BRINAVESS 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Was ist es und wofür wird es verwendet?

BRINAVESS enthält den Wirkstoff Vernakalanthydrochlorid. BRINAVESS normalisiert einen unregelmäßigen und schnellen Herzschlag.

BRINAVESS wird bei Erwachsenen mit einem kürzlich aufgetretenen schnellen und unregelmäßigen Herzschlag, der vom Arzt als Vorhofflimmern diagnostiziert wurde, angewendet. Das bedeutet, dass das Herz bei nicht-chirurgischen Patienten (7 Tage oder weniger) oder bei Patienten nach einer Herzoperation 3 Tage oder weniger unregelmäßig schlägt.

 

Was müssen Sie vor dem Gebrauch beachten?

BRINAVESS darf nicht angewendet werden,

• wenn Sie allergisch gegen Vernakalanthydrochlorid oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
• wenn bei Ihnen innerhalb der vergangenen 30 Tage Schmerzen im Brustkorb (Angina pectoris) neu aufgetreten sind oder sich verschlimmert haben, die von Ihrem Arzt als akutes Koronarsyndrom diagnostiziert wurden, oder Sie in den vergangenen 30 Tagen einen Herzanfall erlitten haben
• wenn Sie an Herzklappenverengung leiden, einen niedrigen Blutdruck (systolischer Blutdruck unter 100 mm Hg) haben oder wenn Sie unter einer Herzleistungsschwäche in einem fortgeschrittenen Stadium leiden und bereits bei leichter Anstrengung oder im Ruhezustand Beschwerden verspüren
• wenn Ihr Herzschlag abnorm langsam oder unregelmäßig ist und Sie dafür keinen Herzschrittmacher tragen, oder wenn bei Ihnen eine als QT-Verlängerung bezeichnete Störung des Herzschlags vorliegt, die Ihr Arzt in einer EKG-Untersuchung des Herzens erkennen kann,
• wenn Sie 4 Stunden vor der Anwendung von BRINAVESS bestimmte andere Arzneimittel (Antiarrhythmika Klasse I und III) zur Normalisierung Ihres unregelmäßigen Herzschlags eingenommen haben.

Sie dürfen BRINAVESS nicht anwenden, wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft. Wenn Sie Fragen hierzu haben, wenden Sie sich bitte vor der Anwendung dieses Arzneimittels an Ihren Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bevor BRINAVESS bei Ihnen angewendet wird,

• wenn Sie folgende Probleme haben:
• Herzleistungsschwäche (Herzinsuffizienz)
• Herzerkrankungen, die den Herzmuskel oder die Umhüllung des Herzens betreffen oder mit einer starken Verengung der Herzklappen einhergehen
• Herzklappenerkrankung
• Lebererkrankungen
• andere Arzneimittel zur Herzrhythmuskontrolle anwenden.

Wenn es bei Ihnen während der Behandlung mit diesem Arzneimittel zu stark erniedrigtem Blutdruck oder verlangsamten Herzschlag bzw. bestimmten Veränderungen im EKG kommt, wird Ihr Arzt die Behandlung abbrechen.

Ihr Arzt wird 4 Stunden nach der Anwendung von BRINAVESS prüfen, ob Sie zusätzliche Arzneimittel zur Einstellung des Herzschlags benötigen.

BRINAVESS wirkt möglicherweise nicht bei der Behandlung einiger anderer krankhafter Veränderungen des Herzschlages, worüber Ihr Arzt jedoch informiert ist.

Bitte teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie einen Herzschrittmacher tragen.

Wenn einer der genannten Punkte auf Sie zutrifft bzw. Sie sich nicht sicher sind, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Ausführliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit möglichen Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4 aufgeführt.

Blutuntersuchungen

Vor der Behandlung mit diesem Arzneimittel wird Ihr Arzt darüber entscheiden, ob eine Blutuntersuchung zur Bestimmung der Blutgerinnung und des Kaliumspiegels notwendig ist.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von BRINAVESS bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren. Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Anwendung von BRINAVESS zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Wenden Sie BRINAVESS nicht an, wenn Sie 4 Stunden vor der Anwendung von BRINAVESS bestimmte andere Arzneimittel (Antiarrhythmika Klasse I und III) zur Normalisierung Ihres unregelmäßigen Herzschlags eingenommen haben.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung von Arzneimitteln Ihren Arzt um Rat.

Eine Behandlung mit BRINAVESS während der Schwangerschaft sollte vermieden werden. Es ist nicht bekannt, ob BRINAVESS in die Muttermilch übergeht.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bitte berücksichtigen Sie, dass nach der Behandlung mit BRINAVESS Schwindel auftreten kann, gewöhnlich während der ersten beiden Stunden nach der Anwendung von BRINAVESS (siehe Abschnitt „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Wenn Ihnen nach der Behandlung mit BRINAVESS schwindelig wird, sollten Sie nicht Auto fahren oder mit Maschinen arbeiten.

BRINAVESS enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält ca. 1,4 mmol (32 mg) Natrium pro 200-mg-Durchstechflasche bzw. ca.

3,5 mmol (80 mg) Natrium pro 500-mg-Durchstechflasche. Bitte berücksichtigen Sie diese Mengen, wenn Sie eine Natrium-kontrollierte Diät einhalten müssen.

 

Wie wird es angewendet?

• BRINAVESS wird von medizinischem Fachpersonal gegeben. BRINAVESS wird verdünnt, bevor es bei Ihnen angewendet wird. Informationen zur Vorbereitung der Lösung sind am Ende dieser Gebrauchsinformation zu finden.
• Das Arzneimittel wird über 10 Minuten in eine Vene gegeben.
• Die Menge BRINAVESS, die Ihnen gegeben wird, ist von Ihrem Körpergewicht abhängig. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 3 mg/kg Körpergewicht. Während der Gabe von BRINAVESS werden Ihre Atmung, Ihr Herzschlag und Blutdruck sowie die elektrische Aktivität Ihres Herzens überwacht.
• Wenn sich Ihr Herzschlag auch 15 Minuten nach der ersten Dosis nicht normalisiert hat, erhalten Sie eventuell eine zweite, geringere Dosis von 2 mg/kg. Gesamtdosen von über 5 mg/kg sollten innerhalb von 24 Stunden nicht gegeben werden.

Wenn Sie eine größere Menge von BRINAVESS erhalten haben, als Sie sollten

Wenn Sie vermuten, dass Ihnen möglicherweise eine größere als die empfohlene Menge BRINAVESS gegeben wurde, sollten Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt sprechen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

 

Was sind mögliche Nebenwirkungen?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem Patienten auftreten müssen.

Ihr Arzt entscheidet, ob die Behandlung unterbrochen werden soll, wenn er bei Ihnen eine der folgenden ungewöhnlichen Veränderungen der folgenden Messwerte beobachten sollte:

• Herzschlag (wie ein unregelmäßiger oder sehr schneller Herzschlag (häufig), ein fehlender Herzschlag (gelegentlich) oder eine kurze Unterbrechung der normalen Herzaktivität (gelegentlich))
• Blutdruck (wie ein sehr stark erniedrigten Blutdruck, der eine schwerwiegende Störung der Herzfunktion hervorrufen kann) (gelegentlich)
• elektrische Aktivität des Herzens (gelegentlich)

Weitere Nebenwirkungen:

Sehr häufig: können bei mehr als 1 von 10 Behandelten auftreten

• Veränderungen des Geschmackssinns
• Niesen

Diese Nebenwirkungen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung von BRINAVESS auftreten, sollten in der Regel schnell vorübergehen. Falls dies nicht der Fall ist, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.

Häufig: können bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten

• Schmerzen an der Einstichstelle, Taubheitsgefühl oder herabgesetzte Sinneswahrnehmung der Haut, Kribbeln oder Taubheitsgefühl
• Übelkeit und Erbrechen
• Hitzegefühl
• Niedriger Blutdruck, zu langsamer Herzschlag, Schwindel
• Kopfschmerzen
• Husten, wunde Nase
• Schwitzen, Juckreiz

• Taubheitsgefühl oder Kribbeln an der Schleimhaut oder dem Gewebe der Mundhöhle

Gelegentlich: können bei bis zu 1 von 100 Behandelten auftreten

• Gewisse Beschwerden am Herzen (wie eine bewusste Wahrnehmung des eigenen Herzschlags [Palpitationen])
• Entzündete oder tränende Augen oder Sehverschlechterung
• Veränderungen des Geruchssinns
• Schmerzen in Fingern und Zehen, Brennen
• kalter Schweiß, Hitzewallungen
• Stuhldrang, Durchfall
• Kurzatmigkeit oder Engegefühl im Brustkorb
• Reizung an der Infusionsstelle
• Gefühl des Erstickens
• Taubheitsgefühl an der Einstichstelle
• Benommenheit oder Ohnmacht, allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit oder Schläfrigkeit
• Laufende Nase, Halsschmerzen
• Verstopfte Nase
• Trockener Mund
• Blasse Haut
• Müdigkeit
• Vermindertes Gefühl oder verminderte Empfindlichkeit im Mund

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

 

Wie soll es aufbewahrt werden?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Durchstechflasche nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

BRINAVESS muss vor der Anwendung verdünnt werden. Das sterile, verdünnte Konzentrat ist chemisch und physikalisch 12 Stunden lang bei Temperaturen bis 25 °C stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Verwenden Sie BRINAVESS nicht, wenn es kleine Teilchen enthält oder Verfärbungen aufweist.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

 

Weitere Informationen

Was BRINAVESS enthält

• Der Wirkstoff ist Vernakalanthydrochlorid. Jeder ml Konzentrat enthält 20 mg Vernakalanthydrochlorid entsprechend 18,1 mg Vernakalant. Jede 200-mg-Durchstechflasche enthält Vernakalanthydrochlorid entsprechend 181 mg Vernakalant.
• Jede 500-mg-Durchstechflasche enthält Vernakalanthydrochlorid entsprechend 452,5 mg Vernakalant.
• Die sonstigen Bestandteile sind Citronensäure, Natriumchlorid, Natriumhydroxid (E524) und Wasser für Injektionszwecke.

Wie BRINAVESS aussieht und Inhalt der Packung

BRINAVESS ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat), das klar und farblos bis hellgelb ist.

Packungen mit 1 Durchstechflasche, erhältlich in zwei Varianten mit entweder 200 mg oder 500 mg Vernakalanthydrochlorid.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Pharmazeutischer Unternehmer:	Hersteller:
Cardiome UK Limited	Geodis Logistics Netherlands B.V.
Lakeside House	Columbusweg 16
1 Furzeground Way	5928 LC Venlo
Stockley Park	Niederlande
Uxbridge
Middlesex
UB11 1BD
Vereinigtes Königreich

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien	Lietuva
Cardiome UK Limited	Cardiome UK Limited
Tél/Tel: 028 08 86 20	Tel: 52 14 00 86
България	Luxembourg/Luxemburg
Cardiome UK Limited	Cardiome UK Limited
Тел.: +41 848 00 79 70	Tél/Tel: +41 848 00 79 70
Česká republika	Magyarország
Cardiome UK Limited	Cardiome UK Limited
Tel: +41 848 00 79 70	Tel: +41 848 00 79 70
Danmark	Malta
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Tlf: 8082 6022	Tel: +41 848 00 79 70

Deutschland	Nederland
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Eesti	Norge
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Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Bitte beachten Sie die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) sowie weiteres, spezielles Trainingsmaterial zu diesem Arzneimittel vor der Anwendung von BRINAVESS.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Rasche Konversion eines kürzlich aufgetretenen Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus bei Erwachsenen

• Bei nicht-chirurgischen Patienten: Dauer des Vorhofflimmerns ≤ 7 Tage
• Bei Patienten nach einem chirurgischen Eingriff am Herzen: Dauer des Vorhofflimmerns ≤ 3 Tage

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung von BRINAVESS muss intravenös und in einem kontrollierten klinischen Umfeld erfolgen, das sich für eine Kardioversion eignet. Ausschließlich entsprechend qualifiziertes medizinisches Fachpersonal sollte BRINAVESS anwenden und die Patienten im gesamten Verlauf sowie bis mindestens 15 Minuten nach Beendigung der Infusion engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines plötzlichen Blutdruck- oder Herzfrequenzabfalls überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Eine „Checkliste vor Infusionsbeginn“ ist dem Arzneimittel beigelegt. Vor der Anwendung sollte der verordnende Arzt anhand dieser Checkliste abklären, ob die Therapie für den Patienten geeignet ist. Diese Checkliste sollte auf dem Infusionsbehälter aufgebracht und von dem medizinischen Fachpersonal gelesen werden, das BRINAVESS anwendet.

Dosierung

Die Höhe der Dosis ist vom Körpergewicht des Patienten abhängig, wobei die Maximaldosis auf der Basis von 113 kg errechnet wird. Die empfohlene Initialdosis beträgt 3 mg/kg, angewendet als Infusion über 10 Minuten. Die maximale Initialdosis von 339 mg (84,7 ml der 4-mg/ml-Lösung) sollte auch bei Patienten mit einem Gewicht von ≥ 113 kg nicht überschritten werden. Findet innerhalb von 15 Minuten nach Ende der ersten Infusion keine Konversion in den Sinusrhythmus statt, kann eine zweite Infusion mit 2 mg/kg über 10 Minuten angewendet werden. Die maximale Dosis der zweiten Infusion von 226 mg (56,5 ml der 4-mg/ml-Lösung) sollte auch bei Patienten mit einem Gewicht von ≥ 113 kg nicht überschritten werden. Die innerhalb von 24 Stunden angewendete Gesamtdosis darf

5 mg/kg nicht überschreiten. Die Auswirkung von Gesamtdosen, die 565 mg überschreiten, wurde nicht untersucht.

Es liegen keine klinischen Daten über weitere Applikationen nach den ersten beiden Infusionen vor. Nach 24 Stunden scheint der Vernakalant-Spiegel unerheblich zu sein.

Die Initialdosis von BRINAVESS beträgt 3 mg/kg über 10 Minuten. Während dieser Zeit sollte der Patient engmaschig auf jegliche Anzeichen oder Symptome eines raschen Blutdruck- oder Herzfrequenzabfalls überwacht werden. Bei Auftreten entsprechender Anzeichen, mit symptomatischer oder ohne symptomatische Hypotonie oder Bradykardie, sollte die Infusion sofort beendet werden.

Wenn der Sinusrhythmus nicht wiederhergestellt wurde, sind Vitalzeichen und Herzrhythmus des Patienten weitere 15 Minuten zu überwachen.

Wenn der Sinusrhythmus während der ersten Infusion oder des folgenden 15-minütigen Überwachungszeitraums nicht wiederhergestellt wurde, sollte eine zweite Infusion mit 2 mg/kg über 10 Minuten angewendet werden.

Wenn die Konversion in den Sinusrhythmus während der ersten oder der zweiten Infusion erfolgt, sollte die jeweilige Infusion vollständig angewendet werden. Wird nach der ersten Infusion hämodynamisch stabiles Vorhofflattern beobachtet, kann die zweite Infusion BRINAVESS angewendet werden, da die Konversion in den Sinusrhythmus noch erfolgen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Patienten nach einem chirurgischen Eingriff am Herzen:

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten (≥65 Jahre): Keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche:

Es gibt im Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von BRINAVESS bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren; daher BRINAVESS für diese Altersklasse nicht angewendet werden.

Art der Anwendung Intravenöse Anwendung.

Vorzugsweise ist eine Infusionspumpe zu verwenden. Es kann jedoch auch eine Infusionsspritze verwendet werden, wenn sichergestellt ist, dass die errechnete Menge genau über die vorgegebene Zeitspanne infundiert werden kann.

BRINAVESS sollte nicht als intravenöse Push- bzw. Bolusinjektion angewendet werden.

Die Durchstechflaschen BRINAVESS eigenen sich nur zur einmaligen Anwendung und ihr Inhalt muss vor der Anwendung verdünnt werden.

Als Verdünnungsmittel werden Natriumchlorid- (0,9 %), Ringer-Laktat- oder Glucose-Lösung (5 %) empfohlen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile)
• Patienten mit schwerer Aortenklappenstenose, Patienten mit systolischem Blutdruck < 100 mm Hg und Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Stadium III und NYHA-Stadium IV
• Patienten mit QT Verlängerung (unkorrigiert > 440 ms) zu Behandlungsbeginn oder schwerer Bradykardie, Sinusknotenerkrankung oder AV-Block zweiten und dritten Grades (ohne Herzschrittmacher)
• Intravenöse Anwendung von Antiarrhythmika zur Rhythmuskontrolle (Klasse I und Klasse III) innerhalb von 4 Stunden vor sowie innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Anwendung von BRINAVESS
• Akutes Koronarsyndrom (einschließlich Myokardinfarkt) innerhalb der vergangenen 30 Tage

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es wurden Fälle schwerer Hypotonie sowohl während der Infusion mit BRINAVESS als auch kurze Zeit danach berichtet. Die Patienten sollten im gesamten Verlauf sowie bis mindestens 15 Minuten nach Beendigung der Infusion durch Erhebung ihrer Vitalzeichen und kontinuierliches Herzrhythmus- Monitoring engmaschig überwacht werden.

Bei Auftreten folgender Anzeichen oder Symptome ist die Infusion mit BRINAVESS sofort zu beenden, und diese Patienten sind entsprechend medizinisch zu versorgen:

• plötzlicher Blutdruck – oder Herzfrequenzabfall, mit symptomatischer oder ohne symptomatische Hypotonie oder Bradykardie,
• Hypotonie,

• Bradykardie,
• EKG-Veränderungen (wie z. B. klinisch bedeutsame Sinuspause, kompletter AV-Block, neuer Schenkelblock, signifikante Verlängerung des QRS- oder QT-Intervalls, Veränderungen, die auf eine Ischämie oder einen Infarkt hindeuten, und ventrikuläre

Arrhythmien).

Treten diese Ereignisse während der ersten Infusion von BRINAVESS auf, sollte keine zweite Dosis BRINAVESS angewendet werden.

Der Patient sollte nach Beginn der Infusion weiterhin für 2 Stunden, und bis die klinischen Zeichen und EKG-Parameter stabil sind, überwacht werden.

Bei Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen, kann eine elektrische Kardioversion in Erwägung gezogen werden. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit einer elektrischen Kardioversion unter zwei Stunden nach der Anwendung von BRINAVESS vor.

Vor einer medikamentösen Kardioversion sollte der Patient ausreichend mit Flüssigkeit versorgt und hämodynamisch optimal eingestellt und, falls erforderlich, gemäß den Behandlungsrichtlinien antikoaguliert werden. Bei Patienten mit nicht korrigierter Hypokaliämie (Serumkalium-Spiegel unter 3,5 mmol/l) sollte der Kaliumspiegel vor der Anwendung von BRINAVESS korrigiert werden.

Hypotonie

Bei einer geringen Anzahl von Patienten kann eine Hypotonie auftreten (Vernakalant 7,6 % versus Placebo 5,1 %). Diese tritt typischerweise zu einem frühen Zeitpunkt auf, entweder während der Infusion oder kurz nach der Infusion, und lässt sich in der Regel durch Standard-Supportivmaßnahmen behandeln. Gelegentlich wurden auch Fälle schwerer Hypotonie beobachtet. Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) wurden als eine Population mit einem erhöhten Hypotonie-Risiko identifiziert. (Siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind im gesamten Verlauf und bis mindestens 15 Minuten nach Beendigung der Infusion engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines plötzlichen Blutdruck- oder Herzfrequenzabfalls zu überwachen.

Chronische Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz war die Gesamtinzidenz hypotensiver Ereignisse während der ersten beiden Stunden nach der Anwendung von Vernakalant im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten höher (16,1 % versus 4,7 %). Bei Patienten ohne chronische Herzinsuffizienz wurde kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz einer Hypotonie während der ersten beiden Stunden nach der Anwendung von Vernakalant im Vergleich zu Placebo beobachtet (5,7 % versus 5,2 %). Bei 2,9 % der Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz trat nach der Anwendung von BRINAVESS im Vergleich zu 0 % unter Placebo eine Hypotonie auf, die als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurde oder zu einem Abbruch der medikamentösen Therapie führte.

Bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz in der Krankengeschichte war die Inzidenz ventrikulärer Arrhythmien in den ersten beiden Stunden nach der Anwendung höher als unter Placebo (BRINAVESS 7,3 % versus Placebo 1,6 %). In den meisten Fällen traten asymptomatische, monomorphe, nicht anhaltende (im Durchschnitt 3-4 Schläge), ventrikuläre Tachykardien auf. Ventrikuläre Arrhythmien wurden bei Patienten ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, die entweder BRINAVESS oder Placebo erhielten, hingegen ähnlich häufig berichtet (BRINAVESS 3,2 % versus Placebo 3,6 %).

Aufgrund der höheren Inzidenz der unerwünschten Ereignisse Hypotonie und ventrikuläre Arrhythmien bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz sollte die Anwendung von Vernakalant bei hämodynamisch stabilen Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien I bis II mit Vorsicht erfolgen. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Vernakalant bei Patienten mit zuvor dokumentierter LVEF (linksventrikulärer Ejektionsfraktion) ≤35 % sind begrenzt; daher wird die Anwendung von Vernakalant für diese Patienten nicht empfohlen. Die

Anwendung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien III oder IV) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Vorhofflattern

Die Wirksamkeit von BRINAVESS zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus bei typischem primären Vorhofflattern konnte nicht nachgewiesen werden. Bei Patienten, die BRINAVESS erhielten, wurde häufiger eine Konversion zu einem Vorhofflattern in den ersten 2 Stunden nach der Anwendung beobachtet. Dieses Risiko ist für Patienten unter Antiarrhythmika der Klasse I erhöht (siehe

Abschnitt 4.8). Wenn das Vorhofflattern jedoch im Zuge der Behandlung auftritt, kann eine Fortsetzung der Infusion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nach der Markeinführung wurden sehr seltene Fälle von Vorhofflattern mit 1:1 AV-Überleitung beobachtet.

Anwendung von Antiarrhythmika (AADs) vor oder nach BRINAVESS

Aufgrund unzureichender Daten kann BRINAVESS bei Patienten, bei denen 4 – 24 Stunden vor Anwendung von Vernakalant intravenös AADs (Klasse I und III) angewendet wurden, nicht empfohlen werden. BRINAVESS darf bei Patienten, die innerhalb von 4 Stunden vor der Anwendung von Vernakalant intravenös AADs (Klasse I und III) erhielten, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

BRINAVESS soll bei Patienten unter oralen AADs (Klasse I und III) aufgrund begrenzter Erfahrungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten unter Klasse-I-AADs kann das Risiko für Vorhofflattern erhöht sein (siehe oben).

Die Erfahrungen mit der Anwendung intravenöser AADs (Klasse I und III) zur Rhythmuskontrolle in den ersten 4 Stunden nach der Anwendung von BRINAVESS sind begrenzt. Daher dürfen diese Arzneimittel zur Rhythmuskontrolle innerhalb dieser Zeitspanne nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Fortführung oder Einleitung einer oralen Erhaltungstherapie mit AADs kann 2 Stunden nach der Infusion von Vernakalant in Betracht gezogen werden.

Herzklappenerkrankung

Bei Patienten mit einer Herzklappenerkrankung kam es häufiger zu ventrikulären Arrhythmien unter Vernakalant. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Weitere Krankheiten und nicht untersuchte Krankheitszustände

BRINAVESS wurde an Patienten mit einer unkorrigierten QT-Zeit < 440 ms ohne ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Torsade de pointes angewendet.

Weiterhin wurde die Anwendung von BRINAVESS bei Patienten mit klinisch bedeutsamer Herzklappenstenose, hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie, restriktiver Kardiomyopathie oder konstriktiver Perikarditis nicht untersucht und kann in diesen Fällen nicht empfohlen werden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von BRINAVESS bei Patienten mit Herzschrittmachern vor.

Da die Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit fortgeschrittener Leberfunktionseinschränkung begrenzt sind, wird die Anwendung von Vernakalant bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält ca. 1,4 mmol (32 mg) Natrium pro 200-mg-Durchstechflasche. Jede 500- mg-Durchstechflasche enthält ca. 3,5 mmol (80 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten unter Natrium- kontrollierter Diät zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit intravenös angewendetem Vernakalant durchgeführt.

BRINAVESS darf bei Patienten, die innerhalb von 4 Stunden vor der Anwendung von Vernakalant intravenös AADs (Klasse I und III) erhielten, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms wurde die orale Erhaltungstherapie mit Antiarrhythmika für mindestens 2 Stunden nach der Anwendung von BRINAVESS unterbrochen. Eine Wiederaufnahme oder Einleitung der oralen Erhaltungstherapie mit Antiarrhythmika kann nach dieser Zeitspanne in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Obwohl Vernakalant ein CYP2D6-Substrat ist, wurden in populationsbezogenen pharmakokinetischen (PK-)Analysen keine wesentlichen Unterschiede in der akuten Exposition mit Vernakalant (Cmax und AUC0-90 min) beobachtet, wenn einen Tag vor der Vernakalant-Infusion schwache oder potente CYP2D6-Hemmer gegeben wurden, verglichen mit Patienten, die keine Begleittherapie mit CYP2D6- Hemmern erhielten. Des Weiteren weist die akute Exposition von Vernakalant bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 nur minimale Unterschiede im Vergleich zu der von schnellen Metabolisierern auf. Eine Dosisanpassung von Vernakalant ist auf der Basis des CYP2D6- Metabolisiererstatus sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Vernakalant mit 2D6-Hemmern nicht erforderlich.

Vernakalant ist ein moderater, kompetitiver CYP2D6-Hemmer. Jedoch ist aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Vernakalant und der damit verbundenen, nur vorübergehenden CYP2D6-Hemmung nicht davon auszugehen, dass die akute intravenöse Anwendung von Vernakalant die Pharmakokinetik chronisch angewendeter CYP2D6-Substrate stark beeinflusst. Es wird nicht erwartet, dass eine Infusion mit Vernakalant zu relevanten Arzneimittelinteraktionen führt, da es sich durch schnelle Verteilung, vorübergehende Exposition und geringe Proteinbindung auszeichnet, und da es weder andere untersuchte CYP-P450-Enzyme (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 oder 2E1) noch den P- Glycoprotein vermittelten Digoxintransport hemmte.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor der Anwendung sind alle Schritte genau durchzulesen.

Vorbereitung von BRINAVESS für die Infusion

Schritt 1: Durchstechflaschen mit BRINAVESS sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Durchstechflaschen, die Partikel oder Verfärbungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden. Hinweis: Das Konzentrat BRINAVESS zur Vorbereitung der Infusionslösung ist farblos bis hellgelb. Farbveränderungen innerhalb dieses Bereichs beeinträchtigen die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht.

Schritt 2: Verdünnung des Konzentrats

Zu Beginn der Therapie sollte eine ausreichende Menge BRINAVESS 20 mg/ml vorbereitet werden, um sowohl die erste auch als die zweite Infusion anwenden zu können.

Bereiten Sie eine Infusionslösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml gemäß folgenden Angaben zu: Patienten ≤ 100 kg: 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml entnehmen und in 100 ml Verdünnungsmittel geben.

Patienten > 100 kg: 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml entnehmen und in 120 ml Verdünnungsmittel geben.

Schritt 3: Visuelle Überprüfung der Lösung

Die verdünnte, sterile Lösung muss klar und farblos bis hellgelb sein. Die Lösung ist vor der Anwendung noch einmal visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Anhang IV

Gründe für eine weitere Verlängerung

Gründe für eine weitere Verlängerung

Auf Grundlage der Daten, die seit Erteilung der ersten Marktzulassung verfügbar sind, geht der CHMP von einem weiterhin positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis von Brinavess aus, ist jedoch der Ansicht, dass das Sicherheitsprofil von Brinavess aus den folgenden Gründen engmaschig zu überwachen ist:

• Einige wichtige Risiken (Bradykardie, ventrikuläre Arrhythmie und Vorhofflattern und besonders schwere Hypotonie) wurden noch nicht vollständig charakterisiert und es ist eine weitere Charakterisierung erforderlich, um eine fundiertere Meinung über das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu ermöglichen.
• Während des Verlängerungszeitraums wurden zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung implementiert, die Bewertung ihrer Wirksamkeit wird weiterhin in der SPECTRUM-Studie untersucht. Bis die Wirksamkeit der zusätzlichen Risikominimierung nachgewiesen wurde (der Abschlussbericht der SPECTRUM-Studie wird für Q016 erwartet), wird eine Verlängerung mit unbegrenzter Gültigkeit als verfrüht angesehen.