Lcz696 50 mg, comprimé pelliculé, boîte de 70

Lcz696 est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (70) (50 mg).
Mis en vente le 01/04/2015 par NOVARTIS PHARMA SA et retiré du marché le 07/01/2016. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• LCZ696

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Hydroxypropylcellulose (E463)
• Crospovidone (E1202)
• Magnésium stéarate (E572)
• Talc (E553b)
• Silice colloïdale
• Pelliculage :
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol 4000
• Talc (E553b)
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• système cardiovasculaire

  • médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine

    • antagonistes de l'angiotensine ii en association

      • antagonistes de l'angiotensine ii et autres associations

        • valsartan et sacubitril

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 01/04/2015 et le 07/01/2016.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Insuffisance cardiaque avec FEVG < = 40%

Indications thérapeutiques

Traitement chez l'adulte de l'insuffisance cardiaque avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 40 %) symptomatique :

 

•           de classe fonctionnelle NYHA II ayant présenté au moins 2 hospitalisations pour décompensation cardiaque dans l'année documentée par une NT-proBNP ≥300 pg/ml (ou BNP ≥100 pg/ml) ou l'utilisation de diurétiques IV,

 

•           ou de classe fonctionnelle NYHA III-IV,

 

insuffisamment contrôlée par les thérapeutiques non médicamenteuses (chirurgie, resynchronisation cardiaque, ...) ou médicamenteuses bien conduites : inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, diurétiques et bêtabloquants.

 

La posologie de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion ou de l'antagoniste du récepteur de l'angiotensine II devra être à la dose maximale recommandée (patient en classe NYHA II) ou au moins à 50% de la dose recommandée pour les patients en classe NYHA III-IV ou les patients en classe II avec des manifestations limitant l'utilisation de la dose maximale, comme l'hypotension orthostatique.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

•           Hypersensibilité aux principes actifs, sacubitril et valsartan, ou à l'un des excipients listés en rubrique Composition.

•           Utilisation concomitante d'IEC (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). LCZ696 ne doit être administré qu'au moins 36 heures après l'arrêt de l'IEC.

•           Antécédent d'angioedème lié à un traitement antérieur par IEC ou ARA II (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

•           Utilisation concomitante d'aliskiren chez les patients atteints de diabète de type 2 ou d'insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

•           Grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement)

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

 

La dose cible de LCZ696 est de 200 mg deux fois par jour.

 

La dose initiale recommandée de LCZ696 est de 100 mg deux fois par jour. Une dose de 50 mg deux fois par jour est recommandée chez les patients traités antérieurement par une dose faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ou d'antagoniste du récepteur de l'angiotensine II (ARA II) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

La dose de LCZ696 doit être doublée toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la dose cible de 200 mg deux fois par jour, en fonction de la tolérance du patient.

 

Initiation du traitement :

 

•           Relais d'un IEC : compte tenu du risque potentiel d'angioedème lors de l'administration concomitante d'un IEC, le traitement par LCZ696 doit être initié au moins 36 heures après l'arrêt du traitement par IEC (voir rubrique Contre-indications).

•           Relais d'un ARAII : en raison de son activité antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, LCZ696 ne doit pas être administré de façon concomitante avec un ARA II (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Lors de l'initiation du traitement, une attention particulière doit être portée à la tolérance du traitement notamment en termes d'hypotension symptomatique. Il est recommandé de prévoir une consultation dans les 48 premières heures suivant l'initiation de manière à surveiller la tolérance tensionnelle.

En cas de problèmes de tolérance (hypotension symptomatique, hyperkaliémie, altération de la fonction rénale) ou d'aggravation des symptômes de l'insuffisance cardiaque, une consultation médicale doit être envisagée sans délai de façon à considérer une adaptation posologique des traitements concomitants, une diminution temporaire de la dose du LCZ696 ou l'arrêt du traitement.

 

Populations particulières

 

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.

 

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (DFGe 60-90 ml/min/1,73 m²) ou modérée (DFGe 30-60 ml/min/1,73 m²). La prudence est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m²) en raison de données limitées sur l'utilisation de LCZ696 chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh).

 

Aucune étude n'ayant été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, d'une cirrhose biliaire ou d'une cholestase (classe C de Child-Pugh), le traitement par LCZ696 est déconseillé chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Population pédiatrique

 

La sécurité et l'efficacité de LCZ696 chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

 

Mode d'administration

Voie orale.

LCZ696 peut être administré pendant ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Comprimé pelliculé blanc violet, ovale, biconvexe, à bords biseautés, portant l'inscription « NVR » gravée sur une face et « LZ » sur l'autre face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

•           LCZ696 ne doit pas être administré de façon concomitante avec un IEC en raison du risque d'angioedème (voir rubrique Contre-indications). LCZ696 doit être initié au moins 36 heures après la prise de la dernière dose d'IEC. Si le traitement par LCZ696 est arrêté, le traitement par IEC ne devra être initié que 36 heures après la dernière dose de LCZ696 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

•           LCZ696 ne doit pas être administré de façon concomitante avec des inhibiteurs directs de la rénine tels que l'aliskiren (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). LCZ696 ne doit pas être administré de façon concomitante avec l'aliskiren chez les patients atteints de diabète de type 2 ou d'insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

•           LCZ696 ne doit pas être administré de façon concomitante avec un ARA II en raison de son activité antagoniste du récepteur de l'angiotensine II (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Hypotension

Des cas d'hypotension symptomatique ont été rapportés chez des patients traités par LCZ696 lors des essais cliniques. Lors de l'initiation du traitement, une attention particulière devra être portée à la tolérance tensionnelle (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas d'hypotension, il faudra envisager d'ajuster la posologie des diurétiques, des traitements antihypertenseurs concomitants et de traiter les autres causes de l'hypotension (par exemple, l'hypovolémie). Si l'hypotension persiste malgré ces mesures, la posologie de LCZ696 devra être diminuée ou le traitement devra être interrompu temporairement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Un arrêt définitif du traitement n'est généralement pas nécessaire. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir en cas d'hypovolémie, par exemple à la suite d'un traitement diurétique, d'un régime alimentaire hyposodé, d'une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique et/ou volémique doit être corrigée avant d'instaurer le traitement par LCZ696, néanmoins ces mesures doivent être évaluées avec précaution en tenant compte du risque de surcharge volémique.

Insuffisance rénale

Comme pour tout médicament agissant sur le SRAA, l'administration de LCZ696 peut être associée à une dégradation de la fonction rénale. Dans l'étude clinique PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'insuffisance rénale cliniquement significative était faible et les arrêts de traitement ont été observés moins fréquemment chez les patients traités par LCZ696 (0,65 %) que chez ceux traités par l'énalapril (1,28 %). Une diminution de la dose de LCZ696 doit être envisagée chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Une prudence s'impose en cas d'administration de LCZ696 à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Hyperkaliémie

Comme pour tout médicament agissant sur le SRAA, l'administration de LCZ696 peut être associée à un risque accru d'hyperkaliémie. Dans l'étude clinique PARADIGM-HF, l'incidence des cas d'hyperkaliémie cliniquement significative était faible et a entraîné un arrêt de traitement chez 0,26 % des patients traités par LCZ696 en comparaison à 0,35 % des patients traités par l'énalapril. Les médicaments connus pour élever le taux de potassium (comme les diurétiques antikaliurétiques ou les suppléments potassiques) doivent être utilisés avec prudence en cas d'administration concomitante de LCZ696. En cas d'hyperkaliémie cliniquement significative, des mesures comme réduire l'apport alimentaire en potassium ou adapter la posologie des traitements concomitants doivent être envisagées. Il est recommandé de surveiller la kaliémie, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une insuffisance rénale sévère, un diabète, un hypoaldostéronisme ou chez ceux ayant un régime alimentaire riche en potassium (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Angioedème

Des cas d'angioedème sont survenus chez des patients traités par LCZ696. En cas d'angioedème, le traitement par LCZ696 doit être arrêté immédiatement. Un traitement et une surveillance appropriés doivent être mis en place jusqu'à la disparition totale et durable des signes et symptômes. LCZ696 ne doit pas être

ré-administré. Dans les cas confirmés d'angioedème où l'oedème était limité au visage et aux lèvres, celui-ci a disparu généralement sans traitement, bien que des antihistaminiques se soient avérés utiles pour soulager les symptômes.

Un angioedème associé à un oedème laryngé peut s'avérer fatal. La prise en charge médicale devra être réalisée selon les recommandations de pratique clinique.

L'administration de LCZ696 chez les patients ayant des antécédents connus d'angioedème n'a pas été étudiée. Ces patients étant plus exposés au risque d'angioedème, l'administration de LCZ696 doit se faire avec prudence (voir rubrique Contre-indications). LCZ696 ne doit pas être administré chez les patients ayant un antécédent d'angioedème lié un traitement antérieur par IEC ou ARA II (voir rubrique Contre-indications).

Les patients noirs peuvent présenter un risque accru de développer un angioedème.

Sténose de l'artère rénale

Comme d'autres médicaments agissant sur le SRAA, LCZ696 peut augmenter le taux d'urée dans le sang et la créatininémie chez les patients présentant une sténose artérielle rénale unilatérale ou bilatérale. Une prudence particulière s'impose en cas de sténose de l'artère rénale, une surveillance de la fonction rénale est recommandée.

 

Grossesse et allaitement

Femme en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de traitement par le LCZ696 et jusqu'à une semaine après la dernière prise.

 

Grossesse

Comme tout médicament agissant directement sur le SRAA, le LCZ696 ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). En raison du mécanisme d'action des antagonistes de l'angiotensine II, un risque pour le foetus ne peut être exclu. Des cas de lésions chez le foetus en développement (par exemple, avortement spontané, oligoamnios et altération de la fonction rénale chez le nouveau-né) ont été rapportés chez des femmes enceintes ayant pris du valsartan. En cas de grossesse survenant pendant le traitement, le traitement par LCZ696 doit être arrêté le plus rapidement possible.

 

Allaitement

On ne sait pas si LCZ696 est excrété dans le lait maternel. Les composants de LCZ696, le sacubitril et le valsartan ont été excrétés dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, l'utilisation de LCZ696 est déconseillée pendant l'allaitement. Une décision doit être prise soit de s'abstenir de l'allaitement soit de s'abstenir du traitement avec LCZ696 en prenant en compte l'importance du traitement par LCZ696 pour la mère.

 

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet de LCZ696 sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence lors des études réalisées avec le LCZ696 chez des rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions prévisibles entraînant une contre-indication

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)

 

L'utilisation concomitante de LCZ696 avec des IEC est contre-indiquée, car l'inhibition concomitante de la néprilysine et de l'enzyme de conversion de l'angiotensine peut accroître le risque d'angioedème.

 

Le traitement par LCZ696 ne doit être initié qu'au moins 36 heures après la prise de la dernière dose d'IEC. Le traitement par IEC ne doit être initié qu'au moins 36 heures après la dernière dose de LCZ696 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

 

Aliskiren

L'utilisation concomitante de LCZ696 avec l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type II ou d'insuffisance rénale (DFGe <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubrique Contre-indications).

 

Interactions prévisibles en raison desquelles l'utilisation concomitante est déconseillée 3

LCZ696 ne doit pas être administré de façon concomitante avec un ARA II en raison de son activité antagoniste du récepteur de l'angiotensine II (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Interactions observées à prendre en compte

Statines

Les données in vitro indiquent que le sacubitril a un effet inhibiteur sur les transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Par conséquent LCZ696 peut augmenter l'exposition systémique aux substrats d'OATP1B1, d'OATP1B3 tels que les statines. L'administration concomitante de LCZ696 augmente la Cmax de l'atorvastatine et de ses métabolites jusqu'à 2 fois et l'ASC jusqu'à 1,3 fois. Par conséquent, une prudence particulière s'impose en cas d'administration concomitante de LCZ696 avec des statines.

 

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 dont sildénafil

À l'état d'équilibre, l'ajout d'une dose unique de sildénafil au traitement par LCZ696 chez des patients hypertendus a été associé à une baisse de la pression artérielle significativement plus importante que celle observée lors de l'administration de LCZ696 seul. Par conséquent, une prudence particulière s'impose en cas d'administration de sildénafil ou d'autres inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 chez des patients traités par LCZ696.

 

Interactions prévisibles à prendre en compte

Potassium

L'utilisation concomitante de diurétiques antikaliurétiques (triamtérène, amiloride), d'antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes (par exemple spironolactone, éplérénone), de suppléments potassiques

ou de substituts de sel contenant du potassium peut entraîner une augmentation de la kaliémie et une augmentation de la créatininémie. En cas de traitement concomitant de LCZ696 avec ces médicaments, une surveillance de la kaliémie est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dont inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (inhibiteurs de la COX-2)

Chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion volémique (y compris ceux sous traitement diurétique) ou les patients dont la fonction rénale est altérée, l'utilisation concomitante de LCZ696 et d'AINS peut entraîner un risque accru de détérioration de la fonction rénale. Par conséquent, il est recommandé de surveiller la fonction rénale en cas d'instauration ou de modification du traitement chez les patients traités par LCZ696 qui prennent des AINS de façon concomitante.

 

Lithium

Le risque d'interaction médicamenteuse entre le LCZ696 et le lithium n'a pas été étudié. Des augmentations réversibles de la lithémie et une toxicité ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium avec des IEC ou des ARA II. Par conséquent, il est recommandé de surveiller de façon étroite la lithémie lors de l'utilisation concomitante avec LCZ696. Si un diurétique est également administré, le risque de toxicité liée au lithium peut être encore accru.

 

Transporteurs

Le métabolite actif du sacubitril (LBQ657) et le valsartan sont des substrats d'OATP1B1, OATP1B3 et OAT3 ; le valsartan est aussi un substrat du MRP2. Par conséquent, l'administration concomitante de LCZ696 avec des inhibiteurs d'OATP1B1, OATP1B3 ou d'OAT3 (comme la rifampicine ou la ciclosporine) ou de MRP2 (comme le ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique respectivement au LBQ657 ou au valsartan. Une surveillance adaptée est nécessaire lors de l'initiation ou de l'arrêt de traitement avec de tels médicaments.

 

Interaction non significative

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de LCZ696 et de furosémide, digoxine, warfarine, hydrochlorothiazide, amlodipine, metformine, oméprazole, carvédilol, nitroglycérine par voie intraveineuse ou une association de lévonorgestrel/éthinylestradiol. Aucune interaction n'est attendue avec l'aténolol, l'indométacine, le glyburide ou la cimétidine.

 

Interactions impliquant le cytochrome P450 (CYP 450)

Les études in vitro du métabolisme indiquent que le risque potentiel d'interaction médicamenteuse entre des médicaments impliquant le CYP 450 et le LCZ696 est faible dans la mesure où le métabolisme du LCZ696 par les enzymes du CYP 450 est limité. Le LCZ696 n'a pas d'effet inducteur ou inhibiteur sur les enzymes CYP 450.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La sécurité du LCZ696 chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique a été évaluée dans l'étude pivot de phase 3 PARADIGM-HF, qui a comparé des patients traités deux fois par jour par LCZ696 200 mg (n = 4203) à l'énalapril 10 mg (n = 4229). Les patients randomisés dans le groupe LCZ696 ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans, avec une durée médiane de 24 mois ; 3271 patients ont été traités pendant plus d'un an.

 

Pendant la période de traitement en double aveugle, le traitement a dû être interrompu en raison d'un évènement indésirable chez 450 (10,71 %) patients traités par LCZ696 et 516 (12,20 %) patients traités par l'énalapril. Les évènements les plus fréquents associés à une adaptation de la posologie ou une interruption de traitement ont été l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'insuffisance rénale.

 

L'incidence globale des effets indésirables (EI) de LCZ696 chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque était comparable à celle observée avec l'énalapril. Le type d'EI est en accord avec la pharmacologie de LCZ696 ainsi qu'avec les maladies sous-jacentes des patients.

 

La fréquence globale des effets indésirables n'était liée ni au sexe, ni à l'âge, ni à la particularité ethnique.

 

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés selon le système de classification par organe et au sein de chaque classe par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

 

Tableau 1.        Liste des effets indésirables dans les études cliniques

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de systèmes d'organes	Terme privilégié	Fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hyperkaliémie*	Très fréquent
	Hypokaliémie	Fréquent
Affections du système nerveux	Sensation vertigineuse	Fréquent
	Céphalée	Fréquent
	Sensation vertigineuse posturale	Peu fréquent
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Vertige	Fréquent
Affections vasculaires	Hypotension*	Très fréquent
	Syncope	Fréquent
	Hypotension orthostatique	Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toux	Fréquent
Affections gastro-intestinales	Diarrhée	Fréquent
	Nausées	Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Angioedème	Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires	Altération de la fonction rénale*	Très fréquent
	Insuffisance rénale (insuffisance rénale, insuffisance rénale aigue)	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fatigue	Fréquent
	Asthénie	Fréquent

*Dans l'étude PARADIGM-HF, l'hyperkaliémie, l'altération de la fonction rénale et l'hypotension ont été rapportés chez respectivement 11,6 %, 10,1 % et 17,6 % des patients traités par LCZ696 en comparaison à respectivement 14 %, 11,5 % et 11,9 % des patients traités par énalapril.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'Utilisation Thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe D du PUT).

 

Surdosage

Les données disponibles concernant le surdosage par LCZ696 chez l'homme sont limitées. Dans les études menées chez des volontaires sains, des doses uniques de 1200 mg et des doses multiples de 900 mg (14 jours) de LCZ696 ont été étudiées et ont été bien tolérées.

 

Le symptôme de surdosage le plus probable est l'hypotension liée à l'effet antihypertenseur de LCZ696. Un traitement symptomatique doit être administré.

 

Il est peu probable que LCZ696 puisse être éliminé par hémodialyse en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules n'ont pas été étudiés. En cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines, la survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue doit être prise en compte.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : code ATC : non encore attribué.

Mécanisme d'action

LCZ696 présente le nouveau mécanisme d'action d'un inhibiteur du récepteur de l'angiotensine et de la néprilysine (angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI) en inhibant à la fois la néprilysine (neutral endopeptidase, NEP) via le LBQ657, métabolite actif du promédicament sacubitril et en bloquant le récepteur de type 1 de l'angiotensine II (AT1) via le valsartan. Les effets cardiovasculaires et rénaux complémentaires du LCZ696 chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sont attribués à l'augmentation des peptides qui sont dégradés par la néprilysine tels que les peptides natriurétiques (NP) par LBQ657 et l'inhibition simultanée des effets délétères de l'angiotensine II par le valsartan. Les NP exercent leurs effets physiologiques en activant des récepteurs membranaires à activité guanylate-cyclase, entraînant une augmentation des concentrations du second messager hormonal, la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Ceci favorise la vasodilatation, la natriurèse et la diurèse, l'augmentation de la filtration glomérulaire et du débit sanguin rénal, l'inhibition de la libération de rénine et d'aldostérone ainsi que la diminution de l'activité sympathique, et des effets anti-hypertrophique et anti-fibrotique. L'activation continue du système rénine-angiotensine-aldostérone provoque une vasoconstriction, une rétention hydrosodée, une activation de la croissance et de la prolifération des cellules entraînant un remodelage cardiovasculaire mal adapté. Le valsartan empêche les effets néfastes cardiovasculaires et rénaux de l'angiotensine II en bloquant sélectivement les récepteurs AT1 ainsi que la libération d'aldostérone dépendante de l'angiotensine II.

Effets pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques de LCZ696 ont été évalués après l'administration de doses uniques et multiples chez des sujets sains et chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque et sont en accord avec une inhibition simultanée de la néprilysine et du SRAA. Dans une étude de 7 jours menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (ICFEr), l'administration de LCZ696 a entraîné une augmentation significative non continue de la natriurèse, a augmenté le taux de GMPc urinaire et diminué les taux plasmatiques du peptide mi-régional pro-natriurétique auriculaire (MR-proANP) et du N-terminal pro peptide natriurétique de type B (NT-proBNP), en comparaison au valsartan. Dans une étude de 21 jours chez ces mêmes patients atteints d'ICFEr, LCZ696 a augmenté significativement les taux urinaires d'ANP et de GMPc et le taux plasmatique de GMPc et a diminué les taux plasmatiques de NT-proBNP, d'aldostérone et d'entholéline-1, par rapport à l'état initial. LCZ696 a également bloqué le récepteur AT1 comme le montre l'augmentation de l'activité rénine plasmatique et les concentrations de rénine plasmatiques. Dans l'étude PARADIGM-HF, LCZ696 a diminué le taux de NT-proBNP et augmenté le taux plasmatique de BNP ainsi que le taux urinaire de GMPc de façon plus importante par rapport à l'énalapril. Alors que le BNP est un substrat de la néprilysine, le NT-proBNP ne l'est pas. Par conséquent, le NT-proBNP (mais pas le BNP) est un biomarqueur adapté pour surveiller les patients atteints d'insuffisance cardiaque traités par LCZ696.

Dans une étude clinique approfondie de l'intervalle QTc menée chez des sujets masculins sains, des doses uniques de 400 mg et 1200 mg de LCZ696 n'ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque.

La néprilysine est l'une des enzymes impliquées dans la clairance du peptide β-amyloïde (Aβ) du cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'administration de LCZ696 à des sujets sains à raison de 400 mg une fois par jour pendant 2 semaines a été accompagnée d'une augmentation de la concentration d'Aβ 1-38 dans le LCR par rapport au placebo ; les concentrations d'Aβ 1-40 et 1-42 dans le LCR n'ont pas été modifiées. La signification clinique de ces observations est inconnue (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Efficacité et sécurité clinique

Étude PARADIGM-HF

PARADIGM-HF était une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, comparant LCZ696 à l'énalapril chez 8442 patients, les deux ayant été administrés en complément d'un autre traitement contre l'insuffisance cardiaque à des patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque chronique de classe II à IV de la NYHA avec altération de la fonction systolique (fraction d'éjection du ventricule gauche ≤ 40 %). Le critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant les décès d'origine cardiovasculaire (CV) et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (IC).

Avant inclusion dans l'étude, les patients étaient traités de façon optimale par un traitement de référence comprenant des IEC/ARA II (>99 %), des bêta-bloquants (94 %), des antagonistes de l'aldostérone (58 %) et des diurétiques (82 %). La durée médiane du suivi était de 27 mois et les patients ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans.

Les patients devaient arrêter leur traitement par un IEC ou un ARA II pour entrer dans une période de présélection en simple aveugle pendant laquelle ils recevaient d'abord l'énalapril 10 mg deux fois par jour suivi d'un traitement en simple aveugle par LCZ696 débuté à 100 mg deux fois par jour puis augmenté jusqu'à 200 mg deux fois par jour. Les patients ont ensuite été randomisés dans la partie en double aveugle de l'étude pour recevoir LCZ696 200 mg ou l'énalapril 10 mg deux fois par jour (LCZ696 [n = 4209] ; énalapril [n = 4233]).

L'âge moyen de la population étudiée était de 64 ans et 19 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Lors de la randomisation, 70 % des patients étaient en classe II de la NYHA et 25 % étaient en classe III/IV.

Le LCZ696 s'est montré significativement supérieur à l'énalapril à la fois sur le plan clinique et statistique, réduisant le risque de décès d'origine cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 20 % (HR : 0,80 ; IC 95 % [0,73-0,87] ; p unilatéral = 0,0000002) par rapport à l'énalapril. Cet effet a été observé précocement et s'est maintenu pendant toute la durée de l'essai. La réduction du risque absolu était de 4,69 %. Une réduction statistiquement significative de chaque composante a été observée : réduction du risque relatif de 20 % pour la mortalité cardiovasculaire (HR 0,80; IC 95 % [0,71, 0,89], p = 0,00004) et réduction du risque relatif de 21 % pour les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (HR 0,79; IC 95 % [0,71, 0,89], p = 0,00004) (voir tableau 2 et figure 1).

La mort subite a contribué à 45 % des décès d'origine cardiovasculaire et a été diminuée de 20 % chez les patients traités par LCZ696 en comparaison aux patients traités par l'énalapril (HR : 0,80, p = 0,0082). La défaillance cardiaque a contribué à 26 % des décès d'origine cardiovasculaire et a été diminué de 21 % chez les patients traités par LCZ696 en comparaison aux patients traités par l'énalapril (HR : 0,79, p = 0,0338).

Cette réduction du risque a été observée de façon cohérente et homogène dans l'ensemble des sous-groupes incluant : le sexe, la classe de la NYHA, l'âge, la race, la situation géographique, les antécédents de diabète ou d'hypertension artérielle, le traitement antérieur de l'insuffisance cardiaque et la fibrillation auriculaire.

Le LCZ696 a aussi diminué significativement la mortalité toutes causes confondues de 16 % par rapport à l'énalapril (RRR 16 %, HR 0,84 ; IC 95 % [0,76-0,93] ; p = 0,0005) (voir tableau 2). La réduction du risque absolu était de 2,84 %.

 

Tableau 2         Effet du traitement concernant le critère d'évaluation principal composite, ses

composantes et la mortalité toutes causes confondues

	LCZ696 N = 4187♯ n (%)	Énalapril N = 4212♯ n (%)	Hazard ratio (IC 95 %)	Réduction du Risque Relatif	Valeur de p ***
Critère d'évaluation principal composite regroupant les décès d'origine CV et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque*	914 (21,83)	117 (26,52)	0,80 (0,73-0,87)	20 %	0,0000002
Composantes individuelles du critère d'évaluation principal composite
Décès d'origine CV **	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71-0,89)	20 %	0,00004
Première hospitalisation pour insuffisance cardiaque	5537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71-0,89)	21 %	0,00004
Critère d'évaluation secondaire
Mortalité toutes causes confondues	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76-0,93)	16 %	0,0005

* Le critère d'évaluation principal a été défini comme le délai de survenue du premier événement.

** Les décès d'origine CV incluent tous les patients décédés jusqu'à la date limite, qu'ils aient été hospitalisés ou non.

*** Valeur p unilatérale.

♯ Echantillon complet d'analyse (Full Analysis Set, FAS).

Globalement, il y a eu moins d'hospitalisations toutes causes confondues chez les patients traités par le LCZ696 que chez ceux traités par l'énalapril : 12 % de réduction du risque relatif pour la 1^ère hospitalisation (HR 0,88 [IC 95%: 0,82, 0,94], P < 0,001) et 16 % de réduction du risque relatif pour le nombre total d'hospitalisations (HR 0,84 [IC 95%: 0,78, 0,91], P < 0,001).

Les patients traités par LCZ696 ont montré une amélioration significative du score global clinique pour les symptômes d'IC et les limitations physiques évaluées par l'auto-questionnaire KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire). Cet effet a été observé systématiquement dans chacun des domaines. A 8 mois, une amélioration de la classe fonctionnelle de la NYHA a été observée chez un nombre plus élevé de patients traités par LCZ696 (16 %) que de patients traités par l'énalapril (14 %) et un nombre moins élevé de patients avait une aggravation de leur classe NYHA (10 % versus 13 %, respectivement).

 

Etude TITRATION

TITRATION était une étude de tolérance, d'une durée de 12 semaines, menée chez 538 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (classe II à IV de la NYHA) avec altération de la fonction systolique (fraction d'éjection du ventricule gauche ≤ 35 %), n'ayant jamais reçu un traitement par IEC ou ARA II ou recevant des doses variables d'IEC ou d'ARA II, avant d'être inclus dans l'étude. Les patients ont débuté leur traitement par une de dose de 50 mg de LCZ696, qui a été augmentée à 100 mg deux fois par jour jusqu'à la dose cible de 200 mg pendant soit 3 semaines soit 6 semaines.

Globalement, 76 % des patients ont été capables d'atteindre et de maintenir la dose cible de 200 mg de LCZ696 deux fois par jour sans aucune interruption ou diminution du traitement au cours des 12 semaines. Le nombre de patients n'ayant jamais reçu un traitement par IEC ou ARA II ou les ayant reçu à une dose faible (équivalant à <10 mg d'énalapril/jour) et capables d'atteindre et de maintenir la dose de 200 mg de LCZ696 a été plus élevé lorsque la dose était augmentée en 6 semaines plutôt qu'en 3 semaines.

 

Etude PARAMOUNT

PARAMOUNT, étude randomisée, en double aveugle, menée chez des patients ayant une fraction d'éjection du ventricule gauche ≥ 45 %, comparant une dose de 200 mg de LCZ696 (n = 152) à une dose de 160 mg de valsartan (n = 149), deux fois par jour, a démontré une diminution statistiquement plus importante du taux de NT pro-BNP à 12 semaines par rapport à l'état initial (p = 0,0050). La diminution du taux de NT-pro-BNP par rapport à l'état initial était similaire à 12 et 36 semaines dans le groupe prenant du LCZ696, alors que le taux de NT-proBNP était augmenté à 12 et 36 semaines dans le groupe valsartan. A 36 semaines, des réductions significatives de la taille de l'oreillette gauche, à la fois de l'indice de volume auriculaire gauche (p = 0,0069) et de la dimension du ventricule gauche (p = 0,0337) ont été observées. Une amélioration statistiquement significative de la classe de la NYHA a été notée à 36 semaines (p = 0,0488).

LCZ696 50 mg, 100 mg et 200 mg comprimé pelliculé entraînent une exposition au valsartan équivalente à celle observée avec d'autres médicaments contenant respectivement, 40 mg, 80 mg et 160 mg de valsartan.

 

Absorption

Après administration par voie orale, LCZ696 se dissocie en sacubitril, qui est ensuite métabolisé en LBQ657, et en valsartan. Ces molécules atteignent des pics de concentration en respectivement, 0,5 heure, 3 heures et 1,5 heure. La biodisponibilité absolue du sacubitril et du valsartan administrés par voie orale est estimée à ≥ 60 % et 23 %, respectivement.

 

Après l'administration de LCZ696 deux fois par jour, les taux à l'état d'équilibre du sacubitril, du LBQ657 et du valsartan sont atteints en 3 jours. A l'état d'équilibre, le sacubitril et le valsartan ne s'accumulent pas de façon significative, tandis que l'accumulation du LBQ657 est multipliée par 1,6. L'administration de LCZ696 avec des aliments n'a pas eu d'impact significatif sur l'exposition au sacubitril, au LBQ657 et au valsartan. Bien qu'une diminution de l'exposition au valsartan soit observée lorsque LCZ696 est administré avec des aliments, cette diminution ne s'c accompagne pas d'une diminution cliniquement significative de l'effet thérapeutique. LCZ696 peut donc être administré pendant ou en dehors des repas.

 

Distribution

LCZ696 est fortement lié aux protéines plasmatiques (94 % - 97 %). Par comparaison des niveaux d'exposition dans le plasma et dans le LCR, LCZ696 ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique à des taux significatifs (0,28 %). Son volume de distribution apparent se situe entre 107,8 et 157,4 L.

 

Biotransformation/Métabolisme

Le sacubitril est rapidement transformé en LBQ657 par les estérases ; LBQ657 n'est pas métabolisé de façon importante par la suite. Le valsartan est à peine métabolisé, avec seulement 20 % de la dose retrouvée sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxyl a été identifié dans le plasma à faibles concentrations (< 10 %).

 

Dans la mesure où le sacubitril et le valsartan sont à peine métabolisés par les enzymes du CYP450, leur administration concomitante avec des médicaments agissant sur ces enzymes ne devrait pas avoir d'incidence sur la pharmacocinétique.

 

Élimination

Après administration par voie orale, 52-68 % du sacubitril (principalement sous forme de LBQ657) et environ 13 % du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans les urines ; 37-48 % du sacubitril (principalement sous forme de LBQ657) et 86 % du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans les fèces.

 

Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'élimination moyenne (T1/2) d'environ 1,43 heure, 11,48 heures et 9,90 heures, respectivement.

 

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du sacubitril, du LBQ657 et du valsartan est linéaire dans l'intervalle de doses étudié (50-400 mg de LCZ696).

 

Populations particulières

Patients âgés

L'exposition au LBQ657 et au valsartan est plus élevée de respectivement 42 % et 31 %, chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Toutefois, cela n'a pas de signification clinique pertinente et par conséquent aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

 

Population pédiatrique

LCZ696 n'a pas été étudié chez les enfants.

 

Insuffisance rénale

Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au LBQ657, mais pas au valsartan. Les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (30 ml/min/1,73 m² ≤ DFGe < 60 ml/min/1,73 m²) ont présenté une ASC du LBQ657 jusqu'à 2 fois plus élevée. Une ASC 2,7 fois plus élevée du LBQ657 a été observée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont limitées ; par conséquent, LCZ696 doit être administré avec prudence chez ces patients.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients dialysés. Néanmoins, le LBQ657 et le valsartan sont fortement liés aux protéines plasmatiques et sont donc peu susceptibles d'être éliminés par dialyse.

 

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, l'exposition au sacubitril a été multipliée par 1,5 et 3,4, au LBQ657 par 1,5 et 1,9 et au valsartan par 1,2 et 2,1, respectivement, par rapport aux sujets sains appariés. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh) y compris chez les patients atteints de maladies obstructives biliaires. Aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, d'une cirrhose biliaire ou de cholestase. Par conséquent, le traitement par LCZ696 est déconseillé chez ces patients.

 

Effet du sexe

La pharmacocinétique du LCZ696 (sacubitril, LBQ657 et valsartan) est similaire chez l'homme et la femme.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

2 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

70 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec bouchon sécurité enfant