Ламиктал™

Фармакологические свойства препарата Ламиктал™

Фармакодинамика. Ламотригин (INN — lamotriginum) (6-(2,3-дихлорфенил-1,2,4-триазин-3,5-диамин) — противосудорожное средство. Ламотригин вызывает блокаду потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и блокирует избыточное высвобождение глутамата (аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического приступа).
Фармакокинетика. После приема внутрь препарат быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 ч после перорального приема. Ламотригин подвергается интенсивному метаболизму; основным метаболитом является N-глюкуронид. В среднем период полувыведения у взрослых составляет 29 ч. Ламиктал имеет линейный фармакокинетический профиль, выводится в основном в виде метаболита и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. Период полувыведения у детей меньше, чем у взрослых.

Показания к применению препарата Ламиктал™

Эпилепсия. Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет: в качестве монотерапии или дополнительной терапии при парциальных и генерализованных приступах, включая тонико-клонические судороги и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто.
Дети в возрасте от 2 до 12 лет: в качестве дополнительной терапии эпилепсии, в частности при парциальных и генерализованных приступах, включая тонико-клонические судороги и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто.
Лечение начинают с дополнительной терапии и после достижения клинического эффекта (обеспечение контроля судорожных приступов) дополнительные противосудорожные средства, применявшиеся одновременно с Ламикталом, можно отменить и пациента перевести на монотерапию Ламикталом.
Монотерапия типичных малых эпилептических приступов.
Биполярные расстройства (взрослые в возрасте 18 лет и старше).
Ламиктал показан для предупреждения эпизодов эмоциональных нарушений (депрессии, мании, гипомании, смешанных состояний) у больных с биполярными нарушениями.

Применение препарата Ламиктал™

Ламиктал в таблетках, которые диспергируются, растворяют в небольшом количестве воды (достаточном для покрытия всей таблетки) или принимают целыми, запивая водой. Если доза ламотригина (например для детей или пациентов с нарушением функции печени) соответствует неполным таблеткам, принимают меньшее количество целых таблеток.
Эпилепсия
Монотерапия
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет (табл. 1)
Начальная доза Ламиктала составляет 25 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, затем назначают в дозе 50 мг/сут на протяжении следующих 2 нед, в дальнейшем дозу повышают на 50–100 мг каждые 1–2 нед до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема. Некоторым пациентам может понадобиться повышение дозы до 500 мг/сут.
Дети в возрасте от 2 до 12 лет (табл. 2)
Начальная доза Ламиктала для лечения типичных малых эпилептических припадков составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема в сутки в течение 2 нед, затем принимают 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема в сутки в течение последующих 2 нед. В дальнейшем дозу повышают на 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза равна 1–15 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Для некоторых пациентов может понадобиться применение более высокой дозы. В связи с риском развития сыпи не следует превышать начальную дозу и ускорять темп ее повышения.
Комбинированная терапия
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет (см. табл. 1).
Для пациентов, принимающих вальпроат (в том числе в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами), начальная доза Ламиктала составляет 25 мг через день на протяжении 2 нед и 25 мг ежедневно на протяжении следующих 2 нед. После этого дозу повышают (максимально на 25–50 мг) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема.
Больным, принимающим другие противоэпилептические препараты или препараты, являющиеся индукторами глюкуронизации ламотригина, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Ламиктала составляет 50 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, затем — по 100 мг/сут в 2 приема на протяжении 2 нед. После этого дозу повышают (максимально на 100 мг) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 200–400 мг/сут в 2 приема. У некоторых пациентов может понадобиться повышение дозы до 700 мг/сут.
Для пациентов, принимающих другие препараты, существенно не индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию ламотригина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), начальная доза Ламиктала составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем — 50 мг 1 раз в сутки в течение последующих 2 нед. После этого дозу необходимо повышать (максимально на 50–100 мг/сут) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза — 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Таблица 1
Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет.

Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотригином не известно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как и при приеме ламотригина с вальпроатом.
В связи с риском развития сыпи не следует превышать начальную дозу и ускорять темп ее повышения.
Дети в возрасте от 2 до 12 лет (см. табл. 2).
Для детей, получающих вальпроат натрия в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза Ламиктала составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки в 1 прием на протяжении 2 нед, затем — 0,3 мг/кг/сут за 1 прием на протяжении 2 нед. Далее дозу повышают (не более чем на 0,3 мг/кг каждые 1–2 нед) до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 1–5 мг/кг в 1–2 приема (максимальная — 200 мг/сут).
Для детей, получающих другие противоэпилептические препараты или препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотригина, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Ламиктала составляет 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема на протяжении 2 нед, затем — 1,2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 2 нед. Далее дозу повышают (максимально на 1,2 мг/кг массы тела) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 5–15 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема (максимально 400 мг/сут).
Для детей, принимающих другие препараты, существенно не влияющие на индукцию/ингибирование глюкуронизации ламотригина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), начальная доза Ламиктала составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема на протяжении 2 нед, в дальнейшем — 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема на протяжении следующих 2 нед. После этого доза должна повышаться (максимально на 0,6 мг/кг) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза равняется 1–10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза — 200 мг/сут.
Для правильного расчета поддерживающей дозы необходимо контролировать массу тела ребенка.

Таблица 2
Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для детей в возрасте от 2 до 12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела в сутки).

*В случае наличия регистрации таблеток Ламиктала в дозе 2 мг, при необходимости приема рассчитанной суточной дозы в 1–2 мг, разрешается прием 2 мг Ламиктала через день на протяжении первых 2 нед. Если подсчитанная доза ≤1 мг, принимать Ламиктал не рекомендуется.
*В случае наличия регистрации таблеток Ламиктала в дозе 5 мг, при необходимости приема рассчитанной дозы в 2,5–5 мг, разрешается прием 5 мг Ламиктала через день на протяжении первых 2 нед. Если подсчитанная доза ≤2,5 мг, принимать Ламиктал не рекомендуется.

Детям, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотригином не известно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как для пациентов, принимающих ламотригин с вальпроатом. В связи с риском развития сыпи не следует превышать начальную дозу и ускорять темп ее повышения.
При отсутствии таблеток Ламиктала в дозе 2 мг правильно начать лечение детей с массой тела ≤17 кг невозможно.
Дети в возрасте до 2 лет
Достаточная информация относительно применения Ламиктала для лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует, поэтому применение препарата не рекомендуют.
Общие рекомендации при лечении эпилепсии
При отмене лечения сопутствующими противоэпилептическими препаратами для достижения монотерапии Ламикталом или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов следует оценить возможное влияние на фармакокинетику ламотригина.
Биполярные расстройства
Взрослые (18 лет и старше)
В связи с риском возникновения сыпи не должны превышаться начальная доза и темп повышения дозы.
Следует придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозы ламотригина до достижения поддерживающей дозы на протяжении 6 нед (табл. 3), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены с учетом клинической целесообразности (табл. 4).

Таблица 3
Рекомендуемая схема повышения дозы ламотригина для достижения поддерживающей суточной дозы при лечении взрослых (18 лет и старше) с биполярными нарушениями.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотригина, следует применять схему повышения дозы, рекомендуемую для одновременного применения с вальпроатом.
*Поддерживающая доза может быть изменена в зависимости от клинического ответа на терапию.

А) Дополнительная терапия препаратами — ингибиторами глюкуронизации ламотригина, например вальпроатом.
Начальная доза для пациентов, принимающих в качестве сопутствующей терапии ингибитор глюкуронизации, например вальпроат, составляет 25 мг через день в течение 2 нед, затем — по 50 мг 1 раз в день следующие 2 нед. Дозу следует повысить до 50 мг/сут (в 1–2 приема) на 5-й неделе. Обычно для достижения оптимального ответа применяют препарат в дозе 100 мг/сут (в 1–2 приема). В зависимости от клинического состояния пациента при необходимости доза препарата может быть повышена до максимальной — 200 мг/сут.
б) Дополнительная терапия препаратами — индукторами глюкуронизации ламотригина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Эта схему следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотригина.
Начальная доза для пациентов, принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотригина и не принимающих вальпроат, составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем — по 100 мг/сут (в 2 приема) следующие 2 нед. Дозу следует повысить до 200 мг/сут (в 2 приема) на 5-й неделе. Доза может быть повышена до 300 мг/сут на 6-й неделе, однако обычной дозой для достижения оптимального ответа является 400 мг/сут (в 2 приема), которая может быть назначена с 7-й недели.
в) Монотерапия ламотригином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих препараты, существенно не влияющие на индукцию/ингибирование глюкуронизации ламотригина.
Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем — по 50 мг/сут (в 1 или 2 приема) следующие 2 нед. Дозу следует повысить до 100 мг/сут (в 2 приема) на 5-й неделе. Обычно для достижения оптимального ответа применяют препарат в дозе 200 мг/сут (в 1–2 приема), однако при проведении клинических испытаний препарат применяли в дозах от 100 до 400 мг.
После достижения необходимой поддерживающей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены соответственно приведенной ниже схеме (табл. 4).

Таблица 4
Поддерживающая доза при биполярных нарушениях с дальнейшим прекращением приема сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств.

*Поддерживающая доза может быть изменена с учетом клинического эффекта. При необходимости доза может быть повышена до 400 мг/сут.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотригина, необходимо применять режим терапии, рекомендуемый для сопутствующего применения вальпроата.
а) С дальнейшим прекращением приема ингибиторов глюкуронизации ламотригина, например вальпроата.
Необходимая поддерживающая доза ламотригина должна быть удвоена и сохранена на этом уровне после прекращения приема вальпроата.
б) С дальнейшей отменой индукторов глюкуронизации ламотригина в зависимости от дозы. Эта схема лечения должна применяться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с другими индукторами глюкуронизации ламотригина.
Доза ламотригина должна быть постепенно снижена на протяжении 3 нед после прекращения приема препаратов, индуцирующих глюкуронизацию.
в) С дальнейшим прекращением приема других препаратов, существенно не влияющих на индукцию или ингибирование глюкуронизации ламотригина.
Должна сохраняться доза, достигнутая после ее повышения.
Изменение дозирования ламотригина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов
Клинического опыта изменения дозирования ламотригина при назначении других препаратов нет, но, базируясь на данных относительно взаимодействия лекарственных средств, может быть рекомендована следующая схема (табл. 5).
Таблица 5
Изменение дозирования ламотригина для пациентов с биполярным расстройствами при дополнительном назначении других препаратов

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с невыясненным влиянием на фармакокинетику ламотригина, необходимо применять режим лечения, рекомендуемый для сопутствующего применения вальпроата.
Прекращение приема ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами
По данным клинических испытаний не отмечали повышение частоты или степени тяжести побочных эффектов после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекращать прием препарата можно сразу без постепенного снижения дозы.
Дети и подростки (до 18 лет)
Ламотригин не показан для применения у детей и подростков с биполярными расстройствами в возрасте младше 18 лет. Эффективность и безопасность применения ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами этой возрастной группы не изучались, поэтому рекомендаций относительно режима дозирования нет.
Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов
женщины, принимающие гормональные контрацептивы:

1. начало лечения ламотригином у пациентов, принимающих гормональные контрацептивы.
   Хотя пероральные контрацептивы повышают клиренс ламотригина, нет необходимости корректировать дозу ламотригина в случае приема только гормональных контрацептивов. Дозу повышают по рекомендуемой схеме в случаях, если ламотригин принимают сочетанно с ингибиторами глюкуронизации ламотригина (например с вальпроатом) или с индукторами глюкуронизации ламотригина или ламотригин добавляют в схему лечения при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотригина (см. таблицу 1 и 3).
2. начало курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, принимающих поддерживающие дозы ламотригина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотригина.
   Поддерживающую дозу ламотригина, в большинстве случаев, необходимо будет повысить в 2 раза.
   Рекомендуется, чтобы от начала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотригина повышали от 50 до 100 мг/сут каждую неделю согласно индивидуальному клиническому ответу на лечение. Повышение дозы не должно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу на лечение такое повышение дозы не будет необходимо.
3. прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, принимающих поддерживающие дозы ламотригина и не принимающих препараты — индукторы глюкуронизации ламотригина.
   Поддерживающую дозу ламотригина, в большинстве случаев, необходимо будет снизить до 50%.
   Рекомендуется суточную дозу ламотригина снижать постепенно от 50 до 100 мг каждую неделю (не более 25% общей дозы за неделю) на протяжении 3 недель, если, согласно индивидуальному клиническому ответу на лечение, не будет указано иначе.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
В изменении дозы нет необходимости. Фармакокинетика ламотригина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.
Печеночная недостаточность
Начальная доза, повышение дозы и поддерживающая доза должны быть снижены в целом на 50% у пациентов с умеренной (шкала Чайльд-Пью, степень В) и на 75% — с тяжелой (шкала Чайльд-Пью, степень С) печеночной недостаточностью. Повышение дозы и поддерживающая доза корректируются согласно клиническому эффекту.
Почечная недостаточность
При назначении препарата больным с почечной недостаточностью необходимо придерживаться осторожности. При лечении больных с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотригина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения; при лечении больных со значительной почечной недостаточностью следует снижать поддерживающую дозу ламотригина.
Повторное начало лечения
Если пациенту, прекратившему лечение, назначается повторное начало лечения, следует четко установить необходимость повышения поддерживающей дозы, так как существует риск возникновения высыпаний в связи с высокой начальной дозой и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы ламотригина. Чем больший интервал между временем приема предыдущей дозы, тем с большим вниманием необходимо проводить повышение дозы до достижения уровня поддерживающей дозы. Если интервал после прекращения приема ламотригина превысил в 5 раз время полувыведения, дозу ламотригина повышают до уровня поддерживающей согласно существующей схеме.
Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотригином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего применения ламотригина. В таком случае при необходимости повторного назначения препарата следует оценить ожидаемую пользу и возможный риск.

Противопоказания к применению препарата Ламиктал™

Повышенная чувствительность к ламотригину или какому-либо компоненту препарата.

Побочные эффекты препарата Ламиктал™

Побочные эффекты можно подразделить на 2 группы — специфические для эпилепсии и для биполярных расстройств, однако для оценки общего профиля безопасности применения препарата следует брать во внимание обе. В специфические для эпилепсии побочные эффекты включена информация относительно постлицензионного наблюдения. Для оценки частоты развития побочных эффектов применяют следующую классификацию: очень часто (1/10), часто (1/100, ≤1/10), нечасто (1/1000, ≤1/100), редко (1/10 000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000).
Эпилепсия
Со стороны кожи и подкожных тканей
При монотерапии Ламикталом: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона; очень редко — токсический эпидермальный некролиз. При проведении двойных слепых клинических исследований с комбинированной терапией Ламикталом кожную сыпь отмечали у 10% больных, принимавших ламотригин, и у 5% больных, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2% больных. Кожная сыпь имела макулопапулезный характер, чаще возникала на протяжении 8 нед от начала лечения и исчезала после отмены ламотригина. В редких случаях сообщалось о возникновении тяжелых и опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя большинство пациентов выздоравливало после отмены препарата, у некоторых оставались необратимые рубцы; в единичных случаях указанные синдромы приводили к летальному исходу. Общий риск возникновения кожной сыпи, видимо, связан с применением ламотригина в высоких начальных дозах и превышением рекомендуемой схемы повышения доз при терапии ламотригином, а также с сопутствующим применением вальпроата.
Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, проявляющегося различными системными симптомами.
Со стороны системы крови
Очень редко — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия и агранулоцитоз, лимфаденопатия. Гематологические изменения могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности.
Со стороны иммунной системы
Очень редко — синдром гиперчувствительности, включающий такие проявления, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения картины крови, нарушение функции печени, ДВС-синдром и развитие полиорганной недостаточности. Также сообщалось о сыпи как части синдрома гиперчувствительности, который сопровождался различными перечисленными выше системными симптомами. Синдром гиперчувствительности може проявляться различной степенью тяжести. Следует отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка и лимфаденопатия) могут развиваться и при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов следует немедленно осмотреть пациента и, при отсутствии других причин, отменить прием Ламиктала.
Психические нарушения
Часто — раздражительность, агрессивность; очень редко — тик, галлюцинации и спутанность сознания.
Со стороны нервной системы
В период монотерапии по данным клинических испытаний: очень часто — головная боль; часто — сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто — атаксия; редко — нистагм. По другим клиническим данным: очень часто — сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто — нистагм, тремор, бессонница; очень редко — асептический менингит, тревожное возбуждение, потеря равновесия, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз, повышение частоты приступов. Описано, что применение ламотригина может усиливать выраженность симптомов паркинсонизма у пациентов с этим заболеванием. Есть отдельные сообщения о развитии экстрапирамидных эффектов и хореоатетоза у больных с данной патологией.
Со стороны органа зрения
По данным клинических исследований (монотерапия ламотригином)
Очень часто — диплопия, ощущение сетки перед глазами.
По другим клиническим данным
Очень часто — диплопия, ощущение сетки перед глазами.
Редко — конъюнктивит.
Со стороны ЖКТ
Во время монотерапии по данным клинических испытаний: часто — тошнота, рвота, диарея.
По другим клиническим данным: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы
Очень редко — повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Нарушения функции печени обычно возникают в связи с реакциями гиперчувствительности, но описаны единичные случаи возникновения без признаков гиперчувствительности.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Очень редко — волчаночноподобные реакции.
Общие нарушения
Часто — утомляемость.
Биполярные расстройства
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона. По данным клинических испытаний (контролируемых и неконтролируемых) у больных с биполярными расстройствами кожную сыпь отмечали у 12% пациентов, принимавших ламотригин. В контролируемых испытаниях кожную сыпь отмечали у 8% больных, принимавших ламотригин, по сравнению с 6%, принимавших плацебо.
Со стороны нервной системы
Очень часто — головная боль; часто — тревожное возбуждение, сонливость, головокружение.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто — артралгия.
Общие нарушения
Часто — боль в спине.

Особые указания по применению препарата Ламиктал™

Специальные предостережения
Кожная сыпь.
В течение первых 8 нед от начала лечения ламотригином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде кожной сыпи. В большинстве случаев слабо выражена и исчезает самопроизвольно, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, которые требовали госпитализации и отмены Ламиктала. К ним относятся случаи, потенциально угрожающие жизни, — синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
У взрослых, принимавших участие в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозированию Ламиктала, частота возникновения тяжелой кожной сыпи составляет около 1 на 500 случаев пациентов с эпилепсией, приблизительно в половине этих случаев диагностировали синдром Стивенса — Джонсона (1 на 1000 случаев). Частота тяжелой кожной сыпи у пациентов с биполярными расстройствами по данным клинических исследований составляет 1:1000.
У детей риск возникновения тяжелых кожных реакций выше, чем у взрослых. По данным клинических исследований частота случаев сыпи, требовавшей госпитализации, у детей составляет от 1/300 до 1/100 наблюдений. У детей первые признаки кожной сыпи могут быть по ошибке расценены как инфекция, поэтому следует исключить возможность развития побочного эффекта препарата у детей, у которых сыпь и лихорадка возникли в течение первых 8 нед терапии.
Общий риск возникновения кожной сыпи, видимо, связан с применением ламотригина в высоких начальных дозах и превышением рекомендуемой схемы повышения доз при терапии ламотригином, а также сопутствующим применением вальпроата.
С осторожностью следует применять ламотригин для лечения больных с аллергией или сыпью при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренной сыпи после лечения ламотригином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такового анамнеза.
При появлении кожной сыпи пациент должен быть немедленно обследован (как взрослый, так и ребенок) и если не установлены какие-либо иные причины появления сыпи, не связанные с приемом Ламиктала, препарат следует отменить. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотригином, если оно было прекращено в связи с появлением сыпи вследствие предшествующего лечения ламотригином. В таком случае, решая вопрос о повторном назначении препарата, необходимо оценить ожидаемую пользу и возможный риск.
Сообщалось, что появление кожной сыпи может быть составной частью синдрома гиперчувствительности, сопровождающегося различными системными проявлениями, такими как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения картины крови и нарушение функции печени. Синдром может иметь различные степени тяжести и в единичных случаях сопровождаться развитием ДВС-синдрома с полиорганной недостаточностью. Следует отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка и лимфаденопатия) могут развиваться и при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов следует немедленно обследовать пациента и, при отсутствии других причин, отменить прием Ламиктала.
Суицидальный риск.
У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярных расстройств и существуют свидетельства, что у больных эпилепсией и биполярными расстройствами повышен суицидальный риск.
От 25 до 50% пациентов с биполярными расстройствами имеют по меньшей мере одну суицидальную попытку и они могут ощущать ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность), независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности Ламиктал, или нет.
При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебо контролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотригин, было продемонстрировано незначительное повышение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм повышения этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности повышения данного риска из-за применения ламотригина. Поэтому за пациентами следует наблюдать на предмет выявления у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков следует обратиться за медпомощью.
Клиническое ухудшение при биполярных расстройствах.
За пациентами, которые лечатся Ламикталом по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (что включает появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозирования. У некоторых пациентов, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодых и пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения может быть повышен риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, который будет требовать внимательного наблюдения во время лечения.
Лица, ухаживающие за пациентами, должны быть проинформированы о необходимости наблюдения за пациентами для выявления ухудшения состояния (включая появление новых симптомов) и/или суицидальных намерений/поведения, а также склонности к аутотравматизму для незамедлительного принятия соответствующих мер.
Необходимо учитывать возможность изменения терапевтического режима, которое включает возможность прекращения лечения у пациентов с клиническим ухудшением (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.
Гормональные контрацептивы
Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотригина.
По данным исследований комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг повышает выведение ламотригина приблизительно в 2 раза, что в свою очередь снижает уровень ламотригина. Вероятно, необходимо будет повысить (путем проведения титрования) поддерживающую дозу ламотригина (в 2 раза) для получения максимального терапевтического эффекта. У женщин, не принимающих препараты — индукторы глюкуронизации ламотригина и принимающих гормональные контрацептивы (с недельными перерывами между курсами), могут отмечать временное повышение уровня ламотригина во время недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотригина повысить за день до или в течение недельного перерыва. Поэтому женщины, начинающие или заканчивающие прием пероральных контрацептивов, должны постоянно быть под наблюдением врача. Другие пероральные контрацептивы и гормонозамещающие препараты не изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотригина.
Влияние ламотригина на эффективность гормональных контрацептивов. При изучении взаимодействия с участием 16 здоровых добровольцев было выявлено незначительное повышение выведения левоноргестрела и изменения уровня ФГ и ЛГ в плазме крови в случае, когда ламотригин применяли сочетанно с гормональными контрацептивами (комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Влияние этих изменений на процесс овуляции не известен. Не исключено, что у некоторых данное сочетание препаратов приводит к снижению эффективности гормональных контрацептивов. Поэтому пациентки должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.
Дигидрофолатредуктаза.
Ламиктал является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном его применении возможно нарушение метаболизма фолатов. Однако при применении Ламиктала в течение года каких-либо существенных изменений содержания гемоглобина, количества эритроцитов и концентрации фолатов в плазме крови и эритроцитах не выявлено; не отмечено также снижения концентрации фолатов в эритроцитах через 5 лет применения препарата.
Почечная недостаточность.
При однократном приеме препарата пациентами с почечной недостаточностью в терминальной стадии концентрация ламотригина в плазме крови существенно не изменялась, однако в связи с возможностью кумуляции глюкуронидного метаболита при назначении препарата пациентам с поражениями печени необходимо соблюдать осторожность.
Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотригин.
Ламиктал нельзя назначать пациентам, которые уже получают какой-либо другой препарат, содержащий ламотригин.
Эпилепсия.
Внезапная отмена Ламиктала, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены препарата (например при появлении кожной сыпи), дозу Ламиктала следует снижать постепенно, на протяжении не менее 2 нед.
В литературе есть сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут быть причиной острого рабдомиолиза, ДВС-синдрома и полиорганного поражения, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны на фоне лечения Ламикталом.
Биполярные нарушения.
Дети и подростки в возрасте младше 18 лет.
Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском изменения поведения и суицидальных попыток у детей и подростков со значительными депрессивными и другими психическими расстройствами.
Репродуктивность.
Применение Ламиктала в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии препарата на репродуктивную функцию человека нет.
Тератогенность.
Ламиктал — слабый ингибитор дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных уродств плода, если женщине в период беременности проводят лечение ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования Ламиктала на животных в дозах, превышающих терапевтические для человека, тератогенного эффекта не выявили.
Период беременности и кормления грудью.
Были получены постмаркетинговые данные исследований, в которых принимали участие 2000 женщин, получающих ламотригин в I триместр беременности. Вообще, по этим данным не были приведены свидетельства весомого повышения риска возникновения большинства врожденных пороков развития, однако по данным ограниченного количества реестров сообщалось о повышении риска возникновения такого врожденного порока как изолированное расщепление верхнего неба. По данным контрольного исследования случаев заболевания не было продемонстрировано повышение риска развития изолированного расщепления верхнего неба в сравнении с другим пороками после применения ламотригина.
Данных об использовании ламотригина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы сделать выводы о наличии влияния ламотригина на риск возникновения пороков развития, ассоциированных с другими препаратами.
Как и другие препараты, Ламиктал назначается в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Физиологические изменения во время беременности могут влиять на уровень ламотригина и/или его терапевтический эффект; были случаи снижения уровня препарата во время беременности. Поэтому беременные, принимающие Ламиктал, должны быть постоянно под медицинским наблюдением.
По предварительным данным ламотригин проникает в грудное молоко в концентрации, составляющей 50% концентрации препарата в плазме крови матери. У небольшого количества детей грудного возраста, матери которых получали Ламиктал, уровень ламотригина в плазме крови достигал такового, при котором возможно было проявление фармакологических эффектов. В связи с этим следует взвесить степень риска для ребенка при применении препарата матерью в период кормления грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
По данным двух исследований с участием добровольцев было установлено, что влияние ламотригина на координацию движений, зрение и субъективный седативный эффект не отличались от таковых при применении плацебо. В клинических исследованиях с применением ламотригина сообщалось о случаях развития головокружения и диплопии, поэтому перед управлением транспортными средствами или работой с потенциально опасными механизмами необходимо оценить индивидуальную реакцию пациента на лечение препаратом.
Эпилепсия.
Следует придерживаться осторожности во время управления транспортными средствами, поскольку возможна реакция на любой противоэпилептический препарат.

Взаимодействия препарата Ламиктал™

Установлено, что глюкуронилтрансфераза — фермент, отвечающий за метаболизм ламотригина. Не существует доказательств того, что применение ламотригина может обусловить возникновение клинически значимой индукции или угнетения микросомальных ферментов печени, принимающих участие в метаболизме препарата, и также маловероятно взаимодействие между ламотригином и препаратами, метаболизирующимися цитохромными Р450-ферментами. Ламотригин может индуцировать собственный метаболизм, но эффект этот слабо выражен и не имеет клинического значения.

Таблица 6
Влияние других препаратов на печеночные ферменты.

*Другие пероральные контрацептивы и гормонозависимые препараты не изучали, но они могут влиять аналогично на фармакокинетические свойства ламотригина.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами
Вальпроат, тормозящий глюкуронизацию ламотригина, снижает метаболизм ламотригина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза. Некоторые противоэпилептические препараты, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон, индуцирующие печеночные ферменты, угнетают метаболизм глюкуронизации ламотригина и ускоряют метаболизм ламотригина.
Имеются сообщения о возникновении побочных явлений со стороны ЦНС, которые включали головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, принимающих карбамазепин одновременно с ламотригином. Указанные явления обычно проходят после снижения дозы карбамазепина. Подобный эффект выявлен при исследовании ламотригина и окскарбазепина у здоровых добровольцев, но снижение дозы не изучали. В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, принимавших дозы 200 мг ламотригина и 1200 мг окскарбазепина выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотригина, а ламотригин в свою очередь не менял метаболизм окскарбазепина.
В исследовании на здоровых добровольцах было выявлено, что сочетанное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотригина в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 10 дней не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.
Соответственно данных ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, применявших ламотригин с или без габапентина, было выявлено, что габапентин не меняет имеющийся уровень клиренса ламотригина.
Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином и ламотригином было изучено путем оценивания уровня концентраций обоих препаратов в плазме крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. По этим данным, вещества не меняют фармакокинетику друг друга.
Равновесная концентрация ламотригина в плазме крови не меняется при сочетанном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотригином и прегабалином нет.
Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотригина. Применение ламотригина на 15% повышает концентрацию топирамата.
По данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) одновременно с ламотригином (150–500 мг/сут) на протяжении 35 дней для лечения эпилепсии не имело существенного влияния на фармакокинетику ламотригина.
Несмотря на существующие описанные случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотригин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Ламотригин не влияет на концентрацию в плазме крови других противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, и не вытесняет их из связи с белками (по данным исследований in vitro ).
Взаимодействие с другими психотропными средствами.
При одновременном применении 100 мг/сут ламотригина и 2 г глюконата лития 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентами, фармакокинетика лития не изменялась.
Применение многоразовых пероральных доз бупропиона не имело статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотригина при исследовании 12 пациентов, только привело к слабому повышению уровня глюкуронида ламотригина.
По данным исследований здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали АUС и снижали максимальную концентрацию ламотригина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике отмечают редко. Доза в 200 мг ламотригина не влияет на фармакокинетику оланзапина.
Многоразовое применение внутрь ламотригина в дозе 400 мг в сутки не вызывало клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях при участии 14 здоровых взрослых добровольцев. При сочетанном применении 2 мг рисперидона одновременно с ламотригином у 12 из 14 добровольцев отмечали возникновение сонливости в сравнении с 1 на 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотригина.
Результаты экспериментов in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотригина N-глюкуронида в минимальной степени имеет влияние амитриптилин, бупропион, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотригин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP 2D6. Результаты in vitro экспериментов дают возможность утверждать, что на клиренс ламотригина не могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин или тразодон.
Взаимодействие с гормональными контрацептивами.
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотригина. В исследованиях с участием 16 женщин-добровольцев, получающих ламотригин в комбинации с этинилэстрадиолом 30 мкг/левоноргестрелом 150 мкг, отмечено повышение выведения ламотригина приблизительно в 2 раза, что в свою очередь вызвало уменьшение АUС и снижение максимальной концентрации ламотригина в среднем на 52 и 39% соответственно. Концентрация ламотригина в плазме крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, повышаясь в 2 раза к концу этого перерыва, по сравнению с сочетанным применением препаратов.
Влияние ламотригина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. По данным исследований 16 женщин-добровольцев постоянная доза ламотригина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, являющегося частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Отмечали постоянное незначительное повышение выведения левоноргестрела, что в свою очередь обусловливало уменьшение АUС и снижение максимальной концентрации левоногестрела в среднем на 19 и 12% соответственно. Измерение сывороточного уровня ФГ, ЛГ и эстрадиола на протяжении исследования показало в некоторых случаях угнетение гормональной активности яичников, хотя результаты измерения уровня прогестерона в сыворотке крови показали отсутствие каких-либо гормональных симптомов овуляции у всех 16 женщин. Влияние изменения уровня сывороточных ФГ и ЛГ и незначительного повышения выведения левоноргестрела на активность яичниковой овуляции не известно. Исследования влияния ламотригина в суточной дозе 300 мг и других гормональных контрацептивов не проводили.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
В исследованиях с участием 10 мужчин-добровольцев, принимающих сочетанно ламотригин и рифампицин, повышался уровень выведения и уменьшался период полураспада ламотригина вследствие индуцирования печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, необходимо применять режим лечения, рекомендуемый для лечения ламотригином и соответствующими индукторами глюкуронизации. По данным исследований на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир приблизительно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотригина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться режима терапии, рекомендуемого при применении ламотригина и индукторов глюкуронизации.

Передозировка препарата Ламиктал™, симптомы и лечение

Описаны случаи острой передозировки (при приеме доз, в 10–20 раз превышавших максимальную терапевтическую), симптомами которой являются атаксия, нистагм, нарушение сознания и кома.
В случае передозировки пациента госпитализируют для проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Условия хранения препарата Ламиктал™

В сухом, защищенном от света месте при температуре до 30 °C.

Список аптек, где можно купить Ламиктал™:

• Москва
• Санкт-Петербург