Xeomin 50 unités, poudre pour solution injectable, boîte de 1 flacon de 50 unités

Xeomin est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution injectable (50 Unités).
Mis en vente le 25/11/2011 par MERZ PHARMA FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Neurotoxine de Clostridium Botulinum de type A

Excipients

• Albumine humaine
• Saccharose

Classification ATC

• muscle et squelette

  • myorelaxants

    • myorelaxants a action périphérique

      • autres myorelaxants à action périphérique

        • toxine botulinique

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 25/11/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Blépharospasme
• Torticolis spasmodique
• Spasticité des membres supérieurs suite à un accident vasculaire cérébral

Indications thérapeutiques

XEOMIN est indiqué chez l'adulte pour le traitement symptomatique du blépharospasme, de la dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolis spasmodique) et de la spasticité des membres supérieurs avec flexion de poignet et fermeture de la main à la suite d'un accident vasculaire cérébral.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Troubles généralisés de l'activité musculaire (ex: myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton).

·         Infection ou inflammation au site d'injection concerné.

 

Posologie et mode d'administration

Les tests évaluant l'activité biologique de la neurotoxine sont différents. Aussi, les unités de XEOMIN ne sont pas interchangeables avec les autres préparations de toxine botulinique.

Pour une information plus complète sur les études cliniques comparant XEOMIN à la toxine botulinique de type A conventionnelle (900kD), voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Cas général

XEOMIN doit être administré uniquement par des médecins ayant les qualifications adéquates et une bonne expérience de l'utilisation de la toxine botulinique.

La solution reconstituée de XEOMIN est destinée à la voie intramusculaire.

Les doses optimales et le nombre de sites d'injection dans le muscle traité doivent être déterminés par le médecin individuellement pour chaque patient. La dose optimale doit être déterminée par augmentation progressive des doses.

Pour les instructions sur la reconstitution des flacons avant administration et les instructions d'élimination des flacons, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Après reconstitution, XEOMIN doit être utilisé pour une seule séance d'injection et pour un seul patient.

Blépharospasme

Posologie

La dose initiale recommandée est de 1,25 à 2,5 unités par site d'injection. La dose initiale ne doit pas dépasser 25 unités par oeil. La dose totale ne doit pas dépasser 100 unités toutes les 12 semaines. Les intervalles de traitement par XEOMIN doivent être adaptés aux besoins cliniques réels et individuels du patient.

L'effet du traitement apparaît dans un délai médian de quatre jours suivant l'injection. Généralement, l''effet du traitement par XEOMIN dure environ 3 à 4 mois ; il peut toutefois durer plus ou moins longtemps. Le traitement peut être répété si nécessaire.

Si le résultat du traitement initial est considéré comme insuffisant, la dose peut être au maximum doublée à la session suivante. Cependant, l'injection de plus de 5 unités par site ne semble apporter aucun bénéfice supplémentaire.

Mode d'administration

La solution reconstituée de XEOMIN est injectée au moyen d'une aiguille stérile appropriée (27-30 Gauge/0,30-0,40 mm). Le guidage électromyographique n'est pas nécessaire. Un volume d'injection d'environ 0,05 à 0,1 ml est recommandé.

XEOMIN est injecté dans la partie interne et externe du muscle orbiculaire de la paupière supérieure et dans la partie externe latérale du muscle orbiculaire de la paupière inférieure. Si des spasmes gênent la vision, le produit peut être injecté dans l'arcade sourcilière, la partie latérale du muscle orbiculaire et la zone faciale supérieure.

Torticolis spasmodique

Posologie

Pour le traitement du torticolis spasmodique, la dose de XEOMIN doit être adaptée individuellement pour chaque patient selon l'orientation de la tête et du cou du patient, la localisation de la douleur éventuelle, l'hypertrophie du muscle, le poids du patient et sa réponse à l'injection.

Au cours de la première session de traitement, la dose maximale de 200 unités doit être respectée. En fonction de la réponse, des ajustements posologiques peuvent être réalisés au cours des sessions suivantes. Ne pas administrer plus de 300 unités au cours d'une séance. Ne pas administrer plus de 50 unités par site d'injection.

L'effet du traitement apparaît dans un délai médian de sept jours suivant l'injection. Généralement, l'effet de XEOMIN dure environ 3 à 4 mois ; il peut toutefois durer plus ou moins longtemps. Bien que des intervalles de traitement de moins de 10 semaines ne soient pas recommandés, les intervalles de traitement par XEOMIN doivent être adaptés aux besoins cliniques réels et individuels du patient.

Mode d'administration

Une aiguille stérile appropriée (25-30 Gauge/0,30-0,50 mm) doit être utilisée pour l'injection dans les muscles superficiels et par exemple, une aiguille de 22 Gauge/0,70 mm pour des injections dans les muscles plus profonds. Un volume d'injection d'environ 0,1 à 0,5 ml par site d'injection est recommandé.

Pour le traitement du torticolis spasmodique, XEOMIN est injecté dans le sterno-cléido-mastoïdien, le muscle élévateur de l'omoplate, les scalènes, le splénius et/ou les trapèzes. Cette liste n'est pas exhaustive car tous les muscles contrôlant la position de la tête peuvent être concernés et nécessiter un traitement. En cas de difficulté pour isoler les muscles, les injections doivent être réalisées sous guidage électromyographique. La masse musculaire et le degré d'hypertrophie ou d'atrophie sont des facteurs à prendre en considération dans le choix de la dose.

La multiplicité des sites d'injection permet une diffusion plus uniforme de XEOMIN dans les zones innervées du muscle dystonique et s'avère particulièrement utile dans les grands muscles. Le nombre optimal de sites d'injection dépend de la taille des muscles à dénerver chimiquement.

Le sterno-cléido-mastoïdien ne doit pas être injecté de façon bilatérale ni recevoir des doses supérieures à 100 U, en raison d'un risque accru d'événements indésirables (en particulier de dysphagie).

Spasticité des membres supérieurs suite à un accident vasculaire cérébral

Posologie

La posologie exacte et le nombre de sites d'injection doivent être adaptés à chaque patient d'après la taille, le nombre et l'emplacement des muscles impliqués, la sévérité de la spasticité et la présence d'une faiblesse musculaire locale.

Doses initiales recommandées :

Tableau clinique Muscle	Unités
Fléchisseurs du poignet Flexor carpi radialis Flexor carpi ulnaris	50 40
Fléchisseurs des doigts Flexor digitorum superficialis Flexor digitorum profundus	40 40
Fléchisseurs du coude Brachioradialis Biceps Brachialis	60 80 50
Pronateurs de l'avant-bras Pronator quadratus Pronator teres	25 40
Fléchisseurs propres du pouce Flexor pollicis longus Adductor pollicis Flexor pollicis brevis/Opponens pollicis	20 10 10

Dans l'étude clinique pivot, les doses minimales et maximales injectées étaient respectivement de 170 unités et 400 unités par session de traitement.

Doses recommandées pour des traitements répétés :

Tableau clinique Muscle	Unités (Gamme)	Nombre de sites d'injection par muscle
Fléchisseurs du poignet
Flexor carpi radialis Flexor carpi ulnaris	25-100 20-100	1-2 1-2
Fléchisseurs des doigts
Flexor digitorum superficialis Flexor digitorum profundus	40-100 40-100	2 2
Fléchisseurs du coude
Brachioradialis Biceps Brachialis	25-100 75-200 25-100	1-3 1-4 1-2
Pronateurs de l'avant-bras
Pronator quadratus Pronator teres	10-50 25-75	1 1-2
Fléchisseurs propres du pouce
Flexor pollicis longus Adductor pollicis Flexor pollicis brevis/Opponens pollicis	10-50 5-30 5-30	1 1 1

La dose totale maximale recommandée par session de traitement est de 400 unités.

Les patients ont noté une efficacité clinique dans les 4 jours avec une amélioration maximale du tonus musculaire dans les 4 semaines qui suivent l'injection. En général l'effet du traitement persiste 12 semaines. Les réinjections doivent être généralement espacées d'au moins 12 semaines.

Mode d'administration

La solution reconstituée de XEOMIN est injectée au moyen d'une aiguille stérile appropriée (ex : 26 Gauge/0,45mm de diamètre/37mm de longueur, pour les muscles superficiels et une aiguille plus longue ex : 22 Gauge/0,7mm de diamètre/75mm de longueur, pour les muscles plus profonds).

En cas de difficulté pour isoler un muscle, les injections peuvent être réalisées sous guidage électromyographique. La multiplicité des sites d'injection permet un contact plus uniforme de XEOMIN avec les zones innervées des muscles et s'avère particulièrement utile pour les grands muscles.

Toutes les indications

En l'absence d'amélioration dans le mois qui suit la première séance d'injections, il y a lieu de :

·         Vérifier cliniquement l'effet de la toxine sur le muscle injecté (ex : un examen électromyographique en milieu spécialisé).

·         Analyser les causes de non-réponse telles que : une mauvaise isolation des muscles injectés, une dose insuffisante, une technique d'injection inadaptée, une contracture fixe, des muscles antagonistes trop faibles, la formation éventuelle d'anticorps.

·         Réévaluer la pertinence d'un traitement par neurotoxine botulinique de type A.

·         En l'absence d'effets indésirables lors du traitement initial, une deuxième session d'injections peut être réalisée dans les conditions suivantes :

1) ajustement de la dose, en tenant compte de l'échec précédent ;

2) guidage électromyographique ;

3) respect des intervalles de temps minimum entre les injections.

Chez l'enfant

La tolérance et l'efficacité de XEOMIN chez les enfants de la naissance à 17 ans n'a pas encore été établie. XEOMIN n'est donc pas recommandé dans cette population pédiatrique jusqu'à l'obtention de données supplémentaires.

Poudre blanche.

Une fois reconstitué, XEOMIN est une solution limpide et incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Généralités

Avant toute administration de XEOMIN, les médecins doivent se familiariser à l'anatomie du patient et à toute modification anatomique consécutive à des traitements chirurgicaux antérieurs.

Des précautions doivent être prises afin de s'assurer que XEOMIN n'est pas injecté dans un vaisseau sanguin. Pour le traitement de la dystonie cervicale et la spasticité post-AVC, XEOMIN doit être injecté avec précaution au niveau des sites situés à proximité de zones sensibles tels que la carotide, l'apex des poumons et l'oesophage.

XEOMIN doit être utilisé avec précaution :

·         si des troubles hémorragiques, quels qu'ils soient, se produisent

·         chez les patients sous traitement anticoagulant ou sous un traitement susceptible d'avoir un effet anticoagulant.

Ne pas dépasser les doses individuelles maximales recommandées.

Il convient de rappeler aux patients précédemment sédentaires ou akinétiques que la reprise d'activité après une injection de XEOMIN doit être progressive.

Les effets cliniques de la neurotoxine botulinique de type A peuvent varier aux cours des sessions d'injections. Les raisons de ces changements peuvent être en relation avec la technique de reconstitution, les intervalles de traitement choisis, les muscles injectés ou l'activité de la toxine qui peut légèrement différer selon la procédure de dosage de l'activité biologique choisie ou une non-réponse secondaire.

Diffusion locale ou à distance de la toxine

Des effets indésirables, liés à une injection de toxine botulinique de type A mal ciblée peut temporairement paralyser les muscles situés à proximité. De fortes doses peuvent causer une paralysie des muscles situés à distance du site d'injection.

Des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'administration, ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Des cas de mise en jeu du pronostic vital et de décès lesquels dans certains cas, étaient associés à une dysphagie, une pneumonie et/ou une faiblesse extrême, ont été rapportés.

Des cas de dysphagie ont également été rapportés à la suite d'injections dans d'autres sites que les muscles du cou.

Troubles musculaires pré-existants

Les patients traités à dose thérapeutique peuvent présenter une faiblesse musculaire excessive. Les patients souffrant de troubles neuromusculaires sont plus à risque de présenter cet effet. Chez ces patients, le traitement devra être utilisé sous le contrôle d'un médecin spécialiste et uniquement si le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque. Les patients ayant des antécédents de dysphagie et de pneumopathie d'inhalation doivent être traités avec la plus grande précaution.

Les patients et leur entourage doivent être avertis de la nécessité d'une prise en charge médicale immédiate en cas de troubles de la déglutition, de troubles de l'élocution ou de troubles respiratoires.

XEOMIN doit être utilisé avec précaution :

·         Chez les patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique

·         Chez les patients présentant d'autres troubles entraînant un dysfonctionnement neuromusculaire périphérique,

·         Dans les muscles cibles qui présentent une faiblesse ou une atrophie prononcée.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées avec la neurotoxine botulinique. En cas de réaction d'hypersensibilité grave (ex : réaction anaphylactique) et/ou immédiate, un traitement médical approprié doit être instauré.

Formation d'anticorps

Des doses trop fréquentes peuvent augmenter le risque de formation d'anticorps et conduire à un échec thérapeutique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La formation potentielle d'anticorps peut être minimisée par l'administration de la plus petite dose efficace indiquée et ce, dans le respect des intervalles d'injection minimum entre 2 sessions.

Blépharospasme

Des injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure doivent être évitées afin de réduire la survenue d'une ptose. Une diplopie peut survenir en cas de diffusion de la neurotoxine botulinique dans le muscle oblique inférieur. Eviter d'injecter dans la partie médiane de la paupière inférieure pour réduire ce risque.

Du fait de l'activité anticholinergique de la neurotoxine botulinique de type A, XEOMIN doit être utilisé avec précaution chez les patients à risque de développer un glaucome par fermeture de l'angle.

Afin de prévenir l'apparition d'un ectropion, des injections dans la paupière inférieure doivent être évitées et, si besoin, un traitement vigoureux en cas de lésion épithéliale doit être initié à base de collyre protecteur, de pommade, de lentilles souples thérapeutiques ou par l'occlusion de l'oeil à l'aide d'un bandeau ou de tout autre moyen similaire.

La diminution du clignement due à l'injection de XEOMIN dans le muscle orbiculaire peut conduire à une exposition prolongée de la cornée, à une lésion épithéliale persistante et à une ulcération de la cornée, en particulier chez les patients ayant présenté des troubles du nerf crânien (nerf facial). Des tests de sensibilité cornéenne doivent être effectués chez les patients ayant été opérés des yeux.

Des ecchymoses se produisent facilement dans les tissus mous de la paupière. L'application d'une légère pression immédiatement après l'injection peut limiter ce risque.

Torticolis spasmodique

Les patients doivent être informés que les injections de XEOMIN pour le traitement du torticolis spasmodique peuvent provoquer une dysphagie légère à sévère avec un risque de fausses routes et de dyspnée. Des mesures peuvent s'avérer nécessaires comme par exemple la pose d'une sonde d'alimentation gastrique (voir rubrique Effets indésirables). Le risque de survenue d'une dysphagie est minimisé en limitant la dose d'injection à 100 unités maximum dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien. Les patients ayant une faible masse musculaire au niveau du cou ou qui nécessitent des injections bilatérales dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien présentent des risques plus élevés. L'apparition d'une dysphagie est liée à l'effet pharmacologique de XEOMIN suite à la diffusion de la neurotoxine dans la musculature oesophagienne.

Spasticité des membres supérieurs suite à un accident vasculaire cérébral

XEOMIN comme traitement local de la spasticité, a été étudié en association avec les traitements habituels et ne vise pas à les remplacer. XEOMIN n'est pas efficace dans l'amélioration des mouvements au niveau d'une articulation touchée par une contracture fixe.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas actuellement de données appropriées sur l'utilisation de la neurotoxine botulinique de type A pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez la femme n'est pas connu.

Par conséquent, XEOMIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue et si le bénéfice potentiel justifie le risque.

Allaitement

Il n'existe pas de données quant à l'excrétion de la neurotoxine botulinique de type A dans le lait maternel. Par conséquent, XEOMIN ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de la neurotoxine botulinique de type A. Aucun effet sur la fertilité du mâle ou de la femelle n'a été mis en évidence au cours des études précliniques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée.

Théoriquement, l'effet de la neurotoxine botulinique peut être potentialisé par les aminosides ou par d'autres médicaments qui interfèrent avec la transmission neuromusculaire, tels que les myorelaxants de type tubocurarine.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de XEOMIN avec des aminosides ou la spectinomycine nécessite une vigilance particulière. Les myorelaxants périphériques sont à utiliser avec précaution ; au besoin en réduisant la dose de départ du myorelaxant ou en utilisant une substance à action intermédiaire comme le vécuronium ou l'atracurium plutôt que des substances ayant des effets plus durables.

Les amino-4-quinoléines peuvent réduire l'effet de XEOMIN

 

Effets indésirables

Généralement, les effets indésirables se manifestent au cours de la première semaine suivant le traitement et sont de nature transitoire. Ils sont dûs à la substance active, à la technique d'injection ou aux deux.

Effets indésirables indépendants de l'indication.

Effets indésirables liés à l'injection

Des douleurs localisées, une inflammation, des paresthésies, une hypoesthésie, une sensibilité, un gonflement, un oedème, un érythème, un prurit, une infection localisée, un hématome, un saignement et/ou des écchymoses peuvent apparaître. La douleur liée à la piqûre et/ou à l'anxiété peut induire une réponse vagale, avec hypotension transitoire et syncope.

Effets indésirables liés à la classe

Une faiblesse musculaire localisée est un effet pharmacologique attendu de la toxine botulinique

Diffusion de la toxine

Des effets indésirables liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'injection ont été très rarement rapportés (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumopathie d'inhalation avec issue fatale dans certains cas) (voir section Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves et/ou immédiates incluant des chocs anaphylactiques, une maladie sérique, une urticaire, un oedème des tissus mous et une dyspnée ont été rarement rapportées. Certaines de ces réactions ont été décrites à la suite d'injection de toxine botulinique de type A conventionnelle soit seule soit en association avec d'autres agents connus pour causer des réactions similaires.

Effets indésirables dépendants de l'indication.

Torticolis spasmodique

Le traitement du torticolis spasmodique peut causer une dysphagie d'intensité variable avec un risque de fausses routes nécessitant une intervention médicale. La dysphagie peut persister 2 à 3 semaines après l'injection. Un cas de dysphagie persistant jusqu'à cinq mois a été rapporté.

Expérience clinique des effets indésirables

Sur la base des études cliniques, la fréquence des effets indésirables est donnée pour chaque indication. La fréquence est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; inconnu (ne peut être estimé sur les données disponibles).

Blépharospasme

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec XEOMIN :

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, parésie faciale

Affections oculaires

Très fréquent : ptosis, sécheresse oculaire

Fréquent : vision trouble, trouble de la vision, diplopie, larmoiement important

Affections gastro-intestinales

Fréquent : sécheresse buccale, dysphagie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : douleur au site d'injection, fatigue

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : faiblesse musculaire

Torticolis spasmodique

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec XEOMIN :

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, présyncope, vertiges

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dysphonie, dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : dysphagie

Fréquent : sécheresse buccale, nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : hyperhidrose

Peu fréquent : rash

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : douleur du cou, faiblesse musculaire, myalgie, spasmes musculaires, raideurs musculaires

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : douleur au site d'injection, asthénie

Infections et infestations

Fréquent : infection des voies aériennes supérieures

Spasticité des membres supérieurs suite à un accident vasculaire cérébral

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec XEOMIN :

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, dysesthésies, hypoesthésie

Affections gastro-intestinales

Fréquent : dysphagie

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : faiblesse musculaire, douleur des extrémités,

Peu fréquent : myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : asthénie

Fréquent : sensation de chaleur, douleur au site d'injection

Certains de ces évènements indésirables peuvent être dus à la maladie.

Données après commercialisation

Des syndromes pseudo-grippaux et des réactions d'hypersensibilité telles que gonflement, oedème (y compris à distance du site d'injection), érythème, prurit, rash (localisé ou généralisé) et des difficultés respiratoires ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Symptômes de surdosage

Des doses importantes de toxine botulinique peuvent provoquer, par diffusion à distance du site d'injection, des paralysies neuromusculaires prononcées avec une variété de symptômes. Les symptômes peuvent se traduire par une faiblesse généralisée, un ptosis, une diplopie, des troubles de la respiration ou d'élocution, une paralysie des muscles respiratoires ou des troubles de la déglutition pouvant entraîner une pneumopathie d'inhalation.

Mesures en cas de surdosage

En cas de surdosage, une surveillance médicale des symptômes évocateurs de faiblesse musculaire excessive ou de paralysie musculaire doit être mise en place. Un traitement symptomatique peut être necessaire et une assistance respiratoire peut être requise en cas de paralysie des muscles respiratoires.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

XEOMIN a une influence légère à modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu'en cas d'asthénie, de faiblesse musculaire, de vertiges, de troubles de la vision  ou d'affaissement des paupières, la conduite ou les activités potentiellement dangereuses doivent être évitées.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : autres myorelaxants, agent à action périphérique, Code ATC : M03AX01

La neurotoxine botulinique de type A bloque la transmission cholinergique dans la jonction neuromusculaire en inhibant la libération d'acétylcholine. Les terminaisons nerveuses de la plaque motrice ne répondent plus aux impulsions nerveuses empêchant la sécrétion des neurotransmetteurs au niveau de cette plaque motrice (dénervation chimique). La formation de nouvelles terminaisons nerveuses et de plaques motrices permet le rétablissement d'une transmission par impulsion au niveau de la plaque motrice.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la toxine botulinique de type A sur les terminaisons nerveuses cholinergiques peut être décrit par un procédé séquentiel en quatre temps faisant intervenir les étapes suivantes:

·         Liaison : la chaîne lourde de la neurotoxine botulinique de type A se fixe de manière hautement sélective et avec une très forte affinité aux récepteurs cholinergiques.

·         Internalisation : invagination de la membrane nerveuse terminale et encapsulation de la toxine dans la terminaison nerveuse (endocytose).

·         Translocation : la fonction amine terminale de la chaîne lourde de la neurotoxine forme un pore dans la membrane de la vésicule ; le pont disulfure est rompu et la chaîne légère de la neurotoxine passe à travers ce pore dans le cytosol.

·         Inhibition : lorsque la chaîne légère est libérée, elle clive de façon très sélective une protéine cible spécifique (SNAP 25) qui est indispensable à la libération d'acétylcholine.

Le rétablissement complet de la fonction motrice/conduction nerveuse intervient normalement dans les 3 à 4 mois qui suivent l'injection intramusculaire, après régénération des terminaisons nerveuses et rétablissement des connexions avec la plaque motrice.

Efficacité et sécurité clinique

La non infériorité de l'efficacité d'une dose unique de XEOMIN a été démontrée contre l'onabotulinumtoxinA ou toxine botulinique de type A conventionnelle (900kD) dans deux études comparatives de phase 3, une réalisée chez des patients atteints de blépharospasme (étude MRZ 60201-0003, n=300) et une autre réalisée chez des patients atteints de torticolis spasmodique (étude MRZ 60201-0013, n=463). Les résultats de ces études suggèrent également que XEOMIN et ce comparateur ont des profils d'efficacité et de tolérance comparables chez les patients présentant un blépharospasme ou un torticolis spasmodique pour un ratio de conversion de dose de 1:1 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Blépharospasme

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double-aveugle contre placebo a été réalisée chez des patients présentant un blépharospasme essentiel bénin (N=109). Les patients présentaient à

l'inclusion un sous-score de sévérité    2 sur l'échelle Jankovic (JRS) avec une réponse clinique satisfaisante et stable à un traitement par onabotulinumtoxinA (Botox).

Les patients randomisés (2:1) étaient traités avec une dose unique de XEOMIN (n=75) ou de placebo (n=34) à la même posologie (± 10%) que les 2 sessions d'injection par onabotulinumtoxinA qui ont précédé l'inclusion. La dose maximale autorisée dans cette étude était de 50 unités par oeil avec une moyenne de 32 unités par oeil pour XEOMIN.

Le critère principal d'efficacité, défini par la modification du sous-score de sévérité sur l'échelle JRS à 6 semaines par comparaison à la baseline (ITT), a été évalué en intention de traiter (ITT) sachant que les données manquantes étaient remplacées par la dernière donnée disponible du patient. La différence de -1,0 point (IC95%:-1,4;-0,5) du sous-score de sévérité sur l'échelle JRS entre la baseline et à 6 semaines retrouvée entre le groupe XEOMIN et le groupe placebo, est statistiquement significative (p<0,001).

Les patients pouvaient être inclus dans la période d'extension si une nouvelle injection était nécessaire. Les patients ont reçu jusqu'à cinq injections de XEOMIN. Un intervalle minimum d'au moins 6 semaines était requis entre 2 sessions d'injection. La durée totale de l'étude était de 48 à 69 semaines. Au cours de cette étude, les intervalles médians des sujets traités par XEOMIN était compris entre 10,14 (1er intervalle) et 12,00 semaines (du 2nd au 5ème intervalle).

Torticolis spasmodique

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double-aveugle contre placebo a été réalisée chez des patients présentant une dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (N=233). Les patients présentaient à l'inclusion un score total ³ 20 sur l'échelle TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticolis Rating Score). Les patients randomisés (1:1:1) étaient traités avec une dose unique de XEOMIN 240 unités (n=81), XEOMIN 120 unités (n=78) ou de placebo (n=74). Le nombre et les sites d'injection étaient déterminés par l'investigateur.

Le critère principal d'efficacité, défini par la modification du LS moyen à 4 semaines par comparaison à la baseline (ITT), a été évalué en intention de traiter (ITT) sachant que les données manquantes étaient remplacées par la valeur à la baseline du patient. La modification du score total TWSTRS entre la baseline et la semaine 4 était significativement plus importante dans le groupe XEOMIN que dans le groupe placebo (p<0,001 pour tous les modèles statistiques). Ces différences étaient également significatives sur le plan clinique : -9,0 points entre XEOMIN 240U et le placebo ; -7,5 points entre XEOMIN 120U et le placebo dans ce modèle statistique.

Les patients pouvaient être inclus dans la période d'extension si une nouvelle injection était nécessaire. Les patients ont reçu jusqu'à cinq injections de XEOMIN 120U ou 240U. Un intervalle minimum d'au moins 6 semaines était requis entre 2 sessions d'injection. La durée totale de l'étude était de 48 à 69 semaines. Au cours de cette étude, les intervalles médians des sujets traités par XEOMIN était compris entre 10,00 (1er intervalle) et 13,14 semaines (du 3ème au 6ème intervalle).

Spasticité post-AVC du membre supérieur

Dans l'étude pivot multicentrique (en double-aveugle, contre placebo) réalisée chez des patients présentant une spasticité du membre supérieur en post-AVC, 148 patients ont été randomisés : XEOMIN (n=73) ou Placebo (n=75). Les doses qui ont été administrées en traitement initial sont celles mentionnées dans le RCP (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La dose cumulée après traitements répétés jusqu'à 6 fois dans l'étude clinique était en moyenne de 1333 unités (maximum 2395 unités), et ce pour une période de traitement jusqu'à 89 semaines.

Le critère primaire d'efficacité (taux de réponse des fléchisseurs du poignet au score d'Ashworth à la semaine 4) était défini comme une amélioration d'au moins 1 point sur l'échelle d'Ashworth en 5 points. Les patients traités par XEOMIN (taux de réponse: 68,5 %) avaient 3,97 fois plus de chances d'être répondeurs en comparaison aux patients sous placebo (taux de réponse: 37,3 % ; IC95 % : 1,90-8,30 ; p < 0,001, population en ITT).

Cette étude à dose fixe n'a pas été conçue pour distinguer les patients de sexe féminin et masculin. Néanmoins, dans une analyse post-hoc, les taux de réponse étaient plus élevés chez la femme (89,3%) par rapport à l'homme (55,6%), la différence étant statistiquement significative pour les femmes seulement. Toutefois, les taux de réponse des hommes sur l'échelle d'Ashworth après 4 semaines de traitement par XEOMIN, étaient plus élevés dans tous les groupes musculaires traités comparativement au placebo.

Les taux de réponse étaient comparables chez l'homme et chez la femme au cours de la période de prolongation en ouvert de l'étude pivot (doses variables autorisées au cours de cette période), pour laquelle 145 patients ont été inclus et ont reçu jusqu'à 5 sessions d'injection, ainsi que dans l'étude en simple aveugle (EudraCT N°2006-003036-30) où l'efficacité et la sécurité de XEOMIN, à deux dilutions différentes, ont été évaluées chez 192 patients présentant une spasticité des membres supérieurs d'étiologies diverses.

Population pédiatrique

L'agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec XEOMIN dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dystonie et chez le nouveau-né et les enfants entre 0 et 24 mois dans le traitement de la spasticité (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Caractéristiques générales de la substance active

Les études de distribution et de cinétique classiques ne peuvent pas être effectuées avec la neurotoxine botulinique de type A car la substance active est administrée en très petites quantités (picogrammes par injection) et se lie rapidement et de manière irréversible aux terminaisons nerveuses cholinergiques.

La toxine botulinique naturelle est un complexe de haut poids moléculaire qui, en plus de la neurotoxine (150 kD), contient d'autres protéines non toxiques hémagglutinantes et non hémagglutinantes. Contrairement à la toxine botulinique de type A conventionnelle, XEOMIN contient la neurotoxine pure (150 kD) puisque celle-ci est dénuée de protéines complexantes et de ce fait, contient peu de protéines étrangères. La teneur en protéines étrangères administrée est considérée comme l'un des facteurs d'échec secondaire au traitement.

Comme de nombreuses autres protéines de cette taille, la neurotoxine botulinique de type A a montré qu'elle subissait un transport axonal rétrograde après injection intramusculaire. Le passage transsynaptique rétrograde de la neurotoxine botulinique active de type A dans le système nerveux central n'a cependant pas été observé.

La neurotoxine botulinique de type A liée aux récepteurs membranaires est endocytosée dans la terminaison nerveuse avant d'atteindre sa cible (SNAP 25) puis est dégradée par voie intracellulaire. Les molécules de la neurotoxine botulinique de type A circulant librement, qui n'ont pas été liées aux récepteurs des terminaisons nerveuses cholinergiques présynaptiques, subissent un processus de phagocytose ou de pinocytose et sont dégradées comme toute autre protéine circulant librement.

Distribution de la substance active chez les patients

En raison de la nature du produit, aucune étude cinétique n'a été conduite chez l'homme.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Flacon fermé : 3 ans.

Solution reconstituée : la stabilité physique et chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant24 heures entre 2°C et 8°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation de la solution reconstituée relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas excéder 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, à moins que la reconstitution n'ait été effectuée dans des conditions d'asepsie maitrisées et validées.

Précautions particulières de conservation :

Flacon fermé : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

XEOMIN est reconstitué avant utilisation avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Une fois reconstitué, XEOMIN est une solution limpide et incolore qui ne contient pas de particules.

XEOMIN ne doit pas être utilisé si la solution reconstituée est d'aspect trouble ou contient des particules ou matières floconneuses.

XEOMIN est reconstitué avant utilisation avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La reconstitution et la dilution doivent être réalisées selon les bonnes pratiques cliniques, particulièrement dans le respect de l'asepsie.

Il est de bonne pratique de reconstituer le produit et préparer les seringues sur des supports papier doublés de plastique pour recevoir tout déversement accidentel. Une quantité de solvant appropriée est aspirée dans une seringue (voir tableau de dilution). Après insertion verticale de l'aiguille à travers le bouchon en caoutchouc, le solvant est injecté délicatement dans le flacon afin d'éviter la formation de mousse. Une aiguille courte en biseau de 20-27G est recommandée pour la reconstitution. Le flacon doit être jeté si la dépression n'entraîne pas l'aspiration du solvant à l'intérieur du flacon. Retirer la seringue du flacon et mélanger délicatement XEOMIN au solvant par des mouvements circulaires et par retournement du flacon. Ne pas mélanger vigoureusement. Si besoin, l'aiguille ayant servi à la reconstitution de la solution peut rester dans le flacon. Le volume de produit nécessaire est aspiré avec une nouvelle seringue stérile adaptée à l'injection.

                            
La solution reconstituée de XEOMIN est limpide, incolore et exempte de particules.

XEOMIN ne doit pas être utilisé si la solution reconstituée présente un aspect trouble ou si elle contient des particules ou des matières floconneuses.

Les dilutions possibles sont indiquées dans le tableau suivant :

Solvant ajouté (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%))	Dose obtenue (unités par 0,1 ml)
0,25 ml	20,0 U
0.5 ml	10,0 U
1,0 ml	5,0 U
2,0 ml	2,5 U
4,0 ml	1,25 U

Toute solution injectable qui a été conservée pendant plus de 24 heures et toute fraction de solution injectable restante non utilisée doivent être jetées.

Procédure à suivre pour une élimination en toute sécurité des flacons, des seringues et matériels utilisés.

Tous flacons non utilisés, solutions reconstituées résiduelles et/ou les seringues peuvent être autoclavés. 

Il est également possible d'inactiver toute fraction restante de XEOMIN par addition d'éthanol à 70%, d'isopropanol à 50%, de lauryl sulfate de sodium à 0,1% (détergent anionique), d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium (NaOH 0,1 N) ou d'une solution diluée d'hypochlorite de sodium (NaOCl à au moins 0,1%).

Les flacons utilisés, seringues et matériels ne doivent pas être vidés mais doivent être jetés dans des récipients adaptés et éliminés conformément à la règlementation locale en vigueur.

Recommandations en cas d'incident lors de la manipulation de la toxine botulinique

Toute projection doit être essuyée avec un matériel absorbant imbibé d'une des solutions listées ci-dessus pour la poudre ou bien avec un matériel absorbant sec pour le produit reconstitué.

Les surfaces contaminées sont nettoyées avec un matériel absorbant, imbibé d'une des solutions listées ci-dessus puis séchées.

Si le flacon est brisé, procéder comme indiqué ci-dessus au ramassage méticuleux des particules de verre et essuyer le produit, en évitant toute coupure cutanée.

En cas de contact avec la peau, rincer abondamment la zone touchée à l'eau.

En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment avec de l'eau ou avec une solution pour lavage ophtalmique.

En cas de contact du produit avec une blessure, une coupure ou une piqûre, rincer abondamment avec de l'eau et prendre les mesures médicales appropriées en fonction de la dose injectée.

Ces instructions d'utilisation, de manipulation et d'élimination doivent être scrupuleusement suivies.

Flacon (verre de type 1), muni d'un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d'une bague de sécurité (aluminium).

Boîte de 1 flacon.