Дротрекогин альфа

Фармакологические свойства препарата Дротрекогин альфа

Антикоагулянт, рекомбинантный человеческий активированный протеин С. Оказывает антитромботическое действие путем ингибирования Va и VIIIa факторов свертывания крови. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что активированный протеин С оказывает непрямое профибринолитическое действие, благодаря своей способности подавлять ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и ограничивать выработку активированного тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза. Кроме того, данные экспериментов in vitro указывают на то, что активированный протеин С обладает противовоспалительным действием, обусловленным подавлением фактора некроза опухолей, синтезируемого моноцитами, блокированием адгезии лейкоцитов к селектинам, а также ограничением тромбин-индуцированной воспалительной реакции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла. Механизм, благодаря которому дротрекогин альфа снижает смертность пациентов с тяжелым сепсисом, до конца не выяснен. У больных тяжелым сепсисом инфузия дротрекогина альфа в течение 48 или 96 ч приводила к дозозависимому снижению уровня D-димера и ИЛ-6. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у больных, получавших дротрекогин альфа, отмечали более быстрое снижение уровня D-димера, ИАП-1, уровня тромбин-антитромбина, протромбина F1,2, ИЛ-6, более быстрое повышение протеина С и антитромбина, а также нормализацию уровня плазминогена. Основываясь на длительности инфузии, установлено, что максимальное фармакодинамическое действие дротрекогина альфа на уровень D-димера отмечался к концу 96-го часа инфузии в дозе 24 мкг/кг/ч.
Дротрекогин альфа и эндогенный человеческий активированный протеин С инактивируются эндогенными ингибиторами протеазы плазмы крови. Концентрация активированного протеина С в плазме крови у здоровых субъектов и у больных с тяжелым сепсисом обычно ниже уровня минимально определяемой концентрации.
У больных с тяжелым сепсисом инфузия дротрекогина альфа (активированного) в дозе от 12 мкг/кг/ч до 30 мкг/кг/ч быстро создает равновесную концентрацию, которая пропорциональна интенсивности инфузии. Средний клиренс дротрекогина альфа составляет 40 л/ч (от 27 до 52 л/ч). Средняя равновесная концентрация, равная 45 нг/мл (от 35 до 62 нг/мл), достигалась в течение 2 ч от начала инфузии. У большинства пациентов концентрация дротрекогина альфа в плазме крови падала ниже предела количественного определения, равного 10 нг/мл, в течение 2 ч с момента прекращения инфузии.
У взрослых больных с тяжелым сепсисом выявлены минимальные различия в значениях плазменного клиренса дротрекогина альфа (активированного) в зависимости от возраста, пола, выраженности нарушений функций печени или почек; коррекции дозы при этом не требовалось.
Плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) у пациентов с тяжелым сепсисом приблизительно на 50% выше, чем у здоровых субъектов.
У пациентов без сепсиса, находящихся на гемодиализе, средний плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) при введении препарата не в дни проведения гемодиализа составлял 30±8 л/ч. У пациентов без сепсиса, которым проводили перитонеальный диализ, плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) составлял 23±4 л/ч. Такие показатели плазменного клиренса практически не отличались от показателей здоровых лиц — (28±9 л/ч).
По-видимому, показатели фармакокинетики дротрекогина альфа (активированного) при дозе 24 мкг/кг/ч не различаются у детей и взрослых с тяжелым сепсисом.

Показания к применению препарата Дротрекогин альфа

Сепсис, сопровождающийся острой полиорганной недостаточностью, с высоким риском летального исхода.

Применение препарата Дротрекогин альфа

Дротрекогин альфа следует вводить в/в со скоростью 24 мкг/кг/ч, при этом продолжительность инфузии должна составлять 96 ч.
После прерывания инфузии, введение дротрекогина альфа следует возобновить со скоростью 24 мкг/кг/ч. Увеличение дозы или болюсное введение дротрекогина альфа не рекомендуется.
Содержимое флакона 5 мг следует развести в 2,5 мл стерильной воды для инъекций, а содержимое флакона 20 мг — в 10 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация полученного таким образом р-ра составит приблизительно 2 мг/мл. Следует медленно добавлять воду для инъекций к содержимому флакона, не переворачивая и не встряхивая его, затем осторожно взболтать каждый флакон до тех пор, пока содержащийся в нем лиофилизат полностью не растворится. Полученный р-р дротрекогина альфа должен быть дополнительно разведен стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида для в/в введения. Следует медленно набрать соответствующее количество р-ра дротрекогина альфа из флакона и добавить его в контейнер капельницы, содержащий 0,9% стерильный р-р натрия хлорида. При добавлении дротрекогина альфа следует направлять струю р-ра на стенку контейнера капельницы так, чтобы уменьшить взбалтывание р-ра. Затем следует аккуратно перевернуть контейнер, чтобы гомогенизировать р-р. Нельзя транспортировать контейнер с капельницей с использованием механических систем доставки.
При использовании насоса для в/в введения р-р дротрекогина альфа обычно разводится в 0,9% р-ре натрия хлорида до концентрации 100–200 мкг/мл.
При использовании шприцевого насоса для введения р-р дротрекогина альфа обычно разводится стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций до концентрации 100–1000 мкг/ мл. В случае, когда дротрекогин альфа вводили в низких концентрациях (менее 200 мкг/мл) с низкой скоростью (менее 5 мл/ч), скорость инфузии в первые 15 мин должна составлять около 5 мл/ч.
Дротрекогин альфа следует вводить через отдельный в/в порт или через выделенный просвет многопросветного центрального катетера. Через этот же порт можно вводить только 0,9% р-р натрия хлорида, р-р Рингера д/и, декстрозу или смесь декстрозы и физиологического р-ра.
Р-р дротрекогина альфа следует беречь от воздействия высоких температур и/или прямых солнечных лучей. Не было выявлено несовместимости между р-ром дротрекогина альфа и стеклянными капельницами, а также капельницами и шприцами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полиолефина.

Противопоказания к применению препарата Дротрекогин альфа

Продолжающееся внутреннее кровотечение; недавно перенесенный (в течение предшествующих 3 мес) геморрагический инсульт; недавно перенесенная (в течение предшествующих 2 мес) внутричерепная операция или операция на спинном мозге, или тяжелая черепно-мозговая травма; травма, сопровождающаяся высоким риском развития угрожающих жизни кровотечений; наличие эпидурального катетера; внутричерепные опухоли или признаки мозговой грыжи; повышенная чувствительность к дротрекогину альфа (активированному).

Побочные эффекты препарата Дротрекогин альфа

Наиболее часто — кровотечение (3,5%), чаще всего развивающееся во время инфузии. Серьезные кровотечения (любые внутричерепные, угрожающие жизни или кровотечения, требовавшие переливания ≥3 упаковок эритроцитарной массы в день в течение 2 дней) определялись с частотой 2,4%.

Особые указания по применению препарата Дротрекогин альфа

Отсутствуют данные о возможном повреждающем действии дротрекогина альфа на плод при назначении в период беременности и о его влиянии на репродуктивную функцию. Назначать дротрекогин альфа в период беременности следует только при наличии строгих показаний.
Отсутствуют данные о возможности выведения дротрекогина альфа с грудным молоком или системном всасывании после его попадания в ЖКТ. В связи с тем, что многие лекарственные вещества выводятся с грудным молоком, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата, учитывая важность продолжения лечения данным препаратом для матери.
С особой осторожностью (в связи с повышенным риском развития кровотечений) следует назначать дротрекогин альфа при сопутствующем лечении гепарином (≥15 ед./ кг/ ч); при количестве тромбоцитов ≤30 000x106/л (даже если количество тромбоцитов увеличилось после трансфузии); при значении международного нормализованного отношения (INR) 3,0; после (в течение 6 нед) недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения; если в течение 3 дней перед назначением дротрекогина альфа проводилась тромболитическая терапия; при приеме в течение 7 предшествующих дней пероральных антикоагулянтов или ингибиторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, ацетилсалициловой кислоты в дозе 650 мг/сут или других антиагрегантов; при наличии в анамнезе (в течение 3 предшествующих месяцев) ишемического инсульта; при наличии внутричерепных сосудистых аномалий или аневризм, геморрагического диатеза; при тяжелом хроническом заболевании печени; при любых других состояниях, при которых высок риск развития кровотечений или могут возникнуть трудности остановки кровотечения, обусловленные его локализацией.
При возникновении клинически значимых кровотечений следует немедленно прекратить инфузию дротрекогина альфа. Продолжать использование других веществ, влияющих на систему свертывания крови, следует, соблюдая особую осторожность. При достижении адекватных показателей гемостаза может быть рассмотрен вопрос о продолжении применения дротрекогина альфа.
Лечение дротрекогином альфа следует прекратить за 2 ч до хирургического вмешательства или других процедур, связанных с повышенным риском развития кровотечений. При достижении адекватных показателей гемостаза введение дротрекогина альфа может быть начато спустя 12 ч после объемных инвазивных процедур и хирургических операций или возобновлено немедленно после неосложненных менее инвазивных вмешательств.
У большинства пациентов с тяжелым сепсисом присутствует коагулопатия, которая обычно связана с увеличением АЧТВ и протромбинового времени. Дротрекогин альфа может увеличивать АЧТВ в различной степени. В связи с этим значение АЧТВ не может использоваться для оценки выраженности коагулопатии в ходе инфузии дротрекогина альфа. На значения протромбинового времени дротрекогин альфа оказывает минимальное влияние, поэтому величина протромбинового времени может использоваться для оценки выраженности коагулопатии у данной категории больных.
Как и при применении других белковых препаратов, при применении дротрекогина альфа существует вероятность потенциальной иммуногенности.
Дротрекогин альфа не назначался повторно больным с тяжелым сепсисом.
Не выявлено различий в эффективности и безопасности применения у пациентов пожилого возраста и более молодого возраста.
Безопасность и эффективность применения дротрекогина альфа у новорожденных (гестационный возраст 38 нед) и у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные об эффективности дротрекогина альфа у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти не могут быть экстраполированы на детей с тяжелым сепсисом.
В педиатрической практике оценка безопасности и эффективности дротрекогина альфа у пациентов с тяжелым сепсисом не проводилась, в связи с этим рекомендации по дозированию отсутствуют.

Взаимодействия препарата Дротрекогин альфа

У пациентов с тяжелым сепсисом, изучение взаимодействия дротрекогина альфа с другими лекарственными препаратами не проводилось.
Следует соблюдать осторожность при применении дротрекогина альфа в комбинации с другими лекарственными препаратами, оказывающими влияние на гемостаз. Сопутствующее применение гепарина в низких дозах с профилактической целью не влияло на безопасность применения дротрекогина альфа.

Передозировка препарата Дротрекогин альфа, симптомы и лечение

В большинстве случаев (пациенты получили дозу в 60 раз превышающую рекомендованную дозу), не отмечали побочных реакций. В остальных случаях наблюдались известные побочные эффекты и осложнения, связанные с сепсисом.
Лечение: немедленное прекращение инфузии дротрекогина альфа и установление тщательного контроля возможного кровотечения. Антидот неизвестен.

Список аптек, где можно купить Дротрекогин альфа:

• Москва
• Санкт-Петербург