Фемара

Фармакологические свойства препарата Фемара

Летрозол — высокоспецифический ингибитор активности ароматазы.
В случаях эстрогензависимой опухоли устранение опосредованных стимулирующих воздействий является предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузальный период эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.
Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузальный период однократная доза летрозола, составляющая 0,1; 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75, 78 и 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 ч.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузальный период ежедневное применение летрозола в дозе 0,1–5,0 мг приводит к снижению уровня эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% исходного уровня. При применении препарата в дозе ≥0,5 мг во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.
Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузальный период, которым проводили лечение летрозолом в суточной дозе 0,1–5,0 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 нед лечения летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
У здоровых женщин в постменопаузальный период после однократного применения летрозола в дозах 0,1; 0,5 и 2,5 мг изменения концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузальный период, получавших летрозол в суточной дозе 0,1–5,0 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечено изменения концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не выявлено изменения функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням ТГ, T4 и T3.
Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается в ЖКТ (средняя величина биодоступности — 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови составляет 1 ч при приеме препарата натощак и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по АUC) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расценивают как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14C-меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола небольшое. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1,87±0,47 л/кг массы тела.
Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образующиеся другие метаболиты, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом не имеют большого значения в общей элиминации летрозола. В течение 2 нед после введения здоровым добровольцам в постменопаузальный период 2,5 мг 14C-меченного летрозола в моче было выявлено 88,2±7,6% радиоактивности, а в кале — 3,8±0,9%. По крайней мере, 75% радиоактивности, выявляющейся в моче за период до 216 ч (84,7±7,8% величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.
Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 сут. После ежедневного применения 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах 2–6 нед, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема препарата в той же дозе. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает прогнозируемое на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.
В исследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется. В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени средние показатели AUC на 37% выше, чем у здоровых, но оставались в пределах того диапазона значений, которые отмечали у лиц без нарушений функции печени. Кроме того, не отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы.
Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Показания к применению препарата Фемара

Адъювантная терапия гормонзависимого рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период; расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном; в качестве препарата первой линии терапии распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период; лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период, ранее получавших терапию антиэстрогенами; неоадъювантная терапия локализованных форм рака молочной железы с положительными рецепторами к эстрогенам у женщин в постменопаузальный период с последующим проведением органосохраняющей операции в тех случаях, когда такая операция первоначально не считалась показанной. После проведения операции вопрос о последующем назначении Фемары следует решать с учетом общепринятых схем лечения.

Применение препарата Фемара

Взрослые и пациентки пожилого возраста. Рекомендуемая доза Фемары составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение Фемарой должно продолжаться 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У пациентов с метастазами терапию Фемарой продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания. У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Фемары.
У детей препарат не применяется.
У пациенток с поражением печени или почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Противопоказания к применению препарата Фемара

Повышенная чувствительность к летрозолу или другому ингредиенту препарата. Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода (если отсутствуют показатели наличия полной менопаузы); период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты препарата Фемара

Отмечали хорошую переносимость препарата во всех исследованиях в качестве терапии I и II степени при лечении запущенного рака молочной железы, адъювантной терапии при раке молочной железы на ранних стадиях и расширенной адъювантной терапии рака молочной железы у пациенток, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Приблизительно у 1/3 пациенток, получавших лечение Фемарой при метастатических и неоадъювантных состояниях, у около 70–75% больных при адъювантном назначении (Фемара и тамоксифен) и приблизительно у 40% — при расширенном адъювантном назначении (Фемара и плацебо) отмечали побочные реакции. Побочные реакции носили преимущественно слабый или умеренный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов.
При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовали такие градации: очень часто — ≥10, часто — от ≥1% до ≤10%, иногда — от ≥0,1% до ≤1%, редко — от ≥0,01% до ≤0,1%, очень редко — ≤0,01%.
Инфекции: иногда — инфекции мочевыделительной системы.
Со стороны опухоли: иногда — боль (только при метастатической/неоадъювантной терапии).
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: иногда — лейкопения.
Метаболические нарушения: часто — анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеролемия, увеличение массы тела; иногда — уменьшение массы тела.
Со стороны психики: часто — депрессия; иногда — волнение, в том числе нервозность, раздражительность.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; иногда — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дисентезия, в том числе парестезия, гипостезия; нарушение вкуса, цереброваскулярные нарушения.
Со стороны органа зрения: иногда — катаракта, раздражение глаз, ухудшение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — приливы крови; иногда — ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит, в том числе поверхностный и глубокий, АГ (артериальная гипертензия), периферические отеки, случаи сердечной ишемии (при адъювантной терапии независимо от причинной связи). В группах, где пациенты принимали Фемару и тамоксифен, отмечали такие побочные реакции: тромбоэмболические реакции (1,2% по сравнению с 2,8%), стенокардия (0,7% по сравнению с 0,6%), инфаркт миокарда (0,6% по сравнению с 0,4%) и сердечная недостаточность (0,9% по сравнению с 0,4%); редко — легочная эмболия, артериальный тромбоз, инфаркт.
Со стороны системы дыхания: редко — одышка.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда — боль в области живота, стоматит, сухость слизистых оболочек, жажда, повышение печеночных ферментов.
Дерматологические реакции: часто — облысение, увеличение потовыделения, высыпания, в том числе эритематозное, пятнисто-папулезное, псориазоподобное и везикулярное; иногда — зуд, сухость кожи, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях, остеопороз, трещины костей; иногда — артрит.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — повышение частоты мочеиспускания.
Со стороны репродуктивной системы: иногда — влагалищные кровотечения, выделения, влагалищная сухость, боль в области молочных желез.
Общие нарушения: часто — утомляемость, в том числе астения и недомогание; иногда — повышение температуры тела.

Особые указания по применению препарата Фемара

Нет данных о применении Фемары у пациенток с клиренсом креатинина ≤10 мл/мин. Перед назначением Фемары таким больным следует тщательно взвеcить соотношение риск/польза лечения. У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью времени полувыведения летрозола требуется приблизительно в 2 раза больше, чем у больных с нормальной функцией печени. Такие пациентки требуют более внимательного наблюдения.
В период беременности и кормления грудью препарат противопоказан.
Маловероятно воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с опасными механизмами. Но поскольку при лечении препаратом отмечали общую слабость и головокружение, пациенток об этом следует предупреждать.

Взаимодействия препарата Фемара

В клинических исследованиях показано, что при одновременном применении Фемары с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не определяют.
Клинически значимого взаимодействия Фемары с другими, часто применяемыми препаратами, не установлено.
Клинического опыта по применению Фемары в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время нет.
По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 2А6 и 2С19 (причем последнего умеренно). Изофермент CYP 2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных средств. В экспериментах in vitro показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP 2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP 2С19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при сочетанном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и с малым диапазоном терапевтической концентрации.

Передозировка препарата Фемара, симптомы и лечение

Зафиксированы некоторые случаи. Симптоматическое лечение и поддерживающая терапия.

Условия хранения препарата Фемара

В сухом месте при температуре не выше  30 °С.

Список аптек, где можно купить Фемара:

• Москва
• Санкт-Петербург