Flumazenil mylan 0,1 mg/ml, solution injectable, boîte de 5 ampoules de 5 ml

Flumazenil mylan est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable (5) à base de Flumazénil (0,1 mg/mL).
Mis en vente le 17/11/2005 par MYLAN. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Flumazénil

Excipients

• Acétique acide (E260)
• Edétate disodique (E385)
• Sodium chlorure
• Sodium hydroxyde (E524)
• Eau pour préparations injectables
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• divers

  • tous autres médicaments

    • tous autres médicaments

      • antidotes

        • flumazénil

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 17/11/2005.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Sédation induite par les benzodiazépines
• Surdosage en benzodiazépines
• Diagnostic étiologique d'un coma inexpliqué

Indications thérapeutiques

Le flumazénil est indiqué,

En milieu hospitalier :

En anesthésiologie, pour neutraliser les effets sédatifs exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central chez l'adulte et l'enfant de plus de 1 an :

·         réversion d'un effet sédatif lors d'une anesthésie générale induite et maintenue par des benzodiazépines,

·         réversion d'une sédation vigile induite par les benzodiazépines lors de brèves interventions à but diagnostique ou thérapeutique.

En soins intensifs, pour neutraliser les effets sédatifs exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central et prise en charge d'un coma d'étiologie inconnue, chez l'adulte et l'enfant de plus de 1 an si la sémiologie est compatible avec l'hypothèse d'un coma par benzodiazépines ou apparentés :

·         diagnostic et/ou traitement d'un surdosage - intentionnel ou accidentel - en benzodiazépines.

·         diagnostic étiologique d'un coma inexpliqué afin de distinguer ce qui revient à une benzodiazépine d'une autre cause (pharmacologique ou neurologique).

·         annulation spécifique des effets exercés sur le système nerveux central par des doses excessives de benzodiazépines (rétablissement de la ventilation spontanée afin d'éviter une intubation ou d'interrompre l'assistance ventilatoire).

En situation d'urgence ou en transport médicalisé, chez l'adulte et l'enfant de plus de 6 ans :

réversion d'une sédation vigile induite par les benzodiazépines en cas de survenue d'une dépression respiratoire, apnée.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Le flumazénil est contre-indiqué chez les patients :

·         présentant une hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients ou à une benzodiazépine

·         ayant reçus des benzodiazépines pour le traitement d'une pathologie présentant un risque vital (par exemple, augmentation de la pression intracrânienne, état de mal épileptique).

 

Posologie et mode d'administration

Le flumazénil doit être administré par voie IV par un anesthésiste/réanimateur ou un médecin qualifié en anesthésiologie. Le flumazénil peut être administré pur ou dilué.

Pour les modalités de dilution, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Il peut être administré conjointement avec d'autres méthodes de réanimation.

Il est recommandé de recourir à la méthode de titration (voir ci-dessous).

1.   En anesthésiologie

Le flumazénil doit être administré par un anesthésiste/ réanimateur.

a) Chez l'adulte

La dose initiale recommandée est de 0,2 mg, administrée par voie IV en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu dans les 60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être injectée. En cas de nécessité, ce geste peut être répété à intervalle de 60 secondes, la dose totale maximale étant de 1 mg. La dose totale habituelle est de 0,3 à 0,6 mg, cependant des variations interindividuelles peuvent être observées en fonction de la dose et de la durée d'action de la benzodiazépine administrée et des caractéristiques du patient.

b) Chez l'enfant de plus de 1 an

Pour la réversion d'une sédation vigile induite par les benzodiazépines chez les enfants de plus de 1 an, la dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg par injection) administré en IV sur 15 secondes. Si un état de conscience satisfaisant n'est pas obtenu après avoir attendu 45 secondes supplémentaires, d'autres injections de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg par injection) peuvent être administrées et répétées toutes les 60 secondes, si nécessaire (jusqu'à 4 administrations maximum) la dose totale maximale étant de 0,05 mg/kg ou 1 mg, selon la plus faible de ces deux doses. La dose doit être adaptée selon la réponse du patient. Il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité d'administrations répétées de flumazénil chez l'enfant en cas de récurrence de la sédation.

2.   En soins intensifs

Le flumazénil doit être administré par un anesthésiste/ réanimateur.

a) Chez l'adulte

La dose initiale IV recommandée est de 0,3 mg. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu dans les 60 secondes, de nouvelles injections de flumazénil de 0,2 ou 0,3 mg peuvent être pratiquées jusqu'à l'obtention de signes de réveil ou bien jusqu'à concurrence d'une dose totale maximale de 2 mg. Si l'état de conscience du patient et sa fonction respiratoire ne présentent pas une amélioration significative après l'administration de cette dose totale de 2 mg, il faut admettre que le tableau clinique n'est pas dû à des benzodiazépines.

Dans le cas de l'obtention du réveil, et pour assurer le maintien de l'état d'éveil, l'administration de flumazénil en une ou plusieurs injections IV de 0,3 mg ou en perfusion IV de 0,1 à 0,4 mg par heure peut être poursuivie. La vitesse de perfusion doit être réglée individuellement en fonction du degré d'éveil désiré.

b) Chez l'enfant (y compris le nouveau-né)

La dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg en intraveineuse lente toutes les 2 minutes jusqu'à l'obtention de signes de réveil et suivie, si nécessaire, d'une perfusion continue avec une dose horaire égale à la dose de charge totale.

3.   En situation d'urgence ou en transport médicalisé chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 6 ans.

Le flumazénil doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans l'urgence et le transport médicalisé.

L'objectif est la correction de la dépression respiratoire, traitée par ailleurs par les mesures de réanimation habituelles (l'utilisation de flumazénil en situation d'hypoxie peut majorer le risque de survenue de convulsions ou de troubles du rythme).

a) chez l'adulte

La dose initiale recommandée est de 0,2 mg, administrée par voie IV en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu dans les 60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être injectée. En cas de nécessité, ce geste peut être répété à intervalle de 60 secondes, la dose totale maximale étant de 1 mg. La dose totale habituelle est de 0,3 à 0,6 mg, cependant des variations interindividuelles peuvent être observées en fonction de la dose et de la durée d'action de la benzodiazépine administrée et des caractéristiques du patient.

b) Chez l'enfant de plus de 6 ans

La dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg par injection) administré en IV sur 15 secondes. Si un état de conscience satisfaisant n'est pas obtenu après avoir attendu 45 secondes supplémentaires, d'autres injections de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg par injection) peuvent être administrées et répétées toutes les minutes, si nécessaire (jusqu'à 4 administrations supplémentaires) la dose totale maximale étant de 0,05 mg/kg ou 1 mg.

Insuffisance hépatique :

Le flumazénil est principalement métabolisé dans le foie. Une titration prudente de la dose est donc recommandée chez les patients insuffisants hépatiques.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

·         En l'absence de données suffisantes, le flumazénil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 1 an sauf si le bénéfice et les risques que présente le traitement (particulièrement dans le cas d'un surdosage accidentel) ont été soigneusement évalués.

·         L'élimination peut être retardée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

·         Le flumazénil inverse spécifiquement les effets des benzodiazépines. Par conséquent si le patient ne revient pas à lui, une autre étiologie doit être envisagée.

Quand il est utilisé en anesthésie, à la fin d'une intervention chirurgicale, le flumazénil ne doit pas être administré tant que les effets des myorelaxants périphériques n'ont pas été totalement inversés.

Le flumazénil ayant une durée d'action souvent plus courte que celle des benzodiazépines, une réapparition de la sédation peut survenir. Les patients devront donc rester sous surveillance préférentiellement en soins intensifs jusqu'à ce que les effets de flumazénil aient disparu.

·         Chez les patients à risque, il convient d'évaluer si les avantages de la sédation au moyen de benzodiazépines sont supérieurs aux inconvénients que présente un réveil rapide. Chez certains patients (par exemple, avec problèmes cardiaques), le maintien d'un certain niveau de sédation peut être préférable à un réveil trop rapide.

·         Une injection rapide de fortes doses (supérieures à 1mg) de flumazénil doit être évitée chez des patients recevant un traitement chronique aux benzodiazépines car cela peut provoquer des symptômes de sevrage, y compris palpitations, agitation, anxiété, labilité émotionnelle ainsi que légère confusion et distorsions sensorielles.

·         Chez les patients souffrant d'anxiété préopératoire ou ayant des antécédents de crises d'anxiété chroniques ou occasionnelles, la dose de flumazénil doit être soigneusement adaptée.

·         La douleur postopératoire doit être prise en compte et il peut être préférable de garder le patient sous sédation légère.

Lors du traitement des malades ayant reçu un traitement prolongé avec des doses élevées de benzodiazépines, le bénéfice de l'utilisation de flumazénil doit être soigneusement pesé face au risque éventuel de symptômes de sevrage aux benzodiazépines. Si, malgré un ajustement soigneux de la dose, des symptômes de sevrage aux benzodiazépines surviennent, il est possible d'y remédier par l'administration de faibles doses de benzodiazépines par injection intraveineuse, en les ajustant à la réponse du patient.

·         L'emploi de l'antagoniste n'est pas recommandé chez les malades épileptiques qui ont reçu un traitement prolongé par les benzodiazépines. Bien que le flumazénil ait des effets antiépileptiques intrinsèques, l'effet antagoniste brutal peut provoquer des convulsions chez les patients épileptiques.

·         Chez les patients présentant un traumatisme crânien (et/ou une pression intracrânienne instable) l'administration de flumazénil - pour inverser les effets des benzodiazépines - peut provoquer une augmentation de la pression intracrânienne.

·         Une prudence particulière est nécessaire lors de l'utilisation de flumazénil dans les cas de surdosage mixte. En particulier dans le cas d'une intoxication par des benzodiazépines et des antidépresseurs cycliques, certains effets toxiques tels que des convulsions et des arythmies cardiaques, qui sont causées par ces antidépresseurs, mais qui se produisent moins souvent en cas d'administration concomitante de benzodiazépines, peuvent être exacerbés par l'administration de flumazénil.

·         La levée brutale de l'effet des benzodiazépines peut également favoriser la survenue de troubles du rythme (notamment ventriculaires). Ceux-ci pourraient être dus à une augmentation du tonus sympathique et survenir, en particulier, en cas de crises convulsives et d'antécédents cardiovasculaires et dans des conditions de réanimation lourde.

Le flumazénil ne sera utilisé qu'après avoir pratiqué un interrogatoire dirigé de l'entourage, un examen clinique complet ainsi qu'un électrocardiogramme. En présence de signes évocateurs d'une intoxication polymédicamenteuse (aux antidépresseurs tricycliques par exemple) tel qu'un coma agité ou hypertonique, des signes pyramidaux ou anticholinergiques (mydriase, tachycardie), des anomalies électriques (allongement de QT, élargissement de QRS), il n'est pas recommandé d'utiliser le flumazénil.

En cas d'hypothermie et/ou de collapsus potentiellement associés aux antidépresseurs, le flumazénil ne doit pas être utilisé.

Une récidive de la sédation, une dépression respiratoire ou d'autres effets résiduels des benzodiazépines doivent être recherchés chez les patients ayant reçus le flumazénil pour antagoniser les effets de celles-ci pendant une durée dépendant de la dose et de la durée d'action de la benzodiazépine utilisée.

Les patients souffrant d'insuffisance hépatique peuvent présenter des effets indésirables retardés (voir rubrique Posologie et mode d'administration), une surveillance clinique prolongée devra donc être mise en place chez ces patients.

Le flumazénil n'est pas recommandé pour le traitement de la dépendance liée aux benzodiazépines ou pour le traitement du syndrome prolongé de sevrage aux benzodiazépines.

Précautions d'emploi

Lors de l'emploi concomitant de curarisants, le blocage neuromusculaire doit être complètement neutralisé avant l'administration de flumazénil.

Compte tenu d'une expérience limitée, le flumazénil doit être utilisé avec précautions :

·         chez l'enfant de moins de 1 an. Le bénéfice et les risques que présente le traitement (particulièrement dans le cas d'un surdosage accidentel) doivent être soigneusement évalués,

·         chez l'enfant de moins de 6 ans lors de la réversion de la sédation vigile en transport médicalisé ou en situation d'urgence,

·         en pédiatrie, lors de la prise en charge d'un surdosage et de la réversion de l'effet sédatif induit par les benzodiazépines utilisées pour l'induction d'une anesthésie générale,

·         chez le nouveau-né, en réanimation.

 

Chez les patients présentant un traumatisme crânien sévère (et/ou une pression intracrânienne instable) le flumazénil peut favoriser une augmentation de la pression intracrânienne.

Ce médicament contient 4,24 mg de sodium par ml de solution injectable : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour évaluer les éventuels effets nocifs et l'activité chez le foetus. La prudence est donc nécessaire. A ce jour, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs. L'activité chez le foetus n'a pas été évaluée dans les études chez l'animal.

En conséquence, en dehors des situations d'urgence, l'utilisation de flumazénil est déconseillée pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si le flumazénil est excrété dans le lait maternel. Cependant, en cas d'urgence, l'administration parentérale du flumazénil à une patiente qui allaite n'est pas contre-indiquée.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le flumazénil inverse les effets centraux des benzodiazépines par interaction compétitive au niveau des récepteurs : les effets des autres agonistes (autres que les benzodiazépines) agissant sur les récepteurs des benzodiazépines tel que la zopiclone, la triazolopyridazine, notamment, sont aussi déplacés par le flumazénil. Aucune interaction avec d'autres dépresseurs du système nerveux n'a été observée. Aucun changement dans la pharmacocinétique du flumazénil n'a été observé en association avec le midazolam, le flunitrazépam et le lormétazépam (benzodiazépines). Le flumazénil n'affecte pas la pharmacocinétique de ces benzodiazépines. Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre l'éthanol et le flumazénil.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été rapportés. La plupart du temps, ils disparaissent rapidement sans nécessiter de traitement particulier.

Les catégories de fréquence sont définies par les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être établie à partir des données disponibles).

Affections psychiatriques

Peu fréquent : anxiété, peur : après injection rapide ne nécessitant pas de traitement.

Fréquence indéterminée : symptômes de sevrage (agitation, anxiété, labilité émotionnelle, confusion mentale, troubles sensoriels), après l'injection rapide de doses égales ou supérieures à 1 mg à des patients exposés aux benzodiazépines à doses élevées et/ou à long terme, avec arrêt au cours des semaines précédant l'administration de flumazénil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; crises de panique (chez les patients ayant des antécédents de réactions de panique) ; pleurs anormaux, agitation, comportement agressif (le profil des effets indésirables chez les enfants est généralement le même que chez les adultes. Des pleurs anormaux, une agitation et des réactions agressives ont été décrits en cas d'utilisation de flumazénil pour la neutralisation d'une sédation consciente).

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : convulsions : en particulier chez les patients souffrant d'épilepsie ou d'insuffisance hépatique sévère, surtout après l'administration prolongée de benzodiazépines ou en cas de surdosage polymédicamenteux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections cardiaques

Peu fréquent : palpitations : après injection rapide, ne nécessitant pas de traitement.

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée : hypertension artérielle transitoire (au réveil).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements : en post-opératoire, surtout si des opiacés ont également été utilisés.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquence indéterminée : rougeurs.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée : frissons : après injection rapide, ne nécessitant pas de traitement.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

En cas de surdosage polymédicamenteux, surtout avec les antidépresseurs tricycliques, des effets toxiques tels que des convulsions ou des troubles du rythme cardiaque peuvent se produire lors de la neutralisation des effets des benzodiazépines par le flumazénil.

L'expérience est très limitée concernant le surdosage aigu de flumazénil chez l'homme.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de flumazénil. Le traitement consiste donc en des mesures symptomatiques générales, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient.

Même lorsque le flumazénil est administré à des doses de 100 mg par voie IV, aucun signe de surdosage n'a été observé.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Bien que les patients soient éveillés et conscients après l'admnistration intraveineuse de flumazénil, il convient de les mettre en garde contre toute activité nécessitant une attention soutenue, l'utilisation de machines ou la conduite de véhicules, au cours des 24 heures qui suivent l'administration de ce produit, l'effet des benzodiazépines ingérées ou administrées au préalable pouvant réapparaître.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antidotes, code ATC : V03AB25.

Le flumazénil, imidazo-benzodiazépine, est un antagoniste des benzodiazépines et des molécules apparentées (zolpidem, zopiclone) : il bloque spécifiquement, par inhibition compétitive, les effets exercés sur le système nerveux central par les substances qui agissent au niveau des récepteurs des benzodiazépines.

En expérimentation animale, les effets produits par les substances ne présentant pas d'affinité pour les récepteurs des benzodiazépines (par exemple, les barbituriques, l'éthanol, le méprobamate, les substances GABA-mimétiques et les agonistes des récepteurs de l'adénosine) n'ont pas été modifiés par le flumazénil ; mais les effets exercés par des agonistes non benzodiazépiniques des récepteurs des benzodiazépines, tels que les cyclopyrrolones (la zopiclone, par exemple) et les triazolopyridazines ont été bloqués.

Les effets hypnotique et sédatif des benzodiazépines sont rapidement neutralisés par le flumazénil injecté par voie intraveineuse (1 à 2 minutes, pour des doses équimolaires) et peuvent réapparaître progressivement dans les heures qui suivent selon la demi-vie des produits et le rapport existant entre les doses d'agoniste et d'antagoniste administrées. Le flumazénil est bien toléré, même à fortes doses et en particulier sur le plan hémodynamique.

Le flumazénil peut exercer une faible activité agoniste intrinsèque, anticonvulsivante par exemple.

Distribution

Base faiblement lipophile, le flumazénil a un taux de liaison aux protéines plasmatiques de 50 % environ. L'albumine constitue les deux tiers des protéines plasmatiques auxquelles il est lié.

Le flumazénil est largement distribué dans l'espace extravasculaire.

Les concentrations plasmatiques de flumazénil diminuent avec une demi-vie de 4 à 11 minutes pendant la phase de distribution.

Son volume moyen de distribution lorsque la concentration plateau est atteinte (Vss = 0,95 l/kg) est proche de celui des benzodiazépines ayant une structure apparentée.

Biotransformation

Le flumazénil est largement métabolisé par le foie. L'acide carboxylique a été identifié comme étant le principal métabolite dans le plasma (sous forme libre) et dans l'urine (sous forme conjuguée).

Ce métabolite s'est avéré inactif.

Elimination

Les métabolites du flumazénil sont éliminés presque entièrement (à 99 %) par voie urinaire.

Moins de 1% de la dose de flumazénil injectée est excrété sous forme inchangée dans les urines, suggérant une dégradation métabolique complète dans l'organisme.

L'élimination est rapide, comme le montre la courte demi-vie d'élimination de 40 à 80 minutes. La clairance plasmatique totale du flumazénil est de 0,8 à 1 l/h/kg et peut être attribuée à la clairance hépatique.

Lors de l'administration simultanée de flumazénil et des benzodiazépines, midazolam, flunitrazépam ou lormétazépam, les paramètres pharmacocinétiques de base du flumazénil n'ont pas été modifiés.

Situations cliniques particulières

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination du flumazénil est plus longue et la clairance totale est plus faible que chez le sujet sain.

La pharmacocinétique du flumazénil n'est pas significativement affectée par le sexe, l'âge, chez l'insuffisant rénal chronique ou chez le patient hémodialysé.

Chez l'enfant de plus de 1 an, la demi-vie d'élimination est plus courte et plus variable que chez l'adulte. Elle est en moyenne de 40 minutes et généralement comprise entre 20 et 75 minutes. La clairance et le volume de distribution, rapportés au poids corporel sont équivalentes à celles observées chez l'adulte.

Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez le nourrisson avant 1 an.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

Après ouverture : Le produit doit être utilisé immédiatement.

D'un point de vue microbiologique, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après ouverture et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Le flumazénil peut être administré par perfusion, dilué dans du glucose à 5%, une solution de Ringer lactate ou dans une solution de NaCl à 0,9%.

Le flumazénil peut être administré par perfusion, dilué dans du glucose à 5%, une solution de Ringer lactate ou dans une solution de NaCl à 0,9%.

5 ml en ampoule (verre incolore de type I). Boîte 5 ampoules.

 

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