Hizentra 200 mg/ml, solution injectable sous-cutanée, boîte de 1 flacon de 50 ml

Hizentra est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable sc (200 mg/mL).
Mis en vente le 14/04/2011 par CSL BEHRING SA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Protéines plasmatiques humaines

Excipients

• L-proline
• Polysorbate 80 (E433)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • immunserums et immunoglobulines

    • immunoglobulines

      • immunoglobulines humaines normales

        • immunoglobulines humaines normales, pour administration extravasculaire

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 14/04/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Déficit immunitaire primitif
• Myélome associé à une hypogammaglobulinémie sévère avec infections récurrentes
• Leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes

Indications thérapeutiques

Traitement de substitution chez les adultes et les enfants (0 à 18 ans) atteints de déficits immunitaires primitifs (DIP) tels que :

- agammaglobulinémie et hypogammaglobulinémie congénitales

- déficit immunitaire commun variable

- déficit immunitaire combiné sévère

- déficits en sous-classes d'IgG avec infections récurrentes

Traitement de substitution dans le myélome ou la leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés en section Composition.
Patients atteints d'hyperprolinémie de type I ou II.
Hizentra ne doit pas être administré par voie intravasculaire.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et initialement surveillé par un professionnel de santé expérimenté dans le traitement des déficits immunitaires.

Posologie

Adultes et enfants (0 à 18 ans)

La dose peut être adaptée à chaque patient en fonction de la réponse pharmacocinétique et clinique et des taux résiduels d'IgG. Les posologies suivantes sont données à titre indicatif.

La posologie administrée par voie sous-cutanée doit permettre d'obtenir un taux soutenu d'IgG. Une dose de charge d'au moins 0,2 à 0,5 g/kg (1,0 à 2,5 ml/kg) de poids corporel peut être nécessaire. Elle peut être répartie sur plusieurs jours. Après avoir atteint des taux d'IgG stables, il convient d'administrer des doses d'entretien à intervalles réguliers afin de parvenir à une dose mensuelle cumulée de l'ordre de 0,4 à 0,8 g/kg (2,0 à 4,0 ml/kg) de poids corporel.

Les taux résiduels doivent être mesurés et évalués en tenant compte de la réponse clinique du patient. Selon la réponse clinique (par ex. taux d'infection), un ajustement posologique et/ou d'intervalle de dose peut être envisagé pour atteindre des taux résiduels plus élevés.

La posologie étant donnée en fonction du poids corporel et ajustée en fonction de l'évolution clinique des affections susmentionnées, la posologie pour la population pédiatrique n'est pas considérée comme différente de celle des adultes.

Hizentra a été évalué chez 33 sujets en pédiatrie (21 enfants [âgés de 3 à 11 ans] et 12 adolescents [âgés de 12 à 16 ans]) atteints de déficit immunitaire primitif (DIP). Aucune exigence relative à la dose pédiatrique n'a été requise afin d'atteindre les taux sériques d'IgG souhaités.

Mode d'administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Le médicament doit être administré uniquement par voie sous-cutanée. Hizentra peut être injecté dans des sites tels que la paroi abdominale, la cuisse, le bras, et la face latérale de la hanche. Si des quantités importantes sont administrées (> 25 ml), il est conseillé de les injecter sur plusieurs sites. Le débit de perfusion initial recommandé dépend des besoins du patient et ne doit pas dépasser 15 ml/heure/site (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). S'il est bien toléré, le débit de perfusion peut ensuite être augmenté progressivement jusqu'à 25 ml/heure/site.

Des pompes à perfusion adaptées à l'administration par voie sous-cutanée d'immunoglobines peuvent être utilisées. Jusqu'à 4 sites d'injection peuvent être utilisés simultanément, sous réserve que le débit de perfusion maximal pour l'ensemble des sites ne dépasse pas 50 ml/heure. Les sites d'injection doivent être espacés au minimum de 5 cm.

Toute perfusion sous-cutanée à domicile doit être instaurée et initialement surveillée par un professionnel de santé expérimenté dans la prise en charge des patients à domicile. Le patient ou le soignant sera formé aux techniques de perfusion, à la tenue d'un carnet de traitement et aux mesures à prendre en cas d'effets indésirables graves.

La solution est claire et jaune pâle ou brun clair.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Hizentra doit être administré uniquement par voie sous-cutanée. L'administration accidentelle de Hizentra dans un vaisseau sanguin peut entraîner un choc.

Le débit de perfusion recommandé à la rubrique Posologie et mode d'administration doit être respecté. Les patients doivent être étroitement suivis et surveillés à la recherche d'un éventuel effet indésirable au cours de la perfusion.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou lorsque le traitement a été suspendu pendant plus de huit semaines.

Les vraies réactions allergiques sont rares. Elles peuvent apparaître notamment chez les patients présentant des anticorps anti-IgA qui doivent être traités avec précaution. Les patients possédant des anticorps anti-IgA, pour lesquels l'administration par voie sous-cutanée d'un traitement par IgG demeure la seule option, doivent être traités par Hizentra uniquement sous étroite surveillance médicale.

Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine normale peut induire une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients ayant présenté une bonne tolérance à une administration précédente d'immunoglobuline humaine normale.

Les complications potentielles peuvent souvent être évitées en s'assurant que les patients :

- ne sont pas sensibles à l'immunoglobuline humaine normale en commençant par injecter lentement le produit (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ;

- sont étroitement surveillés à la recherche de tout symptôme pendant toute la durée de la perfusion. Plus particulièrement, afin de détecter des effets indésirables potentiels, les patients naïfs à l'immunoglobuline humaine normale, les patients préalablement traités par un autre produit ou, après un long intervalle depuis la précédente perfusion doivent être surveillés au cours de la première perfusion et pendant l'heure qui suit. Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l'administration.

Toute suspicion de réaction allergique ou anaphylactique exige un arrêt immédiat de l'injection. En cas d'état de choc, le traitement médical adapté doit être administré.

Thromboembolie

Des événements thromboemboliques artériels et veineux, incluant infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, ont été associés à l’utilisation des immunoglobulines. La prudence s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants d’événements thrombotiques (par exemple âge avancé, hypertension, diabète sucré et antécédents de maladie vasculaire ou d’épisodes thrombotiques, patients avec troubles de la coagulation héréditaires ou acquis, patients immobilisés pendant de longues périodes, patients sévèrement hypovolémiques, patients atteints de maladies augmentant la viscosité du sang). Il convient d’indiquer aux patients quels sont les premiers symptômes des événements thromboemboliques, y compris essoufflement, douleur et gonflement d’un membre, déficits neurologiques centraux et douleur thoracique, et de leur conseiller de contacter leur médecin dès qu’apparaissent ces symptômes. Les patients doivent être suffisamment hydratés avant d’utiliser des immunoglobulines.

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Des cas de SMA ont été rapportés lors de l’utilisation des IGIV ou des IGSC. Généralement, le syndrome commence à se manifester plusieurs heures à 2 jours après le traitement par immunoglobuline. Le SMA se caractérise par les signes et symptômes suivants : sévères maux de tête, raideur de la nuque, somnolence, fièvre, photophobie, nausée et vomissement. Les patients présentant des signes et symptômes du SMA doivent faire l’objet d’un examen neurologique approfondi, incluant des examens du LCR, afin d’écarter toute autre cause d’une méningite. L’interruption du traitement par immunoglobuline peut résulter en la rémission du SMA en l’espace de quelques jours et sans laisser de séquelles.

Information sur la prévention du risque de transmission d'agents infectieux Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces contre les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, ainsi que les virus non enveloppés VHA et parvovirus B19.

L'expérience clinique est rassurante, ne rapportant pas de transmission du virus de l'hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines et l'on assume que les anticorps présents contribuent fortement à la sécurité virale.

Il est fortement recommandé d'enregistrer le nom et le numéro du lot du médicament chaque fois que Hizentra est administré à un patient, afin de conserver un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Interférence avec des tests sérologiques

Après injection d'immunoglobuline, l'augmentation transitoire de la concentration de divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors des dosages sérologiques.

La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D, peut interférer avec certains tests sérologiques de recherche d'allo-anticorps contre les globules rouges (test de Coombs).

Teneur en sodium

Hizentra est pratiquement exempt de sodium.

Population pédiatrique

Les mêmes avertissements et précautions s’appliquent à la population pédiatrique.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données d'études cliniques prospectives relatives à l'utilisation d'immunoglobulines humaines normales chez la femme enceinte sont limitées. Par conséquent, Hizentra doit être administré avec précaution chez la femme enceinte ou allaitant. L'expérience clinique avec les immunoglobulines ne suggère aucun effet délétère sur la grossesse, ou pour le foetus et le nouveau-né. La poursuite du traitement chez la femme enceinte assure une immunité passive pour le nouveau-né.

 

Allaitement

Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait et peuvent contribuer à la transmission d'anticorps protecteurs au nouveau-né.

 

Fécondité

L'expérience clinique avec les immunoglobulines ne suggère aucun effet délétère sur la fécondité.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Vaccins à virus vivant atténué

L'administration d'immunoglobuline peut entraver, pour une période d'au moins 6 semaines et jusqu'à 3 mois, l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué, comme les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, un intervalle de 3 mois doit s'écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette diminution d'efficacité peut persister jusqu'à 1 an. Par conséquent, il est nécessaire de contrôler la teneur en anticorps chez les patients vaccinés contre la rougeole.

Population pédiatrique

Les mêmes interactions risquent de se produire dans la population pédiatrique.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des réactions indésirables de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée, arthralgie, hypotension artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement.

Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'une administration antérieure.

Parmi les réactions locales observées aux sites de perfusion figurent : gonflement, douleur, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, démangeaisons, ecchymose et rash.

Pour la sécurité relative aux agents transmissibles, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Tableau résumant les effets indésirables

Les effets indésirables (EI) ont été recueillis dans le cadre d'une étude de phase I menée chez des sujets sains (n = 28) et de deux études de phase III menées chez des patients atteints de déficit immunitaire primitif (n = 100) et traités par Hizentra. Les EI rapportés au cours de ces trois études cliniques sont résumés et présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes (terminologie MedDRA) et par fréquence. La fréquence par perfusion a été évaluée selon les critères suivants : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) et rare (≥1/10 000, <1/1 000).

Fréquence des effets indésirables (EI) lors des études cliniques avec Hizentra

Classe de systèmes d'organes (SOC, MedDRA)	Fréquence des EI (Termes préférentiels MedDRA, PT)
Très fréquent (≥1/10)	Fréquent (≥1/100, <1/10)	Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)	Rare (≥1/10 000, <1/1 000)
Infections et infestations				Rhinopharyngite
Affections du système immunitaire				Hypersensibilité
Affections du système nerveux		Céphalée		Vertiges, migraine, hyperactivité psychomotrice, somnolence
Affections cardiaques				Tachycardie
Affections vasculaires				Hématome, bouffée de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Toux
Affections gastro-intestinales			Vomissements	Gêne abdominale, distension abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale inférieure, douleur abdominale supérieure, diarrhée, nausée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Prurit	Dermatite de contact, érythème, rash, urticaire
Affections Musculo-squelettiques et systémiques				Arthralgie, lombalgie, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleur musculo-squelettique, myalgie, cervicalgie, douleur aux extrémités
Affections du rein et des voies urinaires				Hématurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Réactions au site d'injection/ de perfusion		Fatigue, douleur	Douleur thoracique, frissons, sensation de froid, hypothermie, symptômes grippaux, malaise, pyrexie
Investigations				Augmentation de l'aldolase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, augmentation du lactate déshydrogénase sanguine, augmentation de la tension artérielle, augmentation de la température corporelle, perte de poids
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures				Contusion

En plus des EI susmentionnés, les effets indésirables suivants ont été observés durant l’utilisation d’Hizentra post-AMM :

Affections du système immunitaire : réactions anaphylactiques

Affections du système nerveux : syndrome de méningite aseptique (SMA), tremblements, sensation de brûlure

Affections vasculaires : événements thromboemboliques

La fréquence de ces réactions n'est pas connue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Population pédiatrique

Les mêmes effets indésirables peuvent se produire dans la population pédiatrique. Veuillez vous référer à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour des détails sur les facteurs de risque et les recommandations relatives à la surveillance.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.

 

Surdosage

Les conséquences d'un surdosage ne sont pas connues.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Hizentra n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antisérums et immunoglobulines : immunoglobulines humaines normales pour administration extravasculaire, code ATC : J06BA01.

L'immunoglobuline humaine normale contient principalement de l'immunoglobuline G (IgG) avec un large spectre d'anticorps contre les agents infectieux.

L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma provenant d'un minimum de 1 000 donneurs. La répartition des sous-classes d'immunoglobuline G est étroitement proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux anormalement bas d'immunoglobuline G.

Dans l'étude européenne, 51 sujets atteints de déficit immunitaire primitif, âgés de 3 à 60 ans, ont été traités par Hizentra pendant une période allant jusqu'à 41 semaines. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 0,12 g/kg de poids corporel. Ainsi, il a été possible de maintenir des taux résiduels d'IgG à des concentrations moyennes comprises entre 7,99 et 8,25 g/l tout au long de la durée du traitement. Les sujets ont reçu au total 1 831 perfusions de Hizentra chaque semaine.

Dans l'étude américaine, 49 sujets atteints de déficit immunitaire primitif, âgés de 5 à 72 ans, ont été traités par Hizentra pendant une période allant jusqu'à 15 mois. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 0,23 g/kg de poids corporel. Ainsi, il a été possible de maintenir des taux résiduels d'IgG à une concentration moyenne de 12,53 g/l tout au long de la durée du traitement. Les sujets ont reçu au total 2 264 perfusions de Hizentra chaque semaine.

Aucune infection bactérienne grave n'a été rapportée pendant la période d'efficacité chez les sujets recevant Hizentra au cours des études cliniques.

Population pédiatrique
Aucune différence n’a été observée au niveau des propriétés pharmacodynamiques entre les patients adultes et les patients pédiatriques ayant participé aux études.

Après administration par voie sous-cutanée de Hizentra, les pics plasmatiques sont atteints en 2 jours environ.

Lors d'un essai clinique évaluant Hizentra (n = 46), les sujets ont atteint des taux résiduels stables (taux moyen de 8,1 g/l) pendant 29 semaines alors qu'ils recevaient chaque semaine une dose moyenne comprise entre 0,06 et 0,24 g/kg de poids corporel.

Des simulations basées sur des modèles pharmacocinétiques de population empiriques suggèrent que des niveaux d'exposition aux IgG comparables (ASC0-14jours, Cmin 14jours) peuvent être obtenus si Hizentra est administré par voie sous-cutanée toutes les deux semaines en utilisant le double de la dose hebdomadaire pendant le traitement d'entretien.

Ces simulations suggèrent en outre que des taux sériques résiduels comparables d’IgG peuvent être obtenus lorsque la dose d’entretien hebdomadaire d’Hizentra est administrée en quantités proportionnelles plus d’une fois par semaine (par exemple, 2 fois par semaine, 3 fois par semaine, 5 fois par semaine ou tous les jours).

La simulation de l’absence d’administration de 2 à 3 doses quotidiennes aboutie à une réduction médiane des taux sériques d’IgG ≤ 4 % par rapport à l’administration quotidienne régulière. En compensant les doses non administrées lorsque l’administration quotidienne reprend, le profil des concentrations médianes est restauré en 2 à 3 jours. Si les doses non administrées ne sont pas compensées lors de la reprise de l’administration, les taux résiduels d’IgG peuvent mettre jusqu’à 5 à 6 semaines pour revenir à l’état d’équilibre.

Les IgG et les complexes IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Population pédiatrique
Aucune différence n'a été observée en termes de paramètres pharmacocinétiques entre les patients adultes et les patients enfants de l'étude.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

30 mois.

Une fois le flacon ouvert, la solution doit être utilisée immédiatement.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir rubrique durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant des particules.

Hizentra est une solution prête à l'emploi dans des flacons à usage unique. Comme la solution ne contient pas de conservateur, Hizentra doit être utilisé/perfusé dès que possible après l'ouverture du flacon.

Le médicament doit être à température ambiante ou corporelle avant utilisation.

La solution doit être claire et jaune pâle ou brun clair.

Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant des particules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

50 ml de solution en flacon (verre de type II) muni d'un bouchon (caoutchouc halobutyl), d'une capsule (sertissage en aluminium) et d'un disque amovible (plastique).

Boîte de 1 flacon :

10 g / 50 ml