, la proportion de patients ayant présenté une modification de paramètres biologiques de Grade 3 ou 4 par rapport aux valeurs à l'inclusion a été la suivante : 4,6% ont présenté une diminution du taux d'hémoglobine (toutes de Grade 3), 0,2% une diminution du nombre de plaquettes, 7% une diminution du taux de lymphocytes, 0,9% une diminution du taux de neutrophiles, 2,4% une augmentation du taux de phosphatases alcalines, 3,3% une augmentation du taux d'ASAT, 2,4% une augmentation du taux d'ALAT, 1,5% une augmentation du taux de bilirubine totale et 0,9% une augmentation du taux de créatinine.

Dans l'étude CA209063, la proportion de patients ayant présenté une modification de paramètres biologiques de Grade 3 ou 4 par rapport aux valeurs d'inclusion a été la suivante : 2.6% ont présenté une diminution du taux d'hémoglobine (toutes de Grade 3), 14,9% une diminution du taux de lymphocytes, 0,9% une augmentation du taux d' AST et 1,8% une augmentation du taux de bilirubine totale, Il n'a pas été observé d'aggravation vers un Grade 3 ou 4 pour les cas suivants : réduction du taux de plaquettes, réduction du taux de neutrophiles, augmentation du taux de ALT, augmentation du taux de phosphatases alcalines et augmentation du taux de créatinine

Déclaration des effets indésirables

Il est nécessaire d'accorder une attention particulière à tout effet indésirable pouvant survenir dans le cadre de l'ATU de cohorte. Dans ce cadre, la notification des effets indésirables est importante compte tenu du recul limité sur le médicament. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche correspondante (Cf. Annexes D) du Protocole d'Utilisation Thérapeutique (PUT).

Surdosage

Aucun surdosage n'a été rapporté.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude évaluant les effets de NIVOLUMAB sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée.

Du fait des effets indésirables potentiels (voir rubrique Effets indésirables), les patients doivent être prévenus qu'ils se doivent d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines tant qu'ils ne sont pas certains que NIVOLUMAB n'altère pas leur vigilance.

Propriétés pharmacologiques

Classe thérapeutique : Antinéoplasique, anticorps monoclonal. code ATC : non encore attribué.

Mécanisme d'action

NIVOLUMAB est un inhibiteur hautement spécifique du récepteur de contrôle immunitaire PD-1 (programmed death-1). Le récepteur PD-1 est un régulateur clé de l'activité des cellules T et il a été démontré qu'il contrôle l'inhibition tumorale spécifique de la réponse des cellules T. La liaison du récepteur PD-1 sur les cellules T activées par l'intermédiaire de PD- L1 et de PD-L2 entraine une inhibition de la prolifération, de la survie des cellules T et de la sécrétion de cytokines. NIVOLUMAB est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G4 (IgG4) totalement humain (HuMAb) qui potentialise les réponses des cellules T in vitro par un double blocage de liaison de PD-L1 et de PD-L2 et est sans activité cytotoxique à médiation cellulaire anticorps dépendante (ADCC). L'expression de PD-L1 et de PD-L2 par les cellules malignes ou par d'autres cellules, dont les cellules immunitaires, permet à de multiples types de tumeur d'échapper à la destruction médiée par l'immunité. NIVOLUMAB restaure l'activité des cellules T, soit en empêchant l'inactivation, soit en réactivant les cellules T afin de déclencher une réaction immunitaire directe de la cellule T contre les cellules tumorales, entrainant une augmentation des cellules T cytotoxiques CD8 au sein de la tumeur, sans augmentation quantifiable des cellules T activées circulantes en périphérie de la tumeur.

Immunogénicité

Comme avec toute protéine thérapeutique, il existe un risque potentiel de réponse autoimmune à NIVOLUMAB. Parmi les 524 patients évalués pour la présence d'anticorps anti-médicament, 4 (0,8%) ont présenté de manière persistante un résultat positif pour la présence d'anticorps anti-médicament (positif à 2 évaluations consécutives séparées d'au moins 8 semaines). Des anticorps neutralisants ont été détectés pour 2 échantillons d'anticorps anti-médicament positifs. Il n'a pas été mis en évidence d'altération de la pharmacocinétique ou du profil de toxicité associés au développement d'anticorps anti-médicament.

Efficacité clinique

• Etude de phase III randomisée versus chimiothérapie dans le mélanome avancé (CA209037)

La tolérance et l'efficacité de NIVOLUMAB 3 mg/kg utilisé seul dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III, randomisée en ouvert (CA290037). L'étude a inclus des patients adultes ayant progressé sous ou après traitement par ipilimumab et, dans le cas de mutation BRAFV600 positif, ayant également progressé sous ou après traitement par inhibiteur de BRAF.

Les patients ont été randomisés sur un ratio 2:1, et ont reçu soit NIVOLUMAB administré en IV sur 60 minutes à 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit une chimiothérapie. La chimiothérapie était au choix de l'investigateur et consistait soit en l'administration de dacarbazine (1000 mg/m² toutes les 3 semaines) soit en l'administration de carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). Les évaluations tumorales ont eu lieu 9 semaines après randomisation et ont été poursuivies toutes les 6 semaines durant la première année et ensuite toutes les 12 semaines.

Les co-critères principaux de mesure de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR), mesuré par un comité de revue indépendant radiologique (IRRC) à l'aide des Critères dévaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides (RECIST 1.1), et la comparaison de la survie globale (SG) de NIVOLUMAB à celle de la chimiothérapie. Des évaluations complémentaires incluaient la durée et le délai de réponse.

Les patients présentant une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire, un ECOG> 1 ou des antécédents connus d'effets secondaires de haut grade (Grade 4 selon CTCAE v4.0) lié à un traitement par ipilimumab exception faite des nausées ayant été résolues, fatigue, réactions liées à la perfusion, ou endocrinopathies ont été exclus de l'étude.

Un total de 405 patients ont été randomisés pour recevoir soit NIVOLUMAB (N=272) ou une chimiothérapie (N=133). L'âge médian était de 60 ans (intervalle : 23-88). Soixante-quatre % des patients étaient des hommes et 98% étaient de caucasiens. Au total 99.7% des patients avaient le statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 1. La majorité (75%) des patients avaient une maladie de stade M1c au début de l'étude. Soixante-treize pourcent des patients avaient un mélanome cutané et 10% avaient un mélanome muqueux. Le nombre de traitement systémique préalable reçue était de 1 pour 27% des patients, 2 pour 51% des patients, et > 2 pour 21% des patients. Vingt-deux pourcent des patients présentaient une mutation BRAF positif et 50% des patients étaient PD-L1 positif. Soixante-quatre pourcent des patients n'avaient pas présenté de bénéfice clinique avant (CR/PR ou SD) sous ipilimumab. Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes à l'exception des pourcentages de patients qui avaient des antécédents de métastases cérébrales (19% dans le groupe NIVOLUMAB et 13% dans le groupe chimiothérapie) et des patients avec LDH supérieure à la limite supérieure de la normale lors de l'inclusion (51% et 35%, respectivement).

Au moment de l'analyse finale portant sur le taux de réponse objective (ORR), les résultats de 120 patients traités NIVOLUMAB et 47 patients traités par chimiothérapie qui avaient un minimum de six mois de suivi ont été analysés. Une réponse objective confirmée par IRRC a été observée chez 38/120 patients traités par NIVOLUMAB (ORR 31,7% [IC 95%: 23,5 ; 40,8]) et 5/47 patients traités par chimiothérapie (ORR 10,6% [IC 95%: 3,5 ; 23,1]). Le délai médian de réponse était de 2,1 mois (intervalle : 1,6 - 7,4) pour le groupe NIVOLUMAB et de 3,5 mois (intervalle : 2,1 à 6,1) pour le groupe chimiothérapie. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte pour le groupe NIVOLUMAB et a été de 3,6 mois pour le groupe chimiothérapie. Parmi les 38 patients traités par NIVOLUMAB avec une réponse confirmée, 36 étaient encore répondeurs au moment de l'analyse. Une réponse complète a été atteinte chez quatre patients traités par NIVOLUMAB et chez aucun des patients traités par chimiothérapie. Une réponse partielle a été atteinte chez 34 patients traités par NIVOLUMAB et chez 5 patients traités par chimiothérapie.

Les réponses à NIVOLUMAB ont été observés indépendamment de leur statut PD-L1 ou BRAF. Parmi les patients qui ont reçu NIVOLUMAB, l'ORR dans le sous-groupe positif PD-L1 était de 44% (IC 95% : 30,3 ; 57,7) et de 20% (IC 95% : 11,3 ; 32,2) chez les patients dont les tumeurs étaient PD-L1 négatif. Parmi les patients qui ont reçu NIVOLUMAB, l'ORR dans le sous-groupe BRAF muté était de 23% (IC 95% : 9,0 ; 43,6) et de 34% (IC 95% : 24,6 ; 44,5) chez les patients dont les tumeurs étaient de type BRAF sauvage.

Chez 37 patients traités par NIVOLUMAB, le traitement a été poursuivi, après une évaluation initiale par l'investigateur de la progression de la maladie selon les critères RECIST, si l'investigateur jugeait que le patient présentait un bénéfice clinique suffisant et tolérait bien le traitement. Parmi ces patients, 10 (27%) présentaient des réductions de lésions cibles (-30% comparativement à l'inclusion).

• Etude de phase III randomisée versus chimiothérapie dans le mélanome avancé (CA209066)

La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA-209066). L'étude incluait des patients (âgés de 18 ans ou plus) de statut BRAF non muté avec un mélanome de Stade III ou IV confirmé, naïfs de traitement, et avec un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients avec une maladie autoimmune active, un mélanome oculaire, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude.

Les patients étaient randomisés (ratio 1:1) pour recevoir soit nivolumab administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit dacarbazine à la dose de 1000 mg/m² toutes les 3 semaines. La randomisation était stratifiée selon le statut PD-L1 et le statut métastatique (M0/M1a/M1b versus M1 c). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Des évaluations de la tumeur ont été effectuées selon les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 9 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG). Les principaux critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur et le taux de réponse objective (Objective Response Rate: ORR).

Un total de 418 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab (n = 210) ou dacarbazine (n = 208). Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes. L'âge moyen était de 65 ans (de 18 à 87 ans), 59% étaient de sexe masculin et 99,5% étaient de type caucasien. La plupart des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 (64%) ou 1 (34%). Soixante-et-un pourcent des patients avaient une maladie de stade M1c à l'entrée dans l'étude. 35% des patients avaient un mélanome PD-L1 positif. 4% pourcent des patients avaient un antécédent de métastase cérébrale, et 37% un taux de LDH à l'inclusion plus élevé que la limite supérieure de la normale (LSN).

Suite à une décision du Comité de revue des données (DMC), cette étude a été arrêtée précocément au vu du gain significatif de survie chez les patients recevant nivolumab. En conséquence, la levée d'aveugle a été autorisée et un amendement de l'étude a permis aux patients inclus dans le bras dacarbazine de recevoir nivolumab.

Nivolumab a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG par rapport à la dacarbazine dans cette étude (HR=0,42; IC 99,79%: 0,25 ; 0,73; p-value<0,0001). La médiane de SG n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab, elle était de 10,8 mois (IC 95%: 9,33 ; 12,09) dans le bras dacarbazine. Le taux estimé de SG à 12 mois était de 73% (IC 95%; 65,5 ; 78,9) et 42% (IC 95%; 33,0 ; 50,9), dans le bras nivolumab et dacarbazine respectivement.

Le bénéfice observé en SG était démontré de façon cohérente entre les sous-groupes de patients, incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le statut d'expression PD-L1, le stade métastatique, l'historique en termes de métastases cérébrales, et le niveau de LDH à l'inclusion.

Nivolumab a également démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP comparé à la dacarbazine (HR = 0,43; IC 95%: 0,34, 0,56; p-value<0,0001). La médiane de SSP était de 5,1 mois (IC 95%: 3,48 ; 10,81) pour nivolumab et de 2,2 mois (IC 95%: 2,10 ; 2,40) pour la dacarbazine.

Le taux de réponse objective (ORR), évalué par l'investigateur était significativement plus élevé dans le

groupe nivolumab que dans le groupe dacarbazine : 40% (IC95% : 33,3 ;47,0) versus 13,9% (IC95% : 9,5 ; 19,4), (odds ratio: 4,06 ; p<0,0001).

• Etude de phase III randomisée double aveugle versus Ipilimumab (étude CA209067) dans le mélanome avancé :

L'étude CA 209 067 est une étude de phase III, randomisée en 3 bras, double aveugle évaluant la tolérance et l'efficacité du Nivolumab en monothérapie (316 patients) ou en association avec l'Ipilimumab (314 patients) versus Ipilimumab en monothérapie (315 patients) chez 945 patients atteints de mélanome avancé (non résécable stade III ou métastatique stade IV) naïfs de traitements. Les co-critères principaux de cette étude sont la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).

L'étude incluait des patients avec un ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 chez 99,9%.

Les patients avec une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire, ou des métastases cérébrales actives ont été exclus de l'étude.

La stratification de l'étude s'est faite en fonction du statut PDL-1 (positif 23,6% versus négatif 65,6% versus indéterminé 10,8%), le statut BRAF (muté : 31,5% non muté : 68,5%) et le stade métastatique selon la classification AJCC :American Joint Committee on Cancer ( M0, M1a,ou M1b :42% versus M1c : 58%).

Les patients de cette étude étaient randomisés en 3 bras (ratio 1 :1 :1): Nivolumab en monothérapie (3mg/kg toutes les 2 semaines associé à un placebo Ipilimumab semaines 1 et 4 et un placebo Nivolumab semaines 4 durant le 1er et 2ème cycle) ; Nivolumab en association à Ipilimumab (Nivolumab 1mg/kg toutes les 3 semaines associé à Ipilimumab 3mg/kg toutes les 3 semaines pendant les quatre premières cures puis Nivolumab à la posologie de 3mg/kg toutes les 2 semaines ces patients ont reçu un placebo Nivolumab à la semaine 3 et 5 pour le cycle 1 et 2) ; Ipilimumab (3mg/kg toutes les 3 semaines pour un total de 4 cures avec un placebo de nivolumab semaines 1,3, 4 et 5 et ce, durant les cycles1 et 2 puis toutes les 2 semaines).

Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Des évaluations de la tumeur ont été effectuées selon les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) à la 12ème semaine puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite.

La médiane de SSP était de 6,9 mois pour le bras Nivolumab en monothérapie (IC à 95% :4,3-9,5 mois) et de 2,9 mois pour le bras Ipilimumab en monothérapie (IC à 95% 2,8-3,4 mois). le hasard ratio pour la mortalité ou la progression de la maladie était 0.57 (IC à 99,5%0.43-0.76 p < 0,001) en faveur du bras Nivolumab en monothérapie versus Ipilimumab en monothérapie.

• Etude de phase 3 dans le cancer bronchique non à petites cellules de type non-épidermoïde localement avancé ou métastatique (CA209057)

L'étude CA209057 est une étude de phase 3, randomisée, en ouvert évaluant l'efficacité et la tolérance de NIVOLUMAB 3 mg/kg toutes les 2 semaines, versus docétaxel, dans le traitement du CBNPC de type non-épidermoide localement avancé ou métastatique chez les patients ayant déjà reçu une ligne de chimiothérapie à base de sels de platine. 582 patients ont été inclus. Le critère principal de l'étude était la survie globale. Les critères secondaires incluaient le taux de réponse objective, la survie sans progression, ainsi que l'évaluation de l'expression du PD-L1 comme biomarqueur pour la survie globale et le taux de réponse.

En ITT, la médiane de survie globale était de 12.2 mois (IC 95% 9.7, 15) dans le bras nivolumab versus 9.4 mois (IC 95% 8, 10.7) dans le bras docétaxel p 0.00155; avec un hazard ratio de 0.73 (0.59, 0.89).

• Etude de phase 3 dans le cancer bronchique non à petites cellules (CA209017) de type épidermoïde localement avancé ou métastatique

L'étude CA209017 est une étude de phase 3, randomisée, en ouvert évaluant l'efficacité et la tolérance de NIVOLUMAB 3 mg/kg toutes les 2 semaines, versus docétaxel, dans le traitement du CBNPC de type épidermoide localement avancé ou métastatique chez les patients ayant déjà reçu une ligne de chimiothérapie à base de sels de platine. 272 patients ont été inclus. Le critère principal de l'étude était la survie globale. Les critères secondaires incluaient le taux de répons e objective évalué par les investigateurs, la survie sans progression, la durée de réponse, l'efficacité et tolérance de NIVOLUMAB versus docetaxel.

L'étude a été arrêtée prématuremment à la demande du DMC. La médiane de survie globale était de 9.2 mois ( IC 95% 7.3, 13.3) dans le bras nivolumab versus 6 mois (IC 95% 5.1,7.3) dans le bras docétaxel p 0.00025; avec un hazard ratio de 0.59 (0.44, 0.79).

• Etude de phase 2 monobras dans le cancer bronchique non à petites cellules (CA209063) de type épidermoïde localement avancé ou métastatique

L'efficacité et la tolérance de NIVOLUMAB 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type épidermoïde ont été évaluées dans l'étude internationale, multicentrique, monobras de phase 2 (CA209063). Tous les pa tients (n = 117) étaient porteurs d'un CBNPC de type épidermoide de stade IIIB ou IV ayant progressé après traitement par un doublet à base de platine et au moins une ligne de traitement systémique supplémentaire. Les patients recevaient NIVOLUMAB 3 mg/kg administré en IV sur une période de 60 minutes toutes les 2 semaines tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité jugée inacceptable.

La première évaluation tumorale était réalisée à la semaine 8, et toutes les 6 semaines ensuite.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse objective confirmée évalué par un comité de revue indépendant (CRI) selon les Critères d'Evaluation de la Réponse Tumorale (RECIST 1.1). Les critères secondaires incluaient le taux de réponse objective confirmée évaluée par l'investigateur et la survie sans progression (SSP). L'étude incluaient des patients quelquesoit le statut PD-L1.

Les patients présentant une maladie auto-immune, une pneumopathie interstitielle symptomatique, ou des métastases cérébrales non traitées étaient exclus.

Un total de 117 patients ont reçus un traitement par NIVOLUMAB 3 mg/kg. L'âge moyen des patients était 65 ans (intervalle: 37-87) dont 50% ≥ 65 ans et 14% ≥ 75 ans. La majorité des patients était des hommes (73%) d'origine caucasienne (85%). Tous les patients ont reçus deux lignes ou plus de traitements systémiques : 35% en ont reçus deux, 44% en ont reçus trois, et 21% en ont reçus quatre ou plus. 61 % des patients ont eu comme meilleure réponse à la ligne de traitement ultérieure une progression de la maladie . Les sites métastatiques les plus fréquents à l'initiation du traitement étaient pulmonaires (86%), lymphatiques (46%), hépatiques (25%), médiastinaux (20%), osseux (18%), et rénaux (10%). 50 % des patients avaient 3 sites métastatiques ou plus à l'initiation du traitement. Le score de performance ECOG était de 0 (22%) ou 1 (78%).

Selon l'évaluation par le CRI, des réponses objectives confirmées ont été observées chez 17/117 patients (Taux de réponse objective 15% [95% CI: 9, 22]); toutes les réponses étaient partielles. Les réponses ont été observées entre 2 et 9 mois après l'initiation du traitement. La médiane de durée de réponse pour les patients avec une réponse objective n'a pas été atteinte au moment de l'analyse primaire. 30 patients (25.6%) avaient une maladie stable avec une durée médiane de 6 mois (95% CI: 5, 11). La survie sans progression estimée à 6 mois était de 27% (95% CI: 18.2, 35.6) et de 20% à 1 an (95% CI: 13, 29). Le taux de survie globale à 1 an était de 41% (95% CI: 32, 50). Le taux de réponse objectif confirmé évalué par les investigateurs était de 13% (95% CI: 7.4, 20.3); une réponse complète et 14 réponses partielles. Les réponses ont été observées indépendamment du statut PD-L1.

• Etude de dose de phase I en ouvert (MDX1106-03)

La sécurité d'emploi et la tolérance de NIVOLUMAB ont été évaluées dans une étude de phase 1, d'escalade de dose, en ouvert dans différents types de tumeurs.

Parmi les 306 patients inclus dans l'étude, 107 présentaient un mélanome et ont reçu NIVOLUMAB à la dose de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 3 mg/kg ou 10 mg/kg. Dans cette population de patients une réponse objective a été observée chez 33 patients (31%) avec une durée médiane de réponse de 22,9 mois (IC 95% : 17.0 ; NR). La médiane de survie sans progression (PFS) était de 3,7 mois (IC 95% : 1,9 ; 9,3). La médiane de survie globale (SG) était de 17,3 mois (IC 95% : 12,5 ; 36,7), et les taux de survie estimés étaient de 63% (IC 95% : 53 ; 71) à 1 an, de 48% (IC 95% : 38 ; 57) à 2 ans, et de 41% (IC 95% : 31 ; 51) à 3 ans.

Parmi les 306 patients inclus dans l'étude, 129 présentaient un CBNPC avancé et ont reçu NIVOLUMAB à la dose de 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 3 mg/kg, ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines. Une réponse objective a été reportée chez 22/129 patients (17% [95% CI: 11.0, 24.7]) dans la cohorte entière (toutes histologies et toutes doses) et chez 4/18 patients 22%(95% CI: 6.4, 47.6) avec un CBNPC de type épidermoïde traités par NIVOLUMAB 3 mg/kg.

Dans la cohorte entière de patients atteints de CBNPC, la durée médiane de réponse était de 17 mois. La survie sans progression médiane était de 2.3 mois (95% CI: 1.8, 3.7). Les taux de survie sans progression estimés étaient de 22 % (95% CI: 15, 30) à 1 an et de 9% (95% CI: 4, 15) à 2 ans. La survie globale médiane était de 9.9 mois (95% CI: 7.8, 12.4), et les taux de survie estimés étaient de 42% (95% CI: 34, 51) à 1 an, 24% (95% CI: 16, 32) à 2 ans et 18% (95% CI: 11,25) à 3 ans.

La pharmacocinétique de NIVOLUMAB est linéaire pour des posologies allant de 0,1 à 20 mg/kg. La moyenne géométrique de la clairance (CL) et la demi-vie terminale de NIVOLUMAB étaient respectivement de 8,7 ml/h et 26,7 jours, sur la base d'analyses de pharmacocinétiques portant sur une population de 909 patients.

La clairance de NIVOLUMAB a augmenté avec l'augmentation du poids des patients.

La dose normalisée en fonction du poids a entrainé un état d'équilibre approximativement uniforme quelles que soient les concentrations, sur une vaste fourchette de poids.

La voie métabolique de NIVOLUMAB n'a pas été caractérisée. S'agissant d'un anticorps monoclonal IgG4 entièrement humain, il est attendu que NIVOLUMAB soit dégradé en petits peptides et acides aminés via des voies cataboliques au même titre que les IgG endogènes.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique sur une population de 909 patients suggèrent que les facteurs suivants n'avaient pas d'incidence sur la clairance de NIVOLUMAB : âge, genre, race, type de tumeur, taille de la tumeur, insuffisance hépatique.

Bienque le statut ECOG, le taux de filtration glomérulaire initial, et le poids corporel aient eu des effets sur la clairance de NIVOLUMAB, ces effets n'étaient pas cliniquement significatifs.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la CL de NIVOLUMAB a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (TFG <90 et ≥60 ml/min/1,73 m²; n=379), moderée (TFG <60 and ≥30 ml/min/1,73 m²; n=179), ou sévère (TFG <30 and ≥15 ml/min/1,73 m²; n=2) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale (TFG ≥90 ml/min/1,73 m²; n=342) dans des analyses de pharmacocinétique de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de CL de NIVOLUMAB entre les patients présentant une insuffisance rénale et les patients présentant une fonction rénale normale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la CL de NIVOLUMAB a été évalué chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale (BT) 1,0 x à 1,5 x LSN ou ASAT >LSN selon la définition des critères de l'insuffisance hépatique de l'Institut National du Cancer; n=92) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale (BT et ASAT ≤LSN; n=804) dans des analyses de pharmacocinétique.

Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL de NIVOLUMAB entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère et les patients présentant une fonction hépatique normale.

NIVOLUMAB n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (BT >1,5 x à 3 x LSN et quelque soit l'ASAT) ou sévère (BT >3 x LSN et quelque soit l' ASAT) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Electrophysiologie cardiaque

L'effet potentiel de NIVOLUMAB sur l'allongement de l'intervalle QTc a été évalué chez 146 patients à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg toutes les trois semaines. Il n'a pas été observe de variation de l'intervalle Qt moyen chez les patients traités par NIVOLUMAB sur la base de la méthode de correction de Fridericia.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Flacon non ouvert: 2 ans

Après ouverture :

D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être utilisé immédiatement (soit perfusé, soit dilué et perfusé immédiatement).

Après dilution.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 20 heures entre 2°et 8°C à l'abri de la lumière et 4 heures à une température ne dépassant pas 25°C. Toutefois, d'un point de vu microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8°C).

Ne pas congeler. Ne pas agiter.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après préparation de la perfusion, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. NIVOLUMAB ne doit pas être perfusé de manière concomitante avec d'autres médicaments, dans la même ligne de perfusion.

NIVOLUMAB peut être utilisé en administration intraveineuse avec ou sans dilution :
- Sans dilution, après transfert dans un set pour perfusion (poche polyolefine ou PVC non DEHP vide, flacon verre vide, perfuseur en PVC non DEHP avec filtre en ligne polyethersulfone de 0,2µm à 1,2µm, tubulure en PVC non DEHP) en utilisant une seringue stérile de volume approprié.

ou

Après une dilution afin d'obtenir une concentration finale comprise entre 1 mg/mL et 10 mg/mL. NIVOLUMAB peut être dilué avec :
. une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ;
ou
. une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%)

Modalités de dilution :

- Inspecter la solution à diluer de NIVOLUMAB pour mettre en évidence la présence de particules étrangères ou d'un changement de coloration. La solution à diluer de NIVOLUMAB est claire à opalescente, incolore à jaune pale pouvant contenir de légères particules peu nombreuses. La solution ne doit pas apparaitre nuageuse, ou encore présenter des particules colorées ou métalliques ou ressemblant à du verre.

Transférer la solution à diluer dans un flacon en verre ou dans une poche pour perfusion (PVC non DEHP ou polyolefin), stérile et sous vide, préalablement purgée.

Administration de la solution avec ou sans dilution :

La solution de NIVOLUMAB ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.

Utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).

La perfusion de NIVOLUMAB est compatible avec :

Les poches en polyolefine ou en PVC non DEHP

Les flacons en verre

Les sets de perfusion (tubulure et perfuseur) en PVC non DEHP. Les filtres en ligne avec membranes en polyethersulfone et tailles de pores de 0,2µm à 1,2µm.

La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques de préparation, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.

Calcul de la dose:

La dose prescrite au patient est donnée en mg/kg. En fonction de cette dose prescrite, calculer la dose totale à administrer. Plus d'un flacon de solution à diluer de NIVOLUMAB peut être nécessaire pour obtenir la dose totale pour le patient.

- Chaque flacon de 4 mL de solution à diluer de NIVOLUMAB contient 40 mg de nivolumab; chaque flacon de 10 mL de solution à diluer de NIVOLUMAB contient 100 mg de nivolumab.

- Dose totale de NIVOLUMAB en mg = poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.

- Volume de solution à diluer de NIVOLUMAB pour préparer la dose (mL) = dose totale en mg divisée par 10 (la concentration de la solution à diluer de NIVOLUMAB est de 10 mg/mL)

Préparation de la perfusion :

S'assurer d'opérer dans des conditions aseptiques lorsque vous préparez la perfusion. La perfusion doit être préparée sous hotte à flux laminaire ou dans un caisson étanche en appliquant les précautions standards de manipulation des produits administrés en intraveineux.

NIVOLUMAB peut être utilisé en administration intraveineuse avec ou sans dilution :

- sans dilution, après transfert dans un set pour perfusion (poche polyolefine ou PVC non DEHP vide, flacon verre vide, perfuseur en PVC non DEHP avec filtre en ligne polyethersulfone de 0,2µm à 1,2µm, tubulure en PVC non DEHP) en utilisant une seringue stérile de volume approprié. Voir adminsitration de la solution avec ou sans dilution.

- après une dilution afin d'obtenir une concentration finale comprise entre 1 mg/mL et 10 mg/mL. NIVOLUMAB peut être dilué avec :

. une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ;

. une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%)

Modalités de dilution :

- Retirer le volume nécessaire de solution à diluer de NIVOLUMAB en utilisant une seringue stérile de volume approprié.

- Transférer la solution à diluer dans un flacon en verre ou dans une poche pour perfusion (PVC non DEHP ou polyolefin), stérile et sous vide, préalablement purgée.

- Le cas échéant, diluer avec le volume nécessaire requis de solution injectable ou chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%). Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle.

Administration de la solution avec ou sans dilution :

La perfusion de NIVOLUMAB ne doit pas être administrée en IVD ni en bolus IV. Administrer la perfusion de NIVOLUMAB en intraveineux sur une période de 60 minutes.

La solution de NIVOLUMAB ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.

Utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).

La perfusion de NIVOLUMAB est compatible avec :

Les poches en polyolefine ou en PVC non DEHP

Les flacons en verre

Les sets de perfusion (tubulure et perfuseur) en PVC non DEHP. Les filtres en ligne avec membranes en polyethersulfone et tailles de pores de 0,2µm à 1,2µm.

A la fin de la perfusion, rincer la ligne de perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%)

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

4 mL de solution à diluer stérile en flacon de 10 mL (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyl enrobé) et d'un opercule amovible (aluminium). Boîte de 1.

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Nivolumab 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 4 ml

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Posologie et mode d'administration

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Grossesse et allaitement

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

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Surdosage

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