Lynparza 50 mg, gélule, boîte de 4 flacons de 112

Lynparza est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (448) à base de Olaparib (50 mg).
Mis en vente le 16/12/2014 par ASTRAZENECA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Olaparib

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Macrogolglycérides lauriques
• Enveloppe de la gélule :
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Gomme gellane
• Potassium acétate (E261)
• Encre d'impression :
• Laque
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • autres antinéoplasiques

        • olaparib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 16/12/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Récidive de cancer ovarien avec mutation BRCA et sensible aux sels de platine

Indications thérapeutiques

Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine avec une mutation du gène BRCA (germinale et / ou somatique) et qui sont en réponse (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à base de platine.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Allaitement pendant le traitement et un mois après la dernière prise (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Lynparza doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

 

Les patientes doivent avoir une confirmation de mutation (germinale ou somatique) du gène de prédisposition au cancer du sein (BRCA) avant que le traitement par Lynparza soit initié. Le statut mutationnel BRCA doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Les données sont limitées chez les patientes ayant des tumeurs avec une mutation du gène BRCA d'origine somatique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Le conseil génétique pour les patientes porteuses de mutations du gène BRCA doit être effectué conformément aux réglementations locales.

 

Posologie

La dose recommandée de Lynparza est de 400 mg (huit gélules) prise deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 800 mg.

 

Les patientes doivent commencer le traitement avec Lynparza au plus tard 8 semaines après la fin de leur schéma posologique à base de platine.

 

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie sous-jacente. Il n'existe pas de données sur un re-traitement par Lynparza après une nouvelle rechute (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Oubli d'une dose

Si une patiente oublie une dose de Lynparza, elle doit prendre la prochaine dose normale au moment prévu.

 

Adaptations de la dose

Le traitement peut être interrompu pour prendre en charge des effets indésirables tels que des nausées, des vomissements, des diarrhées et une anémie, et une diminution de la dose peut être envisagée (voir rubrique Effets indésirables).

 

La réduction de dose recommandée est de 200 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg).

 

Si une nouvelle réduction finale de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 100 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg) peut être alors envisagée.

 

Patientes âgées

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientes âgées. Les données cliniques sont limitées chez les patientes âgées de 75 ans ou plus.

 

Patientes avec une insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur l'exposition à Lynparza n'a pas été étudié. Lynparza peut être administré chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 50 ml/min).

 

Les données sont limitées chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 50 ml/min) ou une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies. Par conséquent, l'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez ces patientes insuffisantes rénales.

 

Lynparza peut seulement être utilisé chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel et la fonction rénale de la patiente et les événements indésirables devront être surveillés étroitement.

 

Patientes avec une insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition à Lynparza n'a pas été étudié. Par conséquent, l'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale), car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.

 

Patientes non-caucasiennes

Les données cliniques disponibles chez les patientes non-caucasiennes sont limitées. Cependant, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire sur la base de l'appartenance ethnique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Patientes avec un indice fonctionnel compris entre 2 et 4

Les données cliniques disponibles sont très limitées chez les patientes avec un indice fonctionnel compris entre 2 et 4.

 

Populationpédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lynparza chez les enfants et les adolescentes n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

 

Mode d'administration

 

Lynparza est utilisé par voie orale.

 

Compte tenu de l'effet de la nourriture sur l'absorption de l'olaparib, les patientes doivent prendre

Lynparza au moins une heure après la prise de nourriture et s'abstenir de manger pendant de préférence au moins les deux heures suivantes.

Gélule blanche, opaque, de taille 0, portant la mention “OLAPARIB 50 mg” et le logo AstraZeneca imprimé à l'encre noire.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Toxicité hématologique

Une toxicité hématologique a été rapportée chez des patientes traitées par de l'olaparib incluant des diagnostics cliniques et/ou des résultats biologiques d'anémie, de neutropénie, de thrombocytopénie et de lymphopénie généralement légère ou modérée (grade 1 ou 2 évalué selon les Critères de Terminologies Standards pour les Evénements Indésirables (CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events)). Les patientes ne doivent pas débuter le traitement par Lynparza tant que la toxicité hématologique induite par une thérapie anti-cancéreuse antérieure n'est pas résolue (les taux d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être compris dans l'intervalle des valeurs normales ou être de grade CTCAE 1). La détermination initiale de la numération formule sanguine complète, suivie par une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis de façon périodique ensuite afin de rechercher des modifications cliniquement significatives de ces paramètres au cours du traitement.

 

Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère ou un besoin répété de transfusions sanguines, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens hématologiques appropriés doivent être initiés. Si les paramètres sanguins restent cliniquement anormaux après 4 semaines d'interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de pratiquer un myélogramme et/ou une analyse cytogénétique du sang.

 

Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde

Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez un petit nombre de patientes, qui avaient reçu Lynparza seul ou en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux ; la majorité des cas ont été fatals. La durée du traitement par l'olaparib chez les patientes qui ont développé un SMD /LAM variait de moins de 6 mois à plus de 2 ans. Les cas étaient typiques de SMD secondaire/LAM liée à la thérapie anticancéreuse. Toutes les patientes présentaient des facteurs potentiels favorisant le développement de SMD/LAM ; la majorité des cas étaient des patientes porteuses de mutation gBRCA et certaines de ces patientes avaient des antécédents de cancer antérieur ou de dysplasie de la moelle osseuse. Toutes ces patientes avaient reçu auparavant une chimiothérapie à base de sels de platine et beaucoup avait également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et de la radiothérapie. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé que la patiente soit traitée de façon appropriée. Si un traitement anticancéreux supplémentaire est recommandé, Lynparza doit être interrompu et ne doit pas être donné en association avec un autre traitement anticancéreux.

 

Pneumopathie

Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez un petit nombre de patientes recevant l'olaparib, et certains de ces cas ont eu une évolution fatale. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas de profil clinique cohérent et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, antécédents tabagiques et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise en évidence d'une anomalie radiologique, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens doivent rapidement être initiés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et la patiente traitée de manière appropriée.

 

Toxicité embryo-foetale

En raison de son mécanisme d'action (inhibition de PARP), l'olaparib pourrait nuire au foetus en cas d'administration chez la femme enceinte. Des études non cliniques chez le rat ont montré que l'olaparib induit des effets indésirables sur la survie embryo-foetale et des malformations foetales majeures lors d'expositions à des doses inférieures à la dose recommandée chez l'Homme de 400 mg deux fois par jour.

 

Grossesse/contraception

Lynparza ne doit être pris ni pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace pendant toute la durée de leur traitement et pendant un mois après avoir reçu la dernière prise de Lynparza (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Interactions

L'administration concomitante d'olaparib avec des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Si une patiente recevant déjà l'olaparib nécessite un traitement par un inhibiteur du CYP3A ou un inhibiteur de la P-gp, une surveillance étroite des effets indésirables liés à l'olaparib et une prise en charge de ces effets par une réduction de dose est recommandée.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes

Les femmes susceptibles de procréer ne doivent pas être enceintes au cours du traitement par Lynparza ou au moment de débuter le traitement. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes pré-ménopausées avant traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise de Lynparza. Compte-tenu d'une interaction potentielle entre l'olaparib et les contraceptifs hormonaux, l'ajout d'une méthode contraceptive non hormonale et des tests de grossesse réguliers doivent être envisagés pendant le traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

 

Grossesse

Les études effectuées chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction dont un effet tératogène grave et des effets sur la survie embryofoetale chez le rat à une dose d'exposition maternelle systémique plus faible que la dose thérapeutique utilisée chez l'Homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'y a pas de données sur l'utilisation de l'olaparib chez les femmes enceintes, cependant, sur la base du mécanisme d'action de l'olaparib, Lynparza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace au cours du traitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise de Lynparza. (Voir paragraphe précédent « Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes » pour plus d'information sur l'utilisation des méthodes de contrôle des naissances et les tests de grossesse).

 

Allaitement

Il n'y a pas d'études chez l'animal sur l'excrétion de l'olaparib dans le lait maternel. L'excrétion de l'olaparib ou ses métabolites dans le lait humain n'est pas connue. Lynparza est contre-indiqué pendant l'allaitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise, compte-tenu des propriétés pharmacologiques du produit (voir rubrique Contre-indications).

 

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques concernant la fertilité. Dans les études animales, aucun effet sur la conception n'a été observé mais il existe des effets indésirables sur la survie embryo-foetale (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée.

 

Interactions pharmacodynamiques

Les études cliniques d'olaparib en association avec d'autres médicaments anticancéreux, y compris les agents endommageant l'ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n'est pas adaptée pour une association avec d'autres médicaments anticancéreux.

 

L'association de l'olaparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée. Par conséquent, la prudence est de mise si ces médicaments sont co-administrés avec l'olaparib et les patientes doivent être étroitement surveillées.

 

Interactions pharmacocinétiques

Effet des autres médicaments sur l'olaparib

Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. Les études cliniques pour évaluer l'impact des inhibiteurs et des inducteurs connus du CYP3An'ont pas été menées; il est par conséquent recommandé que les inhibiteurs puissants connus (par exemple itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir et télaprévir) ou les inducteurs (par exemple phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) de ces isoenzymes soient évités avec l'olaparib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

In vitro, l'olaparib est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Les études cliniques pour évaluer l'impact des inhibiteurs et inducteurs connus de la P-gp n'ont pas été menées.

 

Effet de l'olaparib sur les autres médicaments

L'olaparib peut inhiber le CYP3A4 in vitro et on ne peut pas exclure que l'olaparib puisse augmenter les expositions aux substrats de cette enzyme in vivo. Par conséquent, une attention particulière est requise lorsque des substrats du CYP3A4 sont utilisés avec l'olaparib, en particulier ceux à marge thérapeutique étroite (par exemple simvastatine, cisapride, ciclosporine, alcaloïdes de l'ergot de seigle, fentanyl, pimozide, sirolimus, tacrolimus et quétiapine).

 

Le potentiel d'induction des CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et de P-gp par l'olaparib n'est pas connu et il ne peut pas être exclu que l'olaparib puisse réduire l'exposition des substrats de ces enzymes métaboliques et de ce transporteur de protéines en cas de co-administration. L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite en cas de co-administration avec l'olaparib (voir aussi rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

 

In vitro, l'olaparib peut être un inhibiteur de la P-gp et est un inhibiteur de BRCP, OATP1B1, OCT1 et OTC2. Il ne peut pas être exclu que l'olaparib puisse augmenter l'exposition aux substrats de la P-gp (par exemple statines, digoxine, dabigatran et colchicine), de la BRCP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine et sulfasalazine), de l'OATP1B1 (par exemple bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l'OTC1 (par exemple metformine) et de l'OTC2 (par exemple la créatinine sérique). En particulier, des précautions sont à prendre lorsque l'olaparib est administrée en association avec une statine.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le traitement par l'olaparib en monothérapie a été associé à des effets indésirables d'intensité généralement légère ou modérée (grade CTCAE 1 ou 2) ne nécessitant généralement pas l'arrêt du traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques chez les patientes recevant de l'olaparib en monothérapie (≥ 10 %) étaient des nausées, des vomissements, des diarrhées, une dyspepsie, une fatigue, des céphalées, une dysgueusie, une diminution de l'appétit, des sensations vertigineuses, une anémie, une neutropénie, une lymphopénie, une augmentation du volume corpusculaire moyen et une augmentation de la créatinine.

 

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des études cliniques conduites chez des patientes traitées par Lynparza en monothérapie. Leur fréquence est présentée selon la classification CIOMS III (Council for International Organizations Of Medical Sciences) des fréquences puis listés par Classe de Systèmes d'Organes (SOC) MedDRA et termes préférés. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Cette partie inclut uniquement les données provenant d'études terminées pour lesquelles l'exposition des patientes est connue.

 

Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables

	Effets indésirables
Classe de systèmes d'organes selon MedDRA	Fréquence des effets indésirables tous grades CTC	Fréquence des effets indésirables de grade CTC 3 et plus
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent Diminution de l'appétit	Peu fréquent Diminution de l'appétit
Affections du système nerveux	Très fréquent Céphalées, Sensation vertigineuse, Dysgueusie	Peu fréquent Sensation vertigineuse, Céphalées
Affections gastrointestinales	Très fréquent Nausées, Vomissements, Diarrhée, Dyspepsie   Fréquent Douleur abdominale haute, Stomatite	Fréquent Nausées, Vomissements, Diarrhée   Peu fréquent Douleur abdominale haute, Stomatite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent Fatigue (y compris asthénie)	Fréquent Fatigue (y compris asthénie)
Investigations	Très fréquent Anémie (diminution de l'hémoglobine) a,b, Neutropénie (diminution du nombre absolu de neutrophiles) a,b, Lymphopénie (diminution des lymphocytes) a,b, Augmentation de la créatininémie a,d Augmentation du volume corpusculaire moyen a, c   Fréquent Thrombocytopénie (diminution des plaquettes) a,b	Très fréquent Anémie (diminution de l'hémoglobine) a,b, Lymphopénie (diminution des lymphocytes) a,b   Fréquent Neutropénie (diminution du nombre absolu de neutrophiles) a,b, Thrombocytopénie (diminution des plaquettes) a,b   Peu fréquent Augmentation de la créatininémie a, d

^a           Représente l'incidence des résultats biologiques et non des événements indésirables rapportés.

^b                      Les diminutions étaient de grade CTCAE 2 ou plus pour l'hémoglobine, le nombre absolu de neutrophiles, les plaquettes et les lymphocytes.

^c           Augmentation du volume corpusculaire moyen par rapport à la valeur initiale jusqu'à une valeur supérieure à la LSN (limite supérieure de la normale). Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt du traitement et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques.

^d                      Les données d'une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont montré une

augmentation médiane jusqu'à 23 % (en pourcentage par rapport à la valeur initiale), restant constante avec le temps et revenant à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans séquelles cliniques apparentes. Au départ, les évènements indésirables de grade CTC 0 concernaient 90 % des patientes et ceux de grade CTC 1 concernaient10 %.

 

Descriptiond'effets indésirables sélectionnés

Les toxicités gastro-intestinales sont fréquemment rapportées lors d'un traitement par l'olaparib et sont généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2), intermittentes et peuvent être prises en charge par une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement concomitant (par exemple un traitement antiémétique). Une prophylaxie antiémétique n'est pas requise.

 

L'anémie et les autres toxicités hématologiques sont généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2) toutefois, des événements indésirables de grade CTC 3 et plus ont été rapportés. La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie par une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis périodiquement afin de rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui pourrait nécessiter une interruption ou une diminution de la dose et/ou un traitement supplémentaire.

 

Populationpédiatrique

Aucune étude n'a été menée chez les patientes pédiatriques.

 

Autres populations spéciales

Des données de sécurité limitées sont disponibles chez les personnes âgées (âge ≥ 75 ans) et les patientes non-caucasiennes.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par Lynparza et les symptômes du surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, les médecins doivent suivre les mesures d'accompagnement général et le traitement doit être symptomatique.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pendant le traitement par Lynparza, une asthénie, une fatigue et des sensations vertigineuses ont été rapportées et les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, code ATC : non encore attribué

 

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Lynparza est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des chimiothérapies de référence.

 

Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN ; un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand Lynparza est lié au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDBs) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par recombinaison homologue (HRR) qui requiert des gènes BRCA 1 et 2 fonctionnels, est efficace pour réparer ces cassures double brin de l'ADN. En l'absence de gènes BRCA-1 et BRCA-2 fonctionnels, ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par recombinaison homologue. A la place de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non-homologues (NHEJ :Non-Homologous End Joining) conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.

 

Sur des modèles in vivo ayant un déficit du gène BRCA, l'olaparib donné après un traitement par platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et une augmentation de la survie globale en comparaison au traitement par platine seul.

 

Détection de la mutation du gène BRCA

Les patientes sont éligibles au traitement par Lynparza si elles ont une mutation délétère suspectée ou confirmée du gène BRCA (c'est-à-dire une mutation qui perturbe le fonctionnement normal du gène) soit dans la lignée germinale soit dans la tumeur (détectée au moyen d'un test validé approprié).

 

Efficacité clinique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'olaparib en traitement d'entretien chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire séreux de haut grade, y compris des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine (platinum-sensitive relapsed ou PSR), après au moins deux lignes de chimiothérapie contenant du platine, ont été étudiées dans le cadre d'un essai de phase II, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo (étude 19). L'étude a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par l'olaparib administré jusqu'à la progression de la maladie versus l'absence de traitement d'entretien chez 265 patientes atteintes d'un cancer séreux de l'ovaire PSR (136 olaparib et 129 placebo) en réponse (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]) confirmée par RECIST et/ou critère CA-125 comme défini par le Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) (au moins 50 % de réduction des taux de CA-125 par rapport au dernier échantillon pré-traitement confirmé 28 jours plus tard) suite à deux lignes de platine ou plus. Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.0. Les critères secondaires d'efficacité étaient la SG (survie globale), le TCM (taux de contrôle de la maladie) défini comme RC/RP + SD (maladie stabilisée) confirmé, le critère de qualité de vie liée à la santé HRQoL (Health related quality of life) et les symptômes liés à la maladie. Des analyses exploratoires du temps jusqu'au premier traitement suivant ou au décès (TFST) et du temps jusqu'au second traitement ou jusqu'au décès (TSST- une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.

 

Seules les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR) avec une maladie dont la sensibilité au platine était intermédiaire (intervalle libre de 6 à 12 mois) et les patientes avec une maladie sensible au platine (intervalle libre > 12 mois) en réponse suite à la dernière ligne de chimiothérapie à base de platine ont été incluses dans l'étude. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant de traitement par l'olaparib ou autre traitement par inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu précédemment un traitement par bevacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation. Un re-traitement avec l'olaparib n'était pas autorisé après progression sous olaparib.

 

Les patientes ont été randomisées dans l'étude avec une médiane de 40 jours après avoir terminé leur dernière chimiothérapie à base de platine. Elles ont reçu en moyenne 3 traitements antérieurs de chimiothérapie (intervalle 2 et 11) et 2,6 traitements antérieurs de chimiothérapie contenant du platine (intervalle 2 et 8).

 

Les patientes du groupe olaparib ont eu une durée de traitement plus longue que celles du groupe placebo. Un total de 54 (39,7 %) patientes ont reçu le traitement pendant > 12 mois dans le groupe olaparib contre 14 (10,9 %) patientes dans le groupe placebo.

 

L'étude a atteint son objectif principal, à savoir une amélioration statistiquement significative de la SSP avec le traitement d'entretien en monothérapie par l'olaparib en comparaison au placebo dans la population générale (HR 0,35 ; IC à 95 % 0,25-0,49 ; p < 0,00001); de plus, une analyse en sous-groupes programmée au préalable en fonction du statut de mutation du gène BRCA a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCA (n=136 ; 51,3 %) comme le sous-groupe tirant le plus bénéfice maximal du traitement d'entretien par l'olaparib en monothérapie.

 

Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration statistiquement significative de la SSP, TFST et TSST. L'amélioration de la SSP médiane a été de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib versus placebo (HR 0,18 ; IC à 95 % 0,10-0,31 ; p < 0,00001 ; médiane 11,2 mois versus 4,3 mois). L'évaluation par l'investigateur de la survie sans progression (SSP) était conforme à l'analyse en aveugle par un centre radiologique indépendant. Le temps entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33 ; IC à 95 % 0,22-0,50 ; p < 0,00001 ; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Le temps entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 8,6 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,44 ; IC à 95 % 0,29-0,67 ; p = 0,00013 ; médiane de 23,8 mois versus 15,2 mois). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour la survie globale (HR 0,73 ; IC à 95 % 0,45-1,17 ; p = 0,19 ; médiane 34,9 mois versus 31,9 mois). Au sein de la population mutée pour le gène BRCA, le taux de contrôle de la maladie à 24 semaines était de 57 % et 24 % pour les patientes des groupes olaparib et placebo respectivement.

 

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre l'olaparib et le placebo concernant les symptômes déclarés par les patientes ou la qualité de vie liée à la santé HRQoL mesurée par les taux d'amélioration ou d'aggravation du FACT/NCCN Ovarian Symptom Index (FOSI), de l'indice de résultat de l'essai (Trial Outcome Index : TOI) et de l'évaluation fonctionnelle dans le traitement du cancer de l'ovaire (FACT-O total).

 

Les principaux résultats d'efficacité de l'étude 19 pour les patientes avec mutation du gène BRCA sont présentés dans le Tableau 2 et les Figures 1 et 2.

 

Tableau 2 : Résumé des principaux résultats d'efficacité pour les patientes sensibles au platine avec mutation BRCA en rechute d'un cancer de l'ovaire (étude 19)

 

 

 

SSP	N (événements/ patientes) (%)	SSP médiane (mois)	HR a	IC à 95 %	Valeur de p
Olaparib 400 mg deux fois par jour	26/74 (35 %)	11,2	0,18	0,10-0,31	0,00001
Placebo	46/62 (74 %)	4,3
TSST- une approximation de la SSP2	N	TSST médiane (mois)	HRa	IC à 95 %	Valeur de p
Olaparib 400 mg deux fois par jour	42/74 (57 %)	23,8	0,44	0,29-0,67	0,00013
Placebo	49/62 (74 %)	15,2
SG intermédiaire (maturité 52 %)	N	SG médiane (mois)	HRa	IC à 95 %	Valeur de p
Olaparib 400 mg deux fois par jour	37/74 (50 %)	34,9	0,73	0,45-1,17	0,19
Placebob	34/62 (55 %)	31,9

^a           HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des risques proportionnels de Cox avec comme facteurs le traitement, le temps jusqu'à progression de la maladie avec l'avant-dernier traitement par platine, la réponse objective au dernier traitement par platine et l'origine juive.

^b                      Environ un quart des patientes sous placebo du sous-groupe avec mutation de BRCA (14/62 ; 22,6 %) ont reçu un traitement ultérieur par inhibiteur de PARP.

^N           Nombre d'événements/nombre de patientes randomisées ; SG survie globale ; SSP survie sans progression ; IC intervalle de confiance ; TSST Temps entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou du décès.

 

Dans l'étude 19, 18 patientes ont été identifiées avec une tumeur présentant une mutation somatique BRCA (une mutation dans la tumeur mais sauvage dans la lignée germinale). Les données limitées pour ces patientes avec une tumeur présentant une mutation somatique du gène BRCA (sBRCA) montrent que moins d'événements « progression » ou « décès» ont été rapportés pour les patientes sous olaparib en comparaison au placebo (Tableau 3).

 

Tableau 3Résumé de la survie sans progression et de la survie globale : population mutée sBRCA dans l'étude 19

	N événements/patientes (%)
SSP
Olaparib 400 mg 2 fois par jour	3/8 (38 %)
Placebo	6/10 (60 %)
SG
Olaparib 400 mg 2 fois par jour	4/8 (50 %)
Placebo	6/10 (60 %)

 

Populationpédiatrique

 

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Lynparza dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du cancer de l'ovaire (sauf pour les rhabdomyosarcomes et les tumeurs germinales) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

La pharmacocinétique d'olaparib à la dose de 400 mg deux fois par jour en gélules est caractérisée par une clairance plasmatique apparente de ~8,6 L/h, un volume de distribution apparent de ~167 L et une demi-vie terminale de 11,9 heures.

 

Absorption

Après administration orale d'olaparib sous forme de gélules, l'absorption est rapide, les concentrations plasmatiques maximales étant typiquement atteintes au bout de 1 à 3 heures. En cas d'administration répétée, il n'y a pas d'accumulation marquée, l'état d'équilibre étant atteint en ~3 à 4 jours.

 

La co-administration avec de la nourriture ralentit le taux (t _max retardé de 2 heures) et augmente marginalement l'étendue de l'absorption de l'olaparib (ASC augmentée d'approximativement 20 %). Par conséquent il est recommandé que les patientes prennent Lynparza au moins une heure après une prise de nourriture et s'abstiennent de manger pendant de préférence au moins les deux heures suivantes(voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Distribution

La liaison in vitro de l'olaparib aux protéines aux concentrations plasmatiques atteintes après l'administration de 400 mg deux fois par jour est de ~82 %.

 

Biotransformation

In vitro, le CYP3A4 s'est révélé être l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'olaparib.

 

Après administration orale de ¹⁴C-olaparib à des femmes, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %) et a été le composant majeur retrouvé à la fois dans l'urine et dans les fèces (respectivement 15 % et 6 % de la dose). Le métabolisme de l'olaparib est important. La majeure partie du métabolisme a été attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. Jusqu'à 20, 37 et 20 métabolites ont été détectés respectivement dans le plasma, l'urine et les fèces, la majorité d'entre eux représentant < 1 % de la substance dosée. Un groupe hydroxy cyclopropyle à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10 %) ont été les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité respectivement urinaire et fécale).

 

In vitro, l'olaparib produit une légère voire aucune inhibition des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 et il n'est pas attendu d'inhibition dépendante du temps cliniquement significative d'une des enzymes P450.

Les données in vitro ont également montré que l'olaparib n'est pas un substrat de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ou MRP2 et n'est pas un inhibiteur de OATP1B3, OAT1 ou MRP2.

 

Elimination

Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de ¹⁴C-olaparib, ~86 % de la radioactivité administrée ont été récupérés : ~44 % dans l'urine et ~42 % dans les fèces. La majeure partie a été excrétée sous forme de métabolites.

 

Populations particulières

Insuffisancerénale

L'impact de l'insuffisance rénale sur l'exposition à l'olaparib n'a pas été étudié. L'olaparib peut être administré chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 50 ml/min). Les données sont limitées chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 50 ml/min) ou une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Insuffisancehépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition à l'olaparib n'a pas été étudié. L'utilisation de l'olaparib n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie > 1,5 fois à la limite supérieure de la normale).

 

Personnes âgées

Les données sont limitées chez les patientes âgées de 75 ans et plus. Une analyse de la population à partir des données disponibles n'a pas mis en évidence de relation entre les concentrations plasmatiques d'olaparib et l'âge des patientes.

 

Poids

Il n'y a pas de données chez les patientes obèses (IMC > 30 kg/m²) ou les patientes en insuffisance pondérale (IMC < 18 kg/m²). Une analyse de population à partir des données disponibles n'a pas montré que le poids de la patiente influe sur les concentrations plasmatiques d'olaparib.

 

Origine ethnique

Les données sont insuffisantes pour évaluer l'effet potentiel de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'olaparib puisque l'expérience clinique est prédominante chez les Caucasiennes (94 % des patientes incluses dans l'analyse de la population étaient caucasiennes). Dans les données limitées disponibles, il n'y a pas de différence ethnique prononcée dans la pharmacocinétique de l'olaparib entre les patientes japonaises et caucasiennes.

 

Populationpédiatrique

Aucune étude de pharmacocinétique avec l'olaparib n'a été menée chez les patients pédiatriques.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30 C.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon en plastique PEHD avec fermeture de sécurité enfant contenant 112 gélules. Boîte de 448 gélules (4 flacons de 112 gélules).