Меню

Агренокс

Агренокс

Фармакологические свойства препарата Агренокс

Фармакодинамика. Антитромботический эффект комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола базируется на действии разных биохимических механизмов.
Ацетилсалициловая кислота необратимо инактивирует энзим ЦОГ тромбоцитов, тем самым предупреждая образование тромбоксана А2, являющегося индуктором тромбоцитарной агрегации и сужения сосудов.
Дипиридамол блокирует поглощение аденозина эритроцитами, тромбоцитами, эндотелиальными клетками; угнетение достигает приблизительно 80%, зависит от дозы в терапевтических концентрациях (0,5–2 мкг/мл). Соответственно отмечают локальное повышение концентрации аденозина, оказывающее влияние на рецептор тромбоцитов А2, стимулируя образование аденилатциклазы и повышая уровень цАМФ в тромбоцитах.
Таким образом происходит торможение агрегации тромбоцитов в ответ на разные раздражители, такие как фактор активации тромбоцитов, коллаген, АДФ. Снижение агрегации тромбоцитов уменьшает их потребление и приводит к нормализации уровня тромбоцитов. Кроме того, аденозин оказывает вазодилататорное действие, что является одним из механизмов сосудорасширяющего действия дипиридамола.
Также установлено, что у пациентов с инсультом дипиридамол уменьшает плотность протромботических поверхностных белков (тромбиновый рецептор PAR-1) на тромбоцитах, а также снижает уровень СРБ и фактора фон Виллебранда. В экспериментах in vitro показано, что дипиридамол селективно тормозит активность воспалительных цитокинов (моноцитарного хемоаттрактного пептида-1 и матриксной металлопротеиназы-9), которые появляются вследствие взаимодействия тромбоцитов с моноцитами.
Дипиридамол ингибирует образование ФДЭ в разных тканях. Хотя торможение цАМФ-ФДЭ мало выражено, терапевтические концентрации дипиридамола ингибируют цГМФ-ФДЭ, повышая уровень цГМФ, продуцирующейся эндотелиальным фактором релаксации, который в свою очередь вырабатывается эндотелием и идентифицируется как оксид азота (NO).
Дипиридамол увеличивает высвобождение (t-PA) тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках микрососудистого русла и, как установлено, дозозависимо усиливает антитромботические свойства эндотелиальных клеток с целью предотвращения образования тромбов на прилегающем субэндотелиальном слое. Дипиридамол является мощным акцептором радикалов по отношению к окси- и пероксирадикалам.
Дипиридамол также стимулирует биосинтез и высвобождение клетками эндотелия простациклина.
Дипиридамол уменьшает тромбоцитогенез субэндотелиальными структурами благодаря повышению концентрации защитного 13-медиатора ГОДД (гидроксиоктадекадеиновой кислоты).
Ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, дипиридамол дополнительно ингибирует активацию и адгезию тромбоцитов, что способствует дополнительному эффекту комбинации этих двух лекарственных средств.
В исследовании ESPS-2 (6602 пациента) Агренокс в дозе 50 мг в сутки снижал риск инсульта на 22,1% (p=0,008) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой, а по сравнению только с дипиридамолом замедленного высвобождения в дозе 400 мг в сутки снижал риск инсульта на 24,4% (p=0,002). По сравнению с плацебо Агренокс снижал риск инсульта на 36,8% (p≤0,001).
Результаты исследования ESPS-2 подтверждены в исследовании ESPRIT (2739 пациентов). Основным параметром исследования был комплексный показатель, который состоял из частоты случаев смерти в связи с любым сосудистым заболеванием, частоты нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда или значительных осложнений с кровотечением. В группе применения ацетилсалициловой кислоты в сочетании с дипиридамолом этот комплексный показатель оказался на 20% ниже (p≤0,05), чем в группе применения только ацетилсалициловой кислоты.

Фармакокинетика. Не выявлено какого-либо фармакокинетического взаимодействия между дипиридамолом в форме замедленного высвобождения и ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика Агренокса соответственно является отображением фармакокинетики его компонентов.
Дипиридамол
Отмечена линейная зависимость для всех терапевтических доз дипиридамола.
Для длительного лечения дипиридамолом разработаны капсулы с модифицированным высвобождением активного вещества в виде пеллет. Проблему зависимости растворимости дипиридамола от значения рН среды, которая препятствует его растворению в нижних отделах ЖКТ (где препарат пролонгированного действия активно выделяет действующее вещество), было разрешено путем его соединения с винной кислотой. Замедленное высвобождение было достигнуто благодаря диффузной мембране, которая наносится на пеллеты в виде аэрозольного покрытия.
Различные кинетические исследования пациентов в стабильном состоянии показали, что все фармакокинетические параметры, характеризующие фармакокинетические свойства препарата с модифицированным высвобождением при приеме 2 раза в сутки одинаковы или несколько лучше по сравнению с таблетками дипиридамола при приеме 3–4 раза в сутки. Биодоступность несколько выше, время достижения максимальной концентрации аналогично, концентрация перед приемом следующей дозы значительно выше, а разница между максимальной концентрацией и концентрацией перед приемом следующей дозы снижена.
Абсолютная биодоступность составляет около 70%. При первом прохождении высвобождается около 1/3 назначенной дозы, следующее назначение капсул Агренокса с модифицированным высвобождением активного вещества предполагает почти полное высвобождение дипиридамола.
Максимальная концентрация дипиридамола в плазме крови после приема суточной дозы 400 мг Агренокса (при приеме 200 мг 2 раза в сутки) достигается через 2–3 ч после приема. Средняя максимальная концентрация в стабильном состоянии составляет 1,98 мкг/мл (в диапазоне 1,01–3,99 мкг/мл), концентрация перед приемом следующей дозы составляет 0,53 мкг/мл (в диапазоне 0,18–1,01 мкг/мл).
Прием пищи не влияет на фармакокинетику дипиридамола в виде капсул Агренокса с модифицированным высвобождением активного вещества.
Благодаря высокой липофильности дипиридамол распределяется во многих органах, попадая вначале в печень, затем в ткани легких, почек, селезенки и сердца.
Допустимый объем распределения в центральном кровотоке составляет около 5 л (приблизительный объем плазмы крови). Допустимый объем распределения в стабильном состоянии составляет 100 л, отображая распределение в разных тканях организма.
Препарат не проникает через ГЭБ в значительных количествах.
Трансплацентарное проникновение дипиридамола очень низкое. Препарат в небольшом количестве экскретируется в грудное молоко.
Дипиридамол связывается с белками плазмы крови приблизительно на 97–99%, прежде всего связывается с альфа-1-кислым гликопротеином и альбумином.
Метаболизм дипиридамола происходит в основном в печени. Дипиридамол метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и образует моноглюкуронид и небольшое количество диглюкуронида. В плазме крови представлено около 80% в виде сложного соединения и 20% общего количества — в виде моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже активности дипиридамола.
Доминантный период полувыведения при пероральном введении составляет 40 мин, так же, как и при в/в введении.
Почечная экскреция сложного соединения очень незначительна (≤0,5%). Экскреция с мочой глюкуронидовых метаболитов низкая — 5%. Метаболиты в основном выводятся с желчью и калом с вероятностью энтерогепаторециркуляции. Полный клиренс составляет около 250 мл/мин, а средняя продолжительность нахождения — приблизительно 11 ч (состоит из внутреннего среднего времени пребывания, что составляет около 6,4 ч, и среднего времени абсорбции — около 4,6 ч).
Как и при в/в введении, окончательный период полувыведения составляет около 13 ч. Эта фаза окончательного полувыведения является относительно незначительной, учитывая, что представляет собой малую часть общей AUC. Это подтверждается тем, что стабильное состояние достигается за 2 дня при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества 2 раза в сутки.
При повторном назначении препарата не отмечают его значительного накопления в организме.

Кинетика у лиц пожилого возраста
Концентрация дипиридамола в плазме крови (определенная как AUC) у людей пожилого возраста (старше 65 лет) была приблизительно на 50% выше при применении таблеток и практически на 30% выше при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества Агренокс, чем у людей в возрасте до 55 лет. Это отличие вызвано преимущественно снижением клиренса; при этом уровни абсорбции были подобны.

Кинетика при нарушении функции почек
Поскольку выделение из организма препарата почками очень незначительное (5%), не следует ожидать никаких изменений фармакокинетики при почечной недостаточности.

Кинетика при нарушении функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентрации дипиридамола в плазме крови не выявлено. Однако отмечен рост уровня глюкуронидов с фармакодинамически низкой активностью. При отсутствии клинических признаков печеночной недостаточности в дозировании дипиридамола ограничений нет.

Ацетилсалициловая кислота
После перорального введения ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается в желудке и кишечнике. Приблизительно 30% введенной дозы ацетилсалициловой кислоты предсистемно гидролизируется с образованием салициловой кислоты. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30 мин после приема суточной дозы ацетилсалициловой кислоты (50 мг), полученной при приеме препарата Агренокс (при назначении 2 раза в сутки по 25 мг); максимальная стабильная концентрация в плазме крови составляет около 360 нг/мл для ацетилсалициловой кислоты. Максимальная концентрация салициловой кислоты в плазме крови достигается через 60–90 мин и составляет около 1100 нг/мл.
Прием пищи существенно не влияет на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты, содержащейся в препарате Агренокс.
Ацетилсалициловая кислота быстро превращается в салицилат, но остается доминирующей формой препарата в плазме крови на протяжении первых 20 мин после перорального введения.
Концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме крови быстро снижается, при этом полувыведение составляет около 15 мин. Основной метаболит — салициловая кислота активно связывается с белками плазмы крови, но уровень связывания зависит от концентрации (не является линейным). При низких концентрациях (≤100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салицилаты легко распределяются в тканях и физиологических жидкостях организма, проникают в ЦНС, грудное молоко и ткани плода.
Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется с помощью неспецифических эстераз, превращаясь в салициловую кислоту.
Салициловая кислота превращается в салицилуриновую кислоту, салицилфеноловый глюкуронид, салицилацил глюкуронида и в меньшей степени в гентизиновую кислоту.
Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет 15–20 мин; основной метаболит — салициловая кислота имеет период полувыведения 2–3 ч при приеме в низких дозах (325 мг), но может достигать 30 ч при приеме в высоких дозах в связи с нелинейностью метаболизма и связывания с белками плазмы крови.
Более 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в виде метаболитов с мочой. Фракция салициловой кислоты, которая выводится с мочой в неизмененном виде, увеличивается при повышении дозы, почечный клиренс общего салицилата также возрастает при повышении pН мочи.

Кинетика при нарушении функции почек
Необходимо избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин). У таких пациентов происходит повышение общей концентрации в плазме крови и увеличение свободной фракции салициловой кислоты.

Кинетика при нарушении функции печени
Следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой печеночной недостаточностью. У таких пациентов происходит увеличение свободной фракции салициловой кислоты.

 

Показания к примененинию препарата Агренокс

Для снижения риска возникновения инсульта у пациентов, перенесших транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт.

 

Применение препарата Агренокс

2 раза в сутки по 1 капсуле утром и вечером независимо от приема пищи.
Капсулы следует принимать, не разжевывая, запивая стаканом воды.
В случае появления сильной головной боли у пациента применяют другую схему лечения.
В случае появления сильной головной боли в начале лечения рекомендуется перейти на прием 1 капсулы Агренокса перед сном и прием утром только ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе. Из-за отсутствия данных о результатах применения такой схемы, а также учитывая, что в более поздние сроки лечения головная боль становится меньшей проблемой для пациентов, рекомендуется как можно скорее, желательно в пределах одной недели, восстановить обычную схему применения.
Продолжительность курса лечения зависит от характера заболевания и эффективности проводимой терапии.

 

Противопоказания к примененинию препарата Агренокс

Повышенная чувствительность к любому из ингредиентов препарата или салицилатам.
Активная пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки; нарушение свертывания крови; период беременности и кормления грудью; детский возраст.
В случае редкой наследственной недостаточности факторов, вызывающих непереносимость вспомогательных веществ препарата (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ), применение противопоказано.

 

Побочные эффекты препарата Агренокс

Как при приеме дипиридамола, так и ацетилсалициловой кислоты сообщалось о повышенной чувствительности к препарату, включая кожную сыпь, крапивницу, тяжелый бронхоспазм и ангионевротический отек. Очень редко снижается уровень тромбоцитов (тромбоцитопения) после назначения ацетилсалициловой кислоты. Также отмечали отдельные случаи подобного влияния при лечении в сочетании с дипиридамолом. При приеме Агренокса могут появиться подкожные кровоизлияния — петехии, экхимозы и гематомы.
Во время лечения дипиридамолом отмечали рвоту, диарею и такие симптомы, как головокружение, тошнота, мигренеподобная головная боль (особенно в начале лечения) и боль в мышцах. Эти симптомы обычно исчезали через несколько дней после начала приема.
Вследствие своей способности к расширению сосудов дипиридамол может вызвать гипотензию, приливы и тахикардию. Отмечали увеличение выраженности симптомов ИБС.
Подтверждена способность дипиридамола к выпадению и включению в камни, образующиеся в желчном пузыре (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ).
Применение ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению времени кровотечения, очень редко при назначении дипиридамола выявляют усиление кровотечения во время или после хирургического вмешательства.
Ацетилсалициловая кислота может вызвать дискомфорт в области эпигастрия, тошноту и рвоту, пептическую язву желудка или двенадцатиперстной кишки и эрозивный гастрит, что может стать причиной серьезного желудочно-кишечного кровотечения.
При длительном приеме ацетилсалициловой кислоты может возникать скрытое желудочно-кишечное кровотечение, что приводит к железодефицитной анемии.

 

Особые указания по применению препарата Агренокс

Кроме других свойств, дипиридамол действует как сосудорасширяющее средство. Препарат следует применять с осторожностью у лиц с тяжелыми формами заболевания коронарных артерий, включая нестабильную стенокардию, ИБС, и у лиц, недавно перенесших инфаркт миокарда, с препятствием оттока из левого желудочка, с нестабильной гемодинамикой (например декомпенсированная сердечная недостаточность).
На основании клинического опыта установлено, что пациентам, принимающим дипиридамол перорально, в случае проведения фармакологического стресс-теста на в/в введение дипиридамола, необходимо прекратить прием препарата, содержащего дипиридамол, за 24 ч до этой процедуры. Невыполнение этого требования может привести к снижению чувствительности теста.
Пациентам со злокачественной миастенией после изменения дозирования дипиридамола необходимо корректировать курс терапии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Были сообщения о незначительных случаях, при которых неконъюгированный дипиридамол определяли в камнях желчного пузыря в разном количестве (до 70% сухого веса). Все пациенты были пожилого возраста, имели признаки заболеваний желчевыводящих путей (холангит) и принимали дипиридамол в течение нескольких лет. Нет доказательств того, что дипиридамол являлся инициирующим фактором в образовании камней в желчном пузыре у таких пациентов. Вероятным механизмом наличия дипиридамола в желчных камнях является бактериальная деглюкуронизация конъюгированного дипиридамола в желчи.
При сочетанном приеме дипиридамола с ацетилсалициловой кислотой или варфарином следует учитывать взаимодействия и наличие чувствительности к этим средствам. Ацетилсалициловая кислота может усиливать влияние антикоагулянтов (например производных кумарина и гепарина) и повышать риск возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ при одновременном назначении с НПВП или ГКС. Комбинация дипиридамола с ацетилсалициловой кислотой не приводит к увеличению количества кровотечений.
Вследствие наличия ацетилсалициловой кислоты в препарате Агренокс его следует осторожно применять у больных с БА, аллергическим ринитом, полипами носа, с нарушением функции органов ЖКТ, почек или печени, а также при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Кроме того, препарат с осторожностью назначают больным с повышенной чувствительностью к НПВП.
Влияние дозы ацетилсалициловой кислоты в препарате Агренокс во вторичной профилактике инфаркта миокарда не изучали.
Следует предупредить о повышении риска возникновения кровотечения пациентов, которые в качестве сопутствующей терапии получают такие лекарственные препараты, как антитромботические агенты (например, клопидогрел, тиклопидин) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Период беременности и кормления грудью. Нет достаточной информации о безопасности применения дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах в период беременности. Дипиридамол и салицилаты проникают в грудное молоко.

Дети. При лечении детей ацетилсалициловой кислотой существует риск развития синдрома Рея. В связи с этим Агренокс не рекомендуется применять у детей и подростков при заболеваниях, сопровождающихся высокой температурой, при вирусных инфекциях с высокой температурой или без нее.
Максимальная суточная доза препарата содержит 106 мг лактозы и 22,5 мг сахарозы. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью фруктозы и/или галактозы, например с галактоземией, Агренокс применять не следует.

 

Взаимодействия препарата Агренокс

При приеме дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или варфарином следует придерживаться осторожности относительно сочетания и допустимых доз этих препаратов. Ацетилсалициловая кислота увеличивает выраженность действия антикоагулянтов (например производных кумарина и гепарина), антитромботических препаратов (например клопидогрел, тиклопидин) или вальпроевой кислоты, что может повышать риск побочного действия. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут повысить риск кровотечения. Также увеличиваются проявления побочного действия со стороны ЖКТ при одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты с НПВП, ГКС или при хроническом употреблении алкоголя. Прием дипиридамола с ацетилсалициловой кислотой не повышает частоту кровотечений.
Под влиянием дипиридамола повышается уровень аденозина в плазме крови, соответственно повышается его влияние на сердечно-сосудистую систему. При этом необходимо корректировать дозирование аденозина.
При одновременном назначении дипиридамола и варфарина частота кровотечений не превышает частоту или тяжесть кровотечения по сравнению с назначением только варфарина.
Дипиридамол может усиливать гипотензивное действие лекарственных средств, снижающих АД, также может снижать эффективность блокаторов антихолинэстеразы и тем самым потенциально ухудшать состояние больных со злокачественной миастенией.
Выраженность действия гипогликемизирующих средств и токсичность метотрексата могут увеличиваться при одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты.
Ацетилсалициловая кислота может снижать натрийуретическое действие спиронолактона и ингибировать влияние урикозурических препаратов (например пробенецида, сульфинпиразона).
Одновременное назначение ибупрофена, но не других НПВП или парацетамола у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний может уменьшить положительное влияние ацетилсалициловой кислоты.

 

Передозировка препарата Агренокс, симптомы и лечение

Симптомы: в соответствии с дозами дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты при передозировке отмечают признаки чрезмерного употребления дипиридамола.
Количество сообщений о случаях передозировки дипиридамола ограничено. Могут появляться такие симптомы, как жар, приливы крови, чрезмерная потливость, беспокойство, ощущение слабости, головокружение и признаки стенокардии; отмечают снижение АД и тахикардию.
Признаками и симптомами острой передозировки ацетилсалициловой кислоты являются частое дыхание, шум в ушах, тошнота, рвота, ухудшение зрения и слуха, головокружение, затмение сознания.
Головокружение и шум в ушах — симптомы передозировки, преимущественно отмечающиеся у людей пожилого возраста.
Лечение симптоматическое; при необходимости промывают желудок. Назначение производных ксантина (например аминофиллина) может устранить гемодинамический эффект от передозировки дипиридамола. Вследствие значительного распределения дипиридамола в тканях и преобладающего выведения через печень активные процедуры его выведения малоэффективны.

 

Условия хранения препарата Агренокс

При температуре не выше 25 °С

 

Список аптек, где можно купить Агренокс: