Carbaglu 200 mg, comprimé dispersible, pilulier de 5

Carbaglu est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé dispersible sécable (5) à base de Acide carglumique (200 mg).
Mis en vente le 24/01/2003 par ORPHAN EUROPE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Acide carglumique

Excipients

• Cellulose microcristalline (E460)
• Sodium laurylsulfate (E487)
• Hypromellose (E464)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Silice (E551)
• Sodium stéarylfumarate

Classification ATC

• voies digestives et métabolisme

  • autres médicaments des voies digestives et du métabolisme

    • autres médicaments des voies digestives et du métabolisme

      • acides aminés et dérivés

        • acide carbaglutamique

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 24/01/2003.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hyperammoniémie secondaire au déficit en N-acétyl-glutamate synthétase
• Hyperammoniémie secondaire à un trouble du métabolisme des acides aminés

Indications thérapeutiques

Carbaglu est indiqué dans le traitement de :

• L'hyperammoniémie secondaire au déficit primaire en N-acétylglutamate synthase.

• L'hyperammoniémie secondaire à une acidémie isovalérique

• L'hyperammoniémie secondaire à une acidémie méthylmalonique

• L'hyperammoniémie secondaire à une acidémie propionique

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

 

L'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Carbaglu doit être mis en place par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques.

Posologie

• Déficit en N-acétylglutamate synthase :

Au vu de l'expérience clinique, le traitement peut être commencé dès le premier jour de vie. La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu'à 250 mg/kg. La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Au long cours, il peut ne pas être nécessaire d'augmenter la dose en fonction du poids corporel, aussi longtemps qu'un contrôle métabolique correct peut être obtenu ; les doses journalières varient de 10 mg/kg à 100 mg/kg.

Test de réponse à l'acide carglumique :

Avant d'entreprendre la mise en route d'un traitement au long cours, il est recommandé d'évaluer la réponse individuelle du patient par un test thérapeutique à l'acide carglumique.

A titre indicatif :

-           Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer l'ammoniémie au moins avant chaque administration ; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de Carbaglu.

-           Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrer une dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout en maintenant un apport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage de l'ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas) ; ajuster la dose afin de maintenir l'ammoniémie dans des valeurs normales.

• Acidémie isovalérique, acidémie méthylmalonique, acidémie propionique :

Le traitement doit être débuté en fonction de l'hyperammoniémie chez les patients atteints d'acidémies organiques.

La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu'à 250 mg/kg. La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration:

Ce médicamet est EXCLUSIVEMENT destiné à la voie orale (ingestion ou par sonde nasogastrique à l'aide d'une seringue, si nécessaire).

Au vu des données de pharmacocinétique et de l'expérience clinique, il est recommandé de diviser la dose totale journalière en deux à quatre doses qui seront dispensées avant les repas ou tétées. La sécabilité des comprimés en deux permet la plupart des ajustements de posologie demandés. Occasionnellement, l'utilisation des quarts de comprimés peut aussi s'avérer utile afin d'ajuster la posologie prescrite par le médecin.

Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 ml d'eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement ou administrée en bolus à l'aide d'une seringue par sonde nasogastrique.

La suspension possède un goût légèrement acide.

Les comprimés sont blancs en forme de bâtonnet avec trois barres de sécabilité et gravés sur un côté. Les comprimés peuvent être divisés en deux moitiés égales.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Suivi thérapeutique

L'ammoniémie et les concentrations plasmatiques en acides aminés doivent être maintenues dans les limites normales. Comme on dispose de très peu de données sur la sécurité d'emploi de l'acide carglumique, une surveillance systématique des fonctions hépatique, rénale, cardiaque, ainsi que des paramètres hématologiques, est recommandée.

 

Suivi nutritionnel

Une restriction protidique et une supplémentation en arginine peuvent être indiquées en cas de tolérance faible aux protéines.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse :

Pour l'acide carglumique, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont révélé une faible toxicité sur le développement (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Carbaglu ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.

 

Allaitement :

On ne sait pas si l'acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En conséquence, l'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de systèmes d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). 

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

• Effets indésirables dans le déficit en N-acétylglutamate synthase
Investigations	Peu fréquent : élévation des transaminases
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent : hyperhidrose Fréquence indéterminée : rash
• Effets indésirables dans les acidémies organiques :
Affections cardiaques	Peu fréquent : bradycardie
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent: diarrhées, vomissements
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquent : fièvre
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquence indéterminée : rash

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Chez un patient traité par l'acide carglumique, chez qui la dose a été augmentée jusqu'à 750 mg/kg/jour, des symptômes d'intoxication à type de réaction sympathomimétique ont été rapportés : tachycardie, sueurs profuses, augmentation des sécrétions bronchiques, fièvre et agitation. Ces symptômes ont disparu après réduction de la dose.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Acides aminés et dérivés ; Code ATC: A16A A05

Mécanisme d'action

L'acide carglumique est un analogue structural du N-acétylglutamate, qui est l'activateur naturel de la carbamoyl phosphate synthétase, première enzyme du cycle de l'urée.

L'acide carglumique stimule in vitro la carbamoyl phosphate synthétase hépatocytaire. Bien que la carbamoyl phosphate synthétase soit dotée d'une plus faible affinité pour l'acide carglumique que pour le N-acétylglutamate, il a été démontré in vivo que l'acide carglumique stimulait la carbamoyl phosphate synthétase et constituait une protection des rats soumis à une intoxication ammoniacale bien plus efficace que le N-acétylglutamate. Ceci peut être expliqué par les observations suivantes :

i) une perméabilité plus importante de la membrane mitochondriale à l'acide carglumique qu'au N-acétylglutamate,

ii) une résistance plus grande de l'acide carglumique que du N-acétylglutamate à l'hydrolyse par l'aminoacylase cytosolique.

Effets pharmacodynamiques

D'autres études ont été conduites chez le rat dans différentes conditions provoquant une libération accrue d'ammoniaque (jeûne, régimes sans protéine ou à teneur élevée en protéines). L'acide carglumique s'est avéré entraîner une diminution de l'ammoniémie, une augmentation de l'urémie et de la concentration urinaire en urée, en même temps qu'un accroissement significatif du contenu hépatique en activateurs de la carbamoyl phosphate synthétase.

Efficacité et sécurité clinique

Chez les patients atteints d'un déficit en N-acétylglutamate synthase, il a été montré que l'acide carglumique induisait une normalisation rapide de l'ammoniémie, le plus souvent dans les 24 heures. Lorsque le traitement a été instauré avant la survenue de lésions cérébrales irréversibles, les patients ont présenté une croissance et un développement psychomoteur normaux.

Chez les patients atteints d'acidémie organique (nouveaux nés ou non), le traitement par acide carglumique a induit une diminution rapide de l'ammoniémie, réduisant ainsi le risque de complications neurologiques.

La pharmacocinétique de l'acide carglumique a été étudiée chez des volontaires sains de sexe masculin avec le produit radio-marqué et non marqué.

Absorption

Après administration d'une dose orale unique de 100 mg/kg, le pourcentage d'acide carglumique absorbé est estimé à 30 % environ. A ce niveau de dose, chez 12 volontaires ayant reçu des comprimés de Carbaglu, la concentration plasmatique maximale a été de 2,6 µg/ml (médiane ; extrêmes 1,8-4,8) après 3 heures (médiane ; extrêmes 2-4).

Distribution

La courbe d'élimination plasmatique de l'acide carglumique est biphasique, avec une phase rapide pendant les 12 premières heures après l'administration, suivie d'une phase lente (demi-vie terminale pouvant aller jusqu'à 28 heures).

Il n'y a pas de diffusion dans les érythrocytes. La liaison aux protéines n'a pas été déterminée.

Métabolisme

Une partie de l'acide carglumique est métabolisée. On pense qu'en fonction de son activité, la flore bactérienne intestinale pourrait contribuer au déclenchement du processus de dégradation, avec pour résultat un degré de métabolisation variable de la molécule. Un métabolite identifié dans les fèces est l'acide glutamique. Les métabolites sont détectables dans le plasma avec un pic à 36-48 heures et une diminution très lente (demi-vie de 100 heures environ).

Le produit final du métabolisme de l'acide carglumique est le dioxyde de carbone, qui est éliminé par les poumons.

Elimination

Après administration d'une dose orale unique de 100 mg/kg, 9 % de la dose sont excrétés sous forme inchangé dans l'urine et jusqu'à 60 % dans les fèces.

Les concentrations plasmatiques d'acide carglumique ont été déterminées chez des patients de tous âges, depuis le nouveau-né jusqu'à l'adolescent, et traités avec des doses journalières variées (7-122 mg/kg/jour). L'intervalle de ces concentrations était cohérent avec celui des concentrations mesurées chez les volontaires sains, même chez les nouveaux nés. Quelle que soit la dose journalière, les concentrations diminuaient lentement sur une période de 15 heures jusqu'à environ 100 ng/ml.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

 

36 mois.

Après première ouverture du pilulier : 1 mois.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Après première ouverture du pilulier :

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé pour tenir à l'abri de l'humidité.

Pilulier de 5 comprimés en polyéthylène haute densité fermés par un bouchon en polypropylène de sécurité enfant avec agent dessicant.

 

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