Midazolam winthrop 5 mg/ml, solution injectable, boîte de 10 ampoules de 10 ml

Midazolam dakota pharm est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable (10) à base de Midazolam (5 mg/mL).
Mis en vente le 16/04/2003 par SANOFI-AVENTIS FRANCE et retiré du marché le 17/07/2009. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Midazolam

Excipients

• Sodium chlorure
• Chlorhydrique acide (E507)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Eau pour préparations injectables
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• système nerveux

  • psycholeptiques

    • hypnotiques et sedatifs

      • dérivés de la benzodiazépine

        • midazolam

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 16/04/2003 et le 17/07/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Sédation vigile
• Anesthésie générale
• Sédation en unité de soins intensifs

Indications thérapeutiques

MIDAZOLAM WINTHROP est un hypnotique et un sédatif à action rapide dont les indications sont :

Chez l'adulte

·         SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

·         ANESTHESIE

·         Prémédication avant l'induction de l'anesthésie,

·         Induction de l'anesthésie,

·         Agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques/analgésiques.

·         SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

Chez l'enfant

·         SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

·         ANESTHESIE

·         Prémédication avant l'induction de l'anesthésie.

·         SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Utilisation de ce produit chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux benzodiazépines ou à tout autre composant du produit.

·         Utilisation de ce produit pour la sédation vigile de patients avec une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

 

Posologie et mode d'administration

Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence et familiarisés avec l'utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de tout le matériel d'anesthésie-réanimation nécessaire.

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent être respectées, notamment en cas d'utilisation en situation extra-hospitalière (situation d'urgence ou transport médicalisé).

POSOLOGIES STANDARD

Le midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d'être administré lentement et en appliquant la méthode de titration. La titration est fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché en fonction du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et des médicaments associés. Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, ou l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, et en pédiatrie, la posologie doit être déterminée avec prudence et les facteurs de risque individuels doivent être pris en compte systématiquement. Les posologies standard sont fournies dans le tableau ci-dessous à titre indicatif. Pour plus de détails référez-vous au texte après le tableau.

Indication	Adultes < 60 ans	Adultes ≥ 60 ans ou adulte en mauvais état général ou adulte avec maladie chronique	Enfants
Sédation vigile	I.V.	I.V.	I.V. : de 6 mois à 5 ans
	Dose initiale :	Dose initiale :	Dose initiale :
	2-2,5 mg	0,5-1 mg	0,05-0,1 mg/kg
			Dose totale :
	Dose de titration :	Dose de titration :	< 6 mg
	1 mg	0,5-1 mg
			I.V. : de 6 à 12 ans
	Dose totale :	Dose totale :	Dose initiale :
	3,5-7,5 mg	< 3,5 mg	0,025-0,05 mg/kg
			Dose totale :
			< 10 mg
			Voie rectale : > 6 mois
			0,3-0,5 mg/kg
			I.M. : de 1 à 15 ans
			0,05-0,15 mg/kg
Anesthésie	I.M.	I.M.	Voie rectale : > 6 mois
prémédication	0,07-0,1 mg/kg	0,025-0,05 mg/kg	0,3-0,5 mg/kg
			I.M. : de 1 à 15 ans
			0,08-0,2 mg/kg
Anesthésie	I.V.	I.V.
induction	0,15-0,2 mg/kg	0,1-0,2 mg/kg
	(0,3-0,35 sans prémédication)	(0,15-0,3 sans prémédication)
Anesthésie	I.V.	I.V.
agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques/ analgésiques	Doses intermittentes de 0,03-0,1 mg/kg ou perfusion continue de 0,03-0,1 mg/kg/h	Doses inférieures à celles recommandées pour l'adulte < 60 ans
Sédation en unité de soins intensifs	I.V.		I.V. : nouveaux-nés < 32 semaines d'âge de gestation
	Dose de charge : 0,03-0,3 mg/kg par fractions de 1-2,5 mg		0,03 mg/kg/h
	Dose d'entretien : 0,03-0,2 mg/kg/h		I.V. : nouveaux-nés > 32 semaines et enfants jusqu'à 6 mois
			0,06 mg/kg/h
			I.V. : > 6 mois
			Dose de charge :
			0,05-0,2 mg/kg
			Dose d'entretien :
			0,06-0,12 mg/kg/h

 

POSOLOGIE EN SEDATION VIGILE

Pour la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique ou thérapeutique, le midazolam est administré par voie I.V. La posologie doit être déterminée individuellement, administrée par la méthode de titration et en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique.

L'obtention de la sédation peut varier de façon individuelle et dépend de l'état physique du patient et des modalités précises d'administration (vitesse d'administration, dose administrée). Si cela s'avère nécessaire, d'autres doses fractionnées peuvent être administrées en fonction des besoins individuels. L'effet commence environ 2 minutes après l'injection. L'effet maximal est obtenu dans les 5 à 10 minutes environ.

Adultes

L'injection I.V. doit être administrée lentement à une vitesse d'environ 1 mg en 30 secondes. Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg administrée en 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Des doses complémentaires de 1 mg peuvent être données, si nécessaire. En moyenne, les doses utilisées sont comprises entre 3,5 et 7,5 mg. En général une dose totale supérieure à 5 mg n'est pas nécessaire. Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, commencer par une dose de 0,5 à 1 mg. Des doses complémentaires de 0,5 mg à 1 mg peuvent être administrées, si nécessaire. En général, une dose totale supérieure à 3,5 mg n'est pas nécessaire.

Enfants

Administration I.V. : le midazolam doit être administré lentement selon la méthode de titration jusqu'à l'obtention de l'effet clinique recherché. La dose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il faut ensuite attendre entre 2 et 5 minutes pour pouvoir pleinement évaluer l'effet sédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter la dose. Si un niveau de sédation plus important est nécessaire, continuer d'utiliser la méthode de titration avec augmentation croissante de la dose par petits paliers jusqu'à l'obtention du niveau de sédation recherché. Chez les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 5 ans, des doses sensiblement plus élevées (mg/kg) que chez les enfants plus âgés et chez les adolescents peuvent être nécessaires.

Enfants de moins de 6 mois : ces enfants sont particulièrement sensibles aux obstructions des voies aériennes et à l'hypoventilation. Pour cette raison, l'utilisation dans la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée.

Enfants de 6 mois à 5 ans : dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être nécessaire pour obtenir l'effet recherché, mais la dose totale ne doit pas dépasser 6 mg. Aux doses plus élevées une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent être associés.

Enfants de 6 à 12 ans : dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,4 mg/kg avec un maximum de 10 mg peut être nécessaire. Aux doses plus élevées une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent être associés.

Enfants entre 12 et 16 ans : la posologie de l'adulte doit être appliquée.

Administration rectale : la dose totale de midazolam utilisée habituellement est comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg. L'administration rectale de la solution en ampoule se fait par l'intermédiaire d'un dispositif plastique fixé à l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.

La dose totale doit être administrée en une fois, l'administration répétée par voie rectale devant être évitée.

L'utilisation chez l'enfant de moins de 6 mois n'est pas recommandée, les données disponibles dans cette population étant limitées.

Administration I.M. : la dose utilisée est comprise entre 0,05 et 0,15 mg/kg. Une dose totale supérieure à 10 mg n'est habituellement pas nécessaire. Cette voie ne doit être utilisée qu'exceptionnellement. Il est préférable d'utiliser la voie rectale, car l'injection I.M. est douloureuse.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam de concentration supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations plus élevées doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

POSOLOGIE EN ANESTHESIE

PREMEDICATION

La prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant une procédure anesthésique permet d'obtenir une sédation (induction de l'endormissement ou somnolence et diminution de l'appréhension) et une diminution de la mémorisation préopératoire. Le midazolam peut également être administré en association avec des anti-cholinergiques. Dans cette indication, le midazolam doit être administré par voie intramusculaire profonde dans une masse musculaire importante 20 à 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie, ou de préférence par voie rectale chez les enfants (voir ci-dessous). Après administration de la prémédication, une surveillance appropriée du patient est obligatoire, car la sensibilité interindividuelle est variable et des symptômes de surdosage peuvent survenir.

Adultes

Pour obtenir une sédation préopératoire et une diminution de la mémorisation préopératoire, la dose recommandée pour les adultes âgés de moins de 60 ans, ASA I - II, est de 0,07 à 0,1 mg/kg en injection I.M. La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque le midazolam est administré chez des adultes âgés de plus de 60 ans, des adultes en mauvais état général ou des adultes atteints de maladie chronique. Une dose de 0,025 à 0,05 mg/kg administrée par voie I.M. est recommandée. La dose usuelle est de 2 à 3 mg.

Enfants

Administration par voie rectale : la dose totale de midazolam, est habituellement comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg, elle doit être administrée 15 à 30 minutes avant l'induction de l'anesthésie. L'administration rectale de solution en ampoule est effectuée à l'aide d'un dispositif plastique fixé à l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.

Administration par voie I.M. : l'administration par voie I.M. étant douloureuse, cette voie ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. On doit lui préférer l'administration par voie rectale. Cependant, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une dose comprise entre 0,08 et 0,2 mg/kg de midazolam administrée en I.M. ont été démontrées. Chez les enfants entre 1 et 15 ans, des doses proportionnellement plus élevées en fonction du poids corporel que chez l'adulte sont nécessaires.

L'utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée, car les données disponibles sont limitées.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont les concentrations sont supérieures à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

INDUCTION

Adultes

Quand le midazolam est utilisé en induction de l'anesthésie avant l'administration d'autres agents anesthésiques, la réponse individuelle est variable. La dose doit donc être administrée par la méthode de titration en tenant compte de l'âge et de l'état clinique du patient. Lorsque le midazolam est administré avant ou en association avec d'autres agents I.V. ou par inhalation en induction de l'anesthésie, la dose initiale de chaque agent doit être significativement réduite. La méthode de titration permet d'atteindre le niveau d'anesthésie recherché. La dose d'induction de midazolam par voie I.V. doit être administrée lentement par doses fractionnées. Chaque fraction doit être inférieure à 5 mg et injectée en 20 à 30 secondes en laissant 2 minutes entre chaque palier successif.

Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans, une dose I.V. de 0,15 à 0,2 mg/kg est normalement suffisante. Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans non prémédiqué, la dose peut être supérieure (0,3 à 0,35 mg/kg I.V.). Pour compléter l'induction si nécessaire, des fractions d'environ 25% de la dose initiale utilisée pourront être administrées. L'induction peut aussi être complétée par des agents anesthésiques par inhalation. Dans des cas résistants, une dose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour obtenir l'induction, mais de telles doses peuvent entraîner un retard de réveil.

Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose est de 0,1 à 0,2 mg/kg administré en I.V. L'adulte âgé de plus de 60 ans non prémédiqué nécessite habituellement une dose supérieure de midazolam pour l'induction ; une dose initiale de 0,15 à 0,30 mg/kg est recommandée. Le patient non prémédiqué atteint d'une maladie systémique sévère ou autre facteur débilitant, requière habituellement une dose moindre de midazolam pour l'induction. Une dose initiale de 0,15 à 0,25 mg/kg est habituellement suffisante.

AGENT SEDATIF EN ASSOCIATION AVEC D'AUTRES AGENTS ANESTHESIQUES/ANALGESIQUES

Adultes

Le midazolam peut être donné comme agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques en l'administrant soit par petites doses I.V. intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) soit en perfusion continue (entre 0,03 et 0,1 mg/kg/h) généralement en association avec des analgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonction de la réponse individuelle du patient.

Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, des doses d'entretien plus faibles peuvent être nécessaires.

SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS

Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration (doses fractionnées de midazolam), suivie soit par une perfusion continue soit par des injections intermittentes en bolus, en fonction du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et des médicaments associés (voir Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction).

Adultes

La dose de charge I.V. de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administrée lentement par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injections successives. Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée.

Lorsque le midazolam est associé à des analgésiques puissants, ces derniers doivent être administrés en premier de façon à ce que l'effet sédatif du midazolam puisse être contrôlé par titration par rapport à la sédation provoquée par les analgésiques.

Dose d'entretien I.V. : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose d'entretien devra être réduite. Le niveau de sédation devra être réévalué régulièrement. Lors d'une sédation prolongée, un phénomène d'échappement thérapeutique peut se développer et une augmentation de la dose peut être nécessaire.

Enfants de plus de 6 mois

Chez les enfants intubés ou ventilés, une dose de charge de 0,05 à 0,2 mg/kg en I.V. doit être administrée lentement en au moins 2 à 3 minutes afin d'obtenir l'effet clinique recherché. Le midazolam ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide. La dose de charge est suivie d'une perfusion continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h (1 à 2 µg/kg/min). La vitesse de perfusion peut être augmentée ou diminuée (généralement de 25% de la vitesse initiale ou en cours) si nécessaire, ou des doses supplémentaires de midazolam I.V. peuvent être administrées pour augmenter ou entretenir l'effet recherché.

Lorsque l'on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patients dont l'équilibre hémodynamique est instable, la dose de charge habituelle doit être administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnées faibles et le patient doit être surveillé à la recherche d'une instabilité hémodynamique, par exemple une hypotension. Ces patients sont particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.

Nouveaux-nés et enfants jusqu'à 6 mois

Le midazolam doit être administré en perfusion I.V. continue, en commençant par 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min.) chez les nouveaux-nés avec un âge de gestation <32 semaines ou 0,06 mg/kg/h(1 µg/kg/min.) chez les nouveau-nés avec un âge de gestation >32 semaines et chez les enfants jusqu'à 6 mois.

Les doses de charge ne sont pas recommandées chez les prématurés, les nouveaux-nés et les enfants jusqu'à 6 mois, en conséquence la vitesse de perfusion continue peut être plus rapide pendant les premières heures afin d'atteindre les taux plasmatiques thérapeutiques. Cette vitesse de perfusion doit être prudemment et fréquemment réévaluée, en particulier après les premières 24 heures, de manière à administrer la plus petite dose efficace et de réduire le risque d'accumulation du produit.

Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.

Chez les prématurés, les nouveaux-nés et les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont la concentration est supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Le midazolam doit être utilisé uniquement lorsque des équipements de réanimation appropriés à l'âge et la taille sont disponibles, car l'administration de midazolam par voie I.V. peut déprimer la contractilité myocardique et provoquer une apnée. Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés dans de rares cas. Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus volontiers lorsque l'injection est trop rapide ou lorsque une dose élevée est administrée. Les enfants de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles à l'obstruction des voies aériennes et à l'hypoventilation, par conséquent la titration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtention de l'effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.

Lorsque le midazolam est utilisé en prémédication, une surveillance appropriée du patient après administration est obligatoire, du fait de la variabilité interindividuelle et de la survenue possible de symptômes de surdosage.

Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque :

·         Adultes âgés de plus de 60 ans,

·         Patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple :

·         Patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique,

·         Patients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance cardiaque,

·         Enfants, particulièrement ceux ayant une instabilité cardio-vasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (Cf. Posologie et mode d'administration) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premiers signes d'altération des fonctions vitales.

Les benzodiazépines doivent être utilisées avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.

Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétés myorelaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Tolérance

Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs.

Dépendance

Lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs, la survenue d'une dépendance physique au midazolam est à envisager.

Le risque de dépendance augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement.

Syndrome de sevrage

Au cours d'un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soins intensifs, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, un arrêt brutal du traitement pourra s'accompagner de symptômes de sevrage. Les symptômes suivants peuvent survenir : céphalées, myalgies, anxiété, tension, agitation, confusion, irritabilité, insomnie de rebond, changements d'humeur, hallucinations et convulsions. Le risque des symptômes de sevrage étant augmenté après arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement les doses.

Amnésie

Le midazolam entraîne une amnésie antérograde (cet effet est fréquemment souhaitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou les procédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la dose administrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention. Après l'administration du midazolam par voie parentérale, les patients peuvent sortir de l'hôpital ou de la consultation uniquement s'ils sont accompagnés.

Réactions paradoxales

Les réactions paradoxales telles qu'agitation, mouvements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec le midazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/ou lorsque l'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemment rapportées chez l'enfant et le sujet âgé.

Élimination retardée du midazolam

L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 (Cf. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez des patients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas et chez les nouveaux-nés (Cf. Propriétés pharmacocinétiques chez les populations particulières).

Prématurés et nouveaux-nés

Du fait d'un risque augmenté d'apnée, une extrême prudence est conseillée lors de la sédation des prématurés. Une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène est nécessaire.

Une injection rapide doit être évitée chez les nouveaux-nés.

Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures et sont également plus sensibles aux effets respiratoires importants et/ou prolongés du midazolam.

Des effets indésirables hémodynamiques ont été rapportés chez les enfants ayant une instabilité cardio-vasculaire ; une injection intraveineuse rapide (bolus) doit être évitée dans cette population.

Ce médicament contient 5 mg de sodium par ml de solution injectable : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais, comme avec les autres benzodiazépines, un effet foetotoxique a été observé.

Il n'y a pas de données disponibles sur des grossesses exposées au cours des deux premiers trimestres. Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours du travail ou lors de l'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produire des effets indésirables pour la mère ou le foetus (risque d'inhalation pour la mère, irrégularité du rythme cardiaque foetal, hypotonie, faible succion, hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).

De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long cours par des benzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendance physique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.

En conséquence, à moins d'une absolue nécessité, le midazolam ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Il est préférable d'éviter de l'utiliser pour les césariennes.

En cas d'administration du midazolam, pour des raisons chirurgicales, en fin de grossesse, le risque pour le nouveau-né doit être pris en considération.

Allaitement

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration du midazolam.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le métabolisme du midazolam est presque exclusivement réalisé par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP450). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 (Cf. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), mais également d'autres substances actives (voir ci-dessous) peuvent conduire à une interaction médicamenteuse avec le midazolam.

Étant donné que le midazolam subit un effet de premier passage hépatique important, le midazolam administré par voie parentérale devrait théoriquement être moins affecté par des interactions métaboliques et les conséquences cliniquement significatives devraient être limitées.

+ Itraconazole, fluconazole et kétoconazole

L'administration concomitante de midazolam per os et de certains antifongiques azolés (itraconazole, fluconazole, kétoconazole) augmente de façon importante les concentrations plasmatiques du midazolam et prolonge sa demi-vie d'élimination, conduisant à une altération importante des résultats des tests évaluant la sédation. Les demi-vies d'élimination ont été augmentées approximativement de 3 à 8 heures.

Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l'itraconazole, en conséquence, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire. Cependant, l'administration de doses élevées ou des perfusions prolongées de midazolam à des patients recevant itraconazole, fluconazole, ou kétoconazole, par exemple en unité de soins intensifs, peuvent conduire à des effets hypnotiques prolongés, à un retard du réveil, et à une dépression respiratoire, nécessitant donc une adaptation posologique.

+ Vérapamil et diltiazem

Aucune étude in vivo d'interaction entre le midazolam par voie intraveineuse et le vérapamil ou le diltiazem n'est disponible.

Cependant, comme attendu, la pharmacocinétique du midazolam per os varie de façon cliniquement significative lorsqu'il est associé à ces inhibiteurs des canaux calciques, en particulier sont observés un quasi doublement de la demi-vie et du pic plasmatique conduisant à une réduction importante de la performance lors de tests évaluant la coordination et la fonction cognitive ainsi qu'une sédation profonde. Lorsque le midazolam est administré per os, une adaptation de la posologie est généralement recommandée. Bien qu'aucune interaction cliniquement pertinente ne soit attendue lorsque le midazolam est utilisé en sédation de courte durée, la prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association au vérapamil ou au diltiazem.

+ Antibiotiques Macrolides : érythromycine et clarithromycine

L'administration concomitante de midazolam per os et d'érythromycine ou de clarithromycine augmente de façon significative l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam, (approximativement d'un facteur 4) et fait plus que doubler la demi-vie d'élimination du midazolam selon l'étude considérée.

Des modifications importantes dans les tests psychomoteurs ont été observées et il est donc conseillé pour la voie orale, d'ajuster la posologie du midazolam du fait d'un retard significatif du réveil.

Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l'érythromycine, quoiqu'une diminution significative de la clairance plasmatique ait été rapportée. La prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association à l'érythromycine ou la clarithromycine. Il n'a pas été démontrée d'interaction cliniquement significative avec le midazolam et les autres macrolides.

+ Cimétidine et ranitidine

L'administration concomitante de cimétidine (à une dose ≥ 800 mg/ jour) et du midazolam par voie intraveineuse augmente légèrement la concentration plasmatique du midazolam à l'état d'équilibre, ce qui pourrait peut être conduire à un retard de réveil, alors que la ranitidine n'a eu aucun effet.

La cimétidine et la ranitidine ne modifient pas la pharmacocinétique du midazolam per os. Ces données indiquent que le midazolam peut être administré sans adaptation posologique en association aux doses usuelles de cimétidine (400 mg/ jour) et de ranitidine.

+ Saquinavir

L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam de 0,05 mg/kg en I.V. 3 à 5 jours après l'administration de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) chez 12 volontaires sains a diminué la clairance du midazolam de 56% et augmenté la demi-vie d'élimination de 4,1 à 9,5 h. Seuls les effets subjectifs du midazolam (échelles visuelles analogiques avec l'item "effet global du produit") étaient intensifiés par le saquinavir.

En conséquence, une dose unique de midazolam en bolus peut être donnée avec le saquinavir. Cependant, dans le cas d'une perfusion prolongée du midazolam, une réduction de la dose totale est recommandée afin d'éviter un retard du réveil (voir Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

+ Autres anti-protéases : ritonavir, indinavir, nelfinavir et amprenavir

Aucune étude d'interactions in vivo n'est disponible avec le midazolam I.V. et les autres inhibiteurs de protéase. En tenant compte du fait que le saquinavir a le potentiel d'inhibition du CYP3A4 le plus faible de tous les inhibiteurs de protéase, la dose de midazolam devrait être systématiquement réduite lors des perfusions prolongées, lorsqu'il est administré en association avec les inhibiteurs de protéase autres que le saquinavir.

+ Dépresseurs du système nerveux central

Les autres agents sédatifs peuvent potentialiser les effets du midazolam.

Les classes pharmacologiques dépresseurs du système nerveux central comportent les morphiniques (lorsqu'ils sont utilisés comme analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, le phénobarbital, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques et les antihypertenseurs centraux.

L'effet sédatif additionnel doit être pris en compte lorsque le midazolam est associé à d'autres agents sédatifs.

De plus, une augmentation de la dépression respiratoire doit être particulièrement surveillée en cas de traitement concomitant avec les morphiniques, le phénobarbital ou les benzodiazépines.

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam.

Autres interactions

L'administration I.V. de midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) des agents anesthésiques halogénés volatils.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés (très rarement) lors de l'administration du midazolam :

Troubles de la peau et des phanères :

Rash cutané, urticaire, prurit.

Troubles du système nerveux central et périphérique et troubles psychiatriques :

Somnolence et sédation prolongée, diminution de la vigilance, confusion, euphorie, hallucinations, fatigue, céphalée, vertiges, ataxie, sédation post-opératoire, amnésie antérograde. La durée de ces effets est directement liée à la dose administrée. L'amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de la procédure, et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été rapportée.

Des réactions paradoxales, telles que agitation, mouvements involontaires (incluant des mouvements toniques/cloniques et des tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence ont été rapportées, particulièrement chez les enfants et les sujets âgés.

Les convulsions ont été rapportées plus fréquemment chez les prématurés et les nouveaux-nés.

L'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques, peut entraîner une dépendance physique, après une administration I.V. prolongée. L'arrêt brutal peut s'accompagner d'un syndrome de sevrage et notamment des convulsions.

Troubles du système gastro-intestinal :

Nausée, vomissement, hoquet, constipation, sécheresse de la bouche.

Troubles cardio-respiratoires :

Effets indésirables cardio-respiratoires sévères : dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou cardiaque, hypotension, troubles du rythme cardiaque, vasodilatation, dyspnée, spasme laryngé.

Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée est administrée (voir Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Organisme dans son ensemble - troubles généraux :

Réactions d'hypersensibilité généralisée: réactions cutanées, réactions cardio-vasculaires, bronchospasme, choc anaphylactique.

Troubles au point d'injection :

Érythème et douleur au point d'injection, thrombophlébite, thrombose.

 

Surdosage

Symptômes

Les symptômes d'un surdosage sont principalement une intensification des effets pharmacologiques: somnolence, confusion mentale, léthargie et relaxation musculaire ou excitation paradoxale. Les symptômes plus graves seraient aréflexie, hypotension, dépression cardio-respiratoire, apnée et coma.

Traitement

Dans la plupart des cas, seule la surveillance des fonctions vitales est requise. Dans la prise en charge d'un surdosage, une attention particulière, en unité de soins intensifs, doit être accordée aux fonctions respiratoire et cardio-vasculaire. L'utilisation de l'antagoniste des benzodiazépines, le flumazénil, est indiquée dans les cas d'intoxications sévères avec coma ou détresse respiratoire. Une prudence particulière doit être observée lors de l'utilisation du flumazénil dans les cas de surdosage mixte et chez les patients épileptiques traités par benzodiazépines. Le flumazénil ne doit pas être utilisé chez les patients traités par des antidépresseurs tricycliques, des médicaments épileptogènes ou des patients ayant des anomalies de l'ECG (allongement des segments QRS ou QT).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La sédation, l'amnésie, l'altération de l'attention et de la fonction musculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Avant l'administration du midazolam, le patient doit être averti de ne pas conduire un véhicule ou d'utiliser une machine avant d'être complètement rétabli. Le médecin doit décider du moment où ces activités peuvent être reprises. Il est recommandé que le patient soit accompagné lorsqu'il retourne chez lui après qu'il ait été autorisé à quitter l'hôpital.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : hypnotiques et sédatifs : dérivés des benzodiazépines, Code ATC : N05CD08.

Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base libre est une substance lipophile peu soluble dans l'eau.

La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet à la partie active du midazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit une solution pour injection stable et bien tolérée.

L'action pharmacologique du midazolam est caractérisée par sa courte durée d'action due à une dégradation rapide. Le midazolam présente une action sédative et hypnotique intense. Il exerce également des activités anxiolytique, anticonvulsivante et myorelaxante.

Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des événements qui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).

Absorption après administration par voie I.M.

Après administration par voie intramusculaire, le midazolam est absorbé rapidement et complètement. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 minutes. La biodisponibilité absolue est de plus de 90%.

Absorption après administration par voie rectale

Après administration par voie rectale, le midazolam est absorbé rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 30 minutes. La biodisponibilité absolue est d'environ 50%.

Distribution

Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg.

96%-98% du midazolam est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez l'homme, il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation foetale. De faibles quantités de midazolam ont été retrouvées dans le lait maternel.

Métabolisme

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransfomation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30-60%. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et le métabolite principal, urinaire et plasmatique est l'alpha-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques de l'alpha-hydroxymidazolam représentent 12% de celles de la molécule mère. L'alpha-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue que faiblement (environ 10%) à l'effet du midazolam administré par voie intraveineuse.

Élimination

Chez le volontaire sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5 heures. La clairance plasmatique se situe entre 300 et 500 ml/min. Le midazolam est éliminé principalement par voie rénale (60 à 80%de la dose administrée) et est retrouvé sous forme d'alpha-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'alpha-hydroxymidazolam est de moins d'une heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle qui suit une administration en bolus.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Sujets âgés

Chez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à quatre fois.

Enfants

Le taux d'absorption après administration par voie rectale chez l'enfant est similaire à celui des adultes, mais la biodisponibilité est plus faible (5-18%). La demi-vie d'élimination après administration I.V et rectale est plus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1-1,5 heures) que chez les adultes. La différence est compatible avec une augmentation de la clairance métabolique chez les enfants.

Nouveaux-nés

Chez les nouveaux-nés, la demi-vie d'élimination est comprise entre 6 et 12 heures probablement en raison de l'immaturité du foie et de la réduction de la clairance plasmatique (Cf. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Obèses

La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée au patient non-obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentation d'environ 50% du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total. La clairance plasmatique n'est pas significativement différente chez les patients obèses et non-obèses.

Patients ayant une insuffisance hépatique

La demi-vie d'élimination des patients cirrhotiques peut-être plus longue et la clairance plasmatique plus faible que celles observées chez les volontaires sains (Cf. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Patients ayant une insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination des patients ayant une insuffisance rénale chronique est similaire à celle des volontaires sains.

Patients en unité de soins intensifs

La demi-vie d'élimination du midazolam peut-être prolongée de six fois chez les patients en réanimation.

Patients ayant une insuffisance cardiaque

La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains (Cf. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Avant dilution : 3 ans.

Après dilution : La stabilité physico-chimique du produit dilué a été démontrée pendant 24 heures à +25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C.

Précautions particulières de conservation :

Avant dilution :

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.
Conserver l'ampoule dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

10 ml en ampoule (verre incolore de type I) ; boîte de 10.

 

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