Synercid, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon unidose de 500 mg

Synercid est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution pour perfusion iv à base de Quinupristine + dalfopristine (500 mg).
Mis en vente le 29/03/2000 par NORDIC PHARMA et retiré du marché le 05/07/2010. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Quinupristine
• Dalfopristine

Excipients

• Méthanesulfonique acide
• Sodium hydroxyde (E524)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antibactériens à usage systémique

    • macrolides et lincosamides

      • streptogramines

        • quinupristine / dalfopristine

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 29/03/2000 et le 05/07/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Pneumonie nosocomiale à Gram +
• Infection des tissus mous à Gram +
• Infection de la peau à Gram +
• Infection à Enterococcus faecium

Indications thérapeutiques

- SYNERCID doit être prescrit uniquement dans les cas documentés où aucun autre antibiotique n'est actif sur la (les) bactérie(s) responsable(s) de l'infection ou en l'absence de tout autre médicament adapté.
- SYNERCID est indiqué dans le traitement des trois infections suivantes lorsqu'elles sont dues à des bactéries à Gram positif sensibles et lorsqu'un traitement intraveineux est approprié :
. pneumonies nosocomiales,
. infections de la peau et des tissus mous,
. infections cliniquement significatives à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine.
(voir chapitres mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
- En cas d'infection polymicrobienne confirmée ou suspectée, SYNERCID doit être associé à un ou plusieurs antibiotiques actifs sur les bactéries à Gram négatif.
- Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

CONTRE-INDIQUE :
- SYNERCID est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux principes actifs, quinupristine, dalfopristine, ou à d'autres streptogramines (par exemple, pristinamycine et virginiamycine), ou à l'un des excipients.
- SYNERCID est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère ainsi qu'en cas d'augmentation significative de la bilirubinémie (supérieure à 3 fois la normale) (voir chapitres posologie et mode d'administration et mises en garde et précautions d'emploi).
- Il faut éviter l'association de SYNERCID aux dérivés alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine) et à des médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 3A4 et susceptibles de prolonger l'intervalle QTc (par exemple, terfénadine, astémizole, cisapride, disopyramide, quinidine et lidocaïne).
- Il faut éviter l'association de SYNERCID à tout médicament métabolisé par le CYP 3A4 ayant un index thérapeutique étroit, sauf si un contrôle des concentrations plasmatiques et/ou une surveillance clinique étroite sont possibles (voir chapitres mises en garde et précautions d'emploi et interactions).
- Il est contre-indiqué d'administrer SYNERCID autrement qu'en perfusion lente (voir chapitre posologie et mode d'administration).
- Allaitement : SYNERCID passe dans le lait de la rate. Le passage de SYNERCID dans le lait maternel est inconnu. L'allaitement doit par conséquent être suspendu lors de l'administration de SYNERCID.
DECONSEILLE :
Grossesse : aucune étude n'a été réalisée chez la femme enceinte. SYNERCID ne doit être administré au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

 

Posologie et mode d'administration

Mode d'administration :
- SYNERCID doit être administré par un cathéter veineux central, dans un soluté glucosé à 5%, en perfusion de 60 minutes (voir chapitre incompatibilités). Il est très important de lire attentivement les instructions concernant la dilution avant utilisation du produit (voir chapitre instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
- La tolérance et l'efficacité de perfusions intraveineuses d'une durée inférieure à 60 minutes n'ont pas été évaluées au cours des essais cliniques. Les perfusions plus rapides sont donc à proscrire.
- A la fin de la perfusion, la veine doit être rincée avec du soluté glucosé à 5% pour réduire l'irritation veineuse. Il est déconseillé de rincer la veine avec une solution saline ou de l'héparine juste après l'administration de SYNERCID.
- SYNERCID est incompatible avec les solutions salines.
- L'administration de SYNERCID par voie veineuse périphérique expose à une intolérance locale de type thrombophlébites. Il convient, par conséquent, d'administrer SYNERCID par voie veineuse centrale. Cependant, en cas d'urgence, la première dose de SYNERCID peut être administrée en perfusion veineuse périphérique jusqu'à ce qu'un cathéter veineux central soit mis en place.
Posologie :
Indications : Schéma d'administration recommandé : Dose / Fréquence / Durée.
- Infections de la peau et des tissus mous : 7,5 mg/kg / Toutes les 8 heures / 7 jours.
- Pneumonies nosocomiales* : 7,5 mg/kg / Toutes les 8 heures / 10 jours.
- Infections à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine : 7,5 mg/kg / Toutes les 8 heures / La durée du traitement dépend du site de l'infection.
*L'expérience de SYNERCID est limitée chez les patients ayant une pneumonie nosocomiale selon l'indication restrictive (voir chapitre indications). Il est par conséquent recommandé d'utiliser avec prudence SYNERCID chez ces patients en tenant compte de la nécessité d'associer SYNERCID à d'autres antibiotiques actifs, notamment en cas d'infections polymicrobiennes.
Populations particulières :
- Sujets âgés :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés.
- Insuffisants rénaux :
. Pas d'ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux ou sous dialyse péritonéale (voir chapitres mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
. L'administration de SYNERCID n'a pas été étudiée chez les patients anuriques et/ou hémodialysés.
- Insuffisants hépatiques :
. Pas d'ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère.
. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B) une dose de 5 mg/kg peut être envisagée ; cependant cette recommandation se base sur des données limitées et peut ne pas être optimale.
. L'efficacité de cette adaptation de dose n'a pas été cliniquement évaluée. En conséquence, chez ces patients, la réponse clinique au traitement par SYNERCID doit être étroitement surveillée.
. SYNERCID est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère, dans la mesure où aucune étude n'a été réalisée chez ces patients (voir chapitres contre-indications, mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
. SYNERCID est aussi contre-indiqué en cas d'hyperbilirubinémie significative (supérieure à 3 fois la normale).
- Obèses :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients.
- Enfants :
Bien que SYNERCID ait été utilisé chez des enfants, l'efficacité et la tolérance n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans. Les données disponibles sont par conséquent insuffisantes pour formuler une recommandation posologique.

Poudre pour solution pour perfusion sous forme de masse compacte d'une couleur légèrement jaunâtre à jaune franc.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

- Certaines études in vitro ont montré une moindre activité de SYNERCID sur les souches de Staphylococcus aureus exprimant une résistance constitutive aux macrolides, lincosanides et streptogramines de type B (résistance MLSB-C), que sur les souches dépourvues de ce mécanisme de résistance.
En règle générale, la plupart des souches de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) expriment le phénotype de résistance de type MLSB-C.
- En l'absence de surveillance électrocardiographique au cours des essais cliniques, SYNERCID doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque d'arythmies cardiaques (par exemple, allongement congénital du QT, hypertrophie cardiaque, cardiomyopathie dilatée, hypokaliémie, bradycardie, hypomagnésémie et administration concomitante de médicaments allongeant l'intervalle QT) (voir chapitre données de sécurité précliniques).
- SYNERCID est un inhibiteur du CYP 3A4. Une attention particulière est recommandée lorsque SYNERCID est associé à un médicament métabolisé par cette voie. La prescription de tout autre médicament inhibant le CYP 3A4 doit alors être évitée (voir chapitres contre-indications, interactions et propriétés pharmacocinétiques).
- Des épisodes d'arthralgies et de myalgies, parfois sévères, ont été rapportés chez les patients traités par SYNERCID. Ces symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement. La recherche de l'étiologie de ces myalgies et arthralgies est en cours d'évaluation.
- Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, se référer aux chapitres posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques.
- Chez certains patients, une hyperbilirubinémie isolée (principalement conjuguée) peut survenir au cours du traitement, probablement liée à une compétition au niveau de l'excrétion entre SYNERCID et la bilirubine.
- Les concentrations plasmatiques des métabolites de la quinupristine sont multipliées par 5 ou plus lorsque le taux de bilirubine totale est supérieur à trois fois la limite supérieure de la normale. Les effets éventuels de cette augmentation des métabolites sur la tolérance et l'efficacité de SYNERCID restent inconnus.
- Une augmentation modérée isolée de la bilirubinémie (inférieure à 3 fois la normale) ne justifie pas en soi l'arrêt du traitement ; la décision doit plutôt être prise en fonction de l'état clinique du patient.
- En cas de traitement au long cours, un bilan hématologique, rénal et hépatique doit être effectué régulièrement.
- A la fin de la perfusion, la veine doit être rincée avec du soluté glucosé à 5% pour réduire l'irritation veineuse.
- Il est déconseillé de rincer la veine avec une solution saline ou de l'héparine juste après l'administration de SYNERCID.
- Comme tout autre antibiotique, SYNERCID peut entraîner l'émergence de micro-organismes résistants (par exemple, Enterococcus faecalis et bactéries à Gram négatif). En cas de surinfection en cours de traitement, il convient de prendre les mesures nécessaires.
- Des cas de colite pseudomembraneuse de sévérité variable (de légère à mettant en jeu le pronostic vital) ont été rapportés en association avec l'administration d'antibiotiques à large spectre dont SYNERCID. Il est donc important d'évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée sévère pendant ou après un traitement par SYNERCID. Dans cette situation, des mesures thérapeutiques adéquates doivent être initiées immédiatement. Les médicaments inhibant le péristaltisme intestinal sont contre-indiqués dans cette situation.
- De sérieuses réactions d'hypersensibilité (anaphylactique ou anaphylactoïde), certaines survenant dès la première dose, engageant parfois le pronostic vital, ont été rapportées chez des patients traités par SYNERCID.
- Il convient dès lors d'arrêter immédiatement le traitement par SYNERCID et de mettre en route un traitement adapté (par exemple, traitement du choc).
- Etant donné que SYNERCID appartient aux antibiotiques de la famille des macrolides-lincosanides-streptogramines, son utilisation chez des patients atteints de myasthénie constitue un risque potentiel d'aggravation de leurs symptômes.
- Bien que SYNERCID ait été utilisé chez des enfants, l'efficacité et la tolérance n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans. Les données disponibles sont par conséquent insuffisantes pour formuler une recommandation posologique.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse :
Aucune étude n'a été réalisée chez la femme enceinte. SYNERCID ne doit être administré au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir chapitre données de sécurité précliniques).
Allaitement :
SYNERCID passe dans le lait de la rate.
Le passage de SYNERCID dans le lait maternel est inconnu. L'allaitement doit par conséquent être suspendu lors de l'administration de SYNERCID.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

- Les études d'interactions médicamenteuses in vitro ont démontré que SYNERCID inhibe significativement l'iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 ainsi que le métabolisme par le CYP 3A4 de la ciclosporine A, du midazolam, de la nifédipine et de la terfénadine.
- L'association de SYNERCID à la ciclosporine (dose orale unique), à la nifédipine (doses orales répétées) ou au midazolam (bolus intraveineux) chez des volontaires sains fait augmenter les concentrations plasmatiques de ces produits : augmentations respectives de 25, 18 et 14% de la Cmax et de 63, 44 et 38% de l'aire sous la courbe (valeurs médianes). Il est par conséquent recommandé de contrôler les taux sanguins de ciclosporine au début d'un traitement concomitant avec SYNERCID.
Une surveillance clinique étroite est recommandée en cas d'association de SYNERCID à la nifédipine ou au midazolam.
- La rifampicine est puissamment inductrice du cytochrome P450. SYNERCID est un inhibiteur du CYP3A4, un des iso-enzymes du cytochrome P450. Dans une étude menée sur des volontaires sains, aucune modification de la pharmacocinétique de la rifampicine, de la quinupristine ou de la dalfopristine n'a été observée, quand la rifampicine et SYNERCID étaient co-administrés. Néanmoins, la rifampicine a augmenté l'aire sous la courbe des métabolites de la quinupristine, entraînant une augmentation moyenne de 43% de l'aire sous la courbe de la somme de la quinupristine et de ses métabolites actifs, probablement par inhibition de leur excrétion. L'activité du CYP3A4 hépatique, mesurée par le "test respiratoire à l'érythromycine" ("erythromycin breath test"), a été augmentée quand les deux médicaments étaient co-administrés, suggérant que l'effet inducteur de la rifampicine prédominait sur l'effet inhibiteur du SYNERCID.
En conséquence, un contrôle régulier de la bilirubinémie devrait être effectué régulièrement lors de la co-administration.
- L'association de SYNERCID au FK-506 (tacrolimus) fait augmenter d'environ 15% les concentrations résiduelles du tacrolimus. En l'absence de données complémentaires, il est recommandé de contrôler les taux sanguins de tacrolimus au début d'un traitement concomitant avec SYNERCID.
- En cas d'association à SYNERCID, une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments principalement métabolisés par le système enzymatique du CYP 3A4, peut survenir, avec potentiellement apparition d'effets indésirables (voir chapitres contre-indications, mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
- A une concentration 10 fois supérieure à la concentration plasmatique maximale chez l'homme, SYNERCID n'inhibe pas significativement in vitro le cytochrome P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1. La pertinence clinique de ces données in vitro n'a pas été établie in vivo.
- En l'absence de surveillance électrocardiographique au cours des essais cliniques, SYNERCID doit être utilisé avec prudence en cas d'association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT : anti-arythmiques de classe Ia et III, neuroleptiques, antidépresseurs, certains antibiotiques (antipaludéens, fluoroquinolones, antimycosiques azolés, macrolides), certains antihistaminiques non sédatifs.
- Une légère augmentation du taux de transaminases a été rapportée en cas d'administration concomitante de SYNERCID et d'acétaminophène ou d'autres médicaments connus pour diminuer les taux intracellulaires de glutathion.

 

Effets indésirables

La tolérance de SYNERCID a été évaluée chez 1099 patients inclus dans cinq essais cliniques comparatifs et chez 1199 patients dans quatre essais non comparatifs. Ce dernier groupe de patients a reçu SYNERCID pour des infections dues à des bactéries à Gram positif pour lesquelles aucune autre option thérapeutique n'était adaptée. Il s'agissait de patients sévères, en mauvais état général et atteints de multiples pathologies associées.
Les estimations de fréquence de survenue des effets indésirables sont les suivantes :
. très fréquent : > 1/10 ;
. fréquent : > 1/100, < 1/10 ;
. peu fréquent : > 1/1000, < 1/100 ;
. rare : > 1/10000, < 1/1000 ;
. très rare : < 1/10000.
- Infections :
Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : cellulites, infections, candidose buccale, pharyngite, pneumonie, colite pseudomembraneuse, infection urinaire, vaginite.
- Troubles hématologiques :
. Fréquent > 1/100, < 1/10 : éosinophilie, anémie, leucopénie, neutropénie.
. Très rare < 1/10000 : pancytopénie, thrombopénie sévère.
- Troubles du système immunitaire :
Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : réactions allergiques et anaphylactiques/anaphylactoïdes pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
- Métabolisme et troubles de la nutrition :
. Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : anorexie, crise de goutte.
. Rare > 1/10000, < 1/1000 : hyponatrémie.
- Troubles psychiatriques :
Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : anxiété, confusion, insomnie.
- Troubles du système nerveux :
. Fréquent > 1/100, < 1/10 : céphalées.
. Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : paresthésie, vertige, hypertonie, myasthénie.
- Troubles cardiaques :
Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : palpitations, tachycardie, arythmie.
- Troubles vasculaires :
. Fréquent > 1/100, < 1/10 : hémorragie, thrombophlébite.
. Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : hypotension, phlébite, vasodilatation.
- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : dyspnée, épanchement pleural.
- Troubles gastro-intestinaux :
. Fréquent > 1/100, < 1/10 : nausées, diarrhée, vomissements.
. Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : stomatite, dyspepsie, constipation, pancréatite, douleur abdominale.
- Troubles hépatobiliaires :
Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : ictère, hépatite.
- Réactions cutanées et des tissus sous-cutanés :
. Fréquent > 1/100, < 1/10 : rash, prurit.
. Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : rash maculopapuleux, hypersudation, urticaire.
- Atteinte des tissus musculosquelettique et conjonctif :
. Fréquent > 1/100, < 1/10 : arthralgie, myalgie (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi).
. Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : douleur dorsale, crampe des membres inférieurs.
- Troubles rénaux et urinaires :
Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : hématurie.
- Troubles généraux et réactions au site d'injection :
. Fréquent > 1/100, < 1/10 : asthénie, réaction au site d'injection dont inflammation, oedème et douleur (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi).
. Peu fréquent > 1/1000, < 1/100 : douleur thoracique, fièvre, oedème périphérique.
- Examens biologiques :
. Fréquent > 1/100, < 1/10 : augmentation de la bilirubine totale et conjuguée, des ALAT, ASAT, GGT, phosphatases alcalines, de l'urémie, des lactate-déshydrogénases, de la créatine phosphokinase, de la créatininémie, augmentation ou diminution des plaquettes.
. Rare > 1/10000, < 1/1000 : augmentation ou diminution du potassium.
- Depuis la commercialisation, des cas de thrombopénie sévère, des réactions anaphylactoïdes et d'angio-oedèmes ont été rapportés très rarement.

 

Surdosage

Aucun cas symptomatique de surdosage par SYNERCID n'a été rapporté. En présence d'un surdosage, la surveillance étroite du patient s'impose et le traitement est symptomatique. SYNERCID ne peut être éliminé par dialyse péritonéale (voir chapitre propriétés pharmacocinétiques). La masse moléculaire élevée des deux composants actifs de SYNERCID suggère qu'une élimination par hémodialyse est improbable.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de céphalées. Il faut leur recommander de ne pas conduire des véhicules ni d'utiliser des machines en cas d'apparition de tels symptômes.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : MACROLIDES, LINCOSANIDES ET STREPTOGRAMINES, Code ATC J01FG02.
- Microbiologie :
. Les streptogramines A (dalfopristine) et B (quinupristine) entrent dans la composition du SYNERCID selon un rapport de 70/30. La quinupristine et la dalfopristine possèdent chacune une activité bactériostatique in vitro sur la plupart des bactéries à Gram positif et agissent en synergie.
Cette synergie confère une activité bactéricide sur les staphylocoques et les streptocoques sensibles aux macrolides.
. Les métabolites majeurs de la quinupristine et de la dalfopristine agissent aussi en synergie in vitro en complément des molécules parentales.
. Les mécanismes d'action des streptogramines A et B sur le ribosome bactérien, qui conduisent à une inhibition de la synthèse protéique de la bactérie, sont complexes. La fixation du constituant A au ribosome est suivie d'une fixation indépendante des molécules B. Le ribosome subit un changement de conformation stable qui entraîne l'interruption de la synthèse protéique.
. La détermination des CMI n'a révélé aucune résistance croisée entre SYNERCID et les bêtalactamines, les aminosides, les glycopeptides, les quinolones ou les tétracyclines.
. Certaines études in vitro ont montré une réduction de l'activité de SYNERCID sur les souches de Staphylococcus aureus présentant une résistance constitutive aux macrolides, aux lincosanides et aux streptogramines de type B (résistance MLSB-C), comparativement à l'action du produit sur les souches dépourvues de ce mécanisme de résistance.
Sur de telles souches, SYNERCID n'a pas montré d'activité bactéricide et présente un effet post-antibiotique modéré.
. Parmi les SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline), le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLSB-C est d'environ 75-80% ; les données cliniques sont limitées.
. Parmi les SASM (Staphylococcus aureus sensible à la méticilline), le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLSB-C est d'environ 5-20% dans l'Union Européenne.
. L'étude in vitro de l'activité sur les entérobactéries et sur Pseudomonas aeruginosa de SYNERCID associé à l'aztréonam, au céfotaxime, à la ciprofloxacine et à la gentamicine n'a pas révélé d'antagonisme.
. En règle générale, aucun antagonisme n'est apparu dans les essais d'association in vitro de SYNERCID aux glycopeptides, aux bêtalactamines, aux quinolones, aux tétracyclines et au chloramphénicol, vis-à-vis des entérocoques et des staphylocoques. De même, les tests in vitro associant SYNERCID à des aminosides n'ont montré aucun antagonisme, à l'exception d'un essai in vitro dans lequel SYNERCID a antagonisé l'effet bactéricide de l'oxacilline et de la gentamicine sur une souche de Staphylococcus aureus sensible à la méticilline (ATCC 29213) et l'effet de l'ampicilline sur Enterococcus faecalis (ATCC 29292).
. Un effet post-antibiotique prolongé de SYNERCID a été observé avec Staphylococcus aureus (10 heures) et Streptococcus pneumoniae (9,1 heures) dans le modèle de l'abcès de la cuisse chez la souris neutropénique, ce qui confirme les durées de 4 à 6 heures observées in vitro avec Staphylococcus aureus et Enterococcus faecium dans des conditions analogues.
. SYNERCID n'est pas actif sur Enterococcus faecalis.
- Concentrations critiques :
Les concentrations critiques ont été approuvées pour évaluer les germes aérobies à croissance rapide, dont Streptococcus pneumoniae.
National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) :
Souches sensibles : < = 1 mg/L ; modérément sensibles : 2 mg/L ; résistantes : > = 4 mg/L.
British Society of Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) :
Souches sensibles : < = 2 mg/L ; souches résistantes : > = 4 mg/L.
Comité de l'antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CA-SFM) :
Souches sensibles : < = 0,5 mg/L ; souches résistantes : > 2 mg/L.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne au SYNERCID.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance dans l'Union Européenne est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée ci-dessous :
SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE :
ESPECES SENSIBLES :
Aérobies à Gram positif :
. Enterococcus faecium[1] (1,5-2%).
. Staphylococcus aureus sensible à l'érythromycine[1-3] (0-0,4%).
. Staphylococcus aureus résistant à l'érythromycine[2] (0-5%).
. Streptococcus agalactiae ; Streptococcus pneumoniae (0-0,5%) ; Streptococcus pyogenes.
ESPECES MODEREMENT SENSIBLES (in vitro de sensibilité intermédiaire) :
- Aérobies à Gram positif :
. Streptocoques du groupe C.
. Streptocoques du groupe G.
- Anaérobies :
. Clostridium perfringens.
. Peptostreptococcus spp..
ESPECES RESISTANTES :
- Aérobies à Gram positif :
. Enterococcus avium.
. Enterococcus casseliflavus.
. Enterococcus durans.
. Enterococcus faecalis.
. Enterococcus gallinarum.
. Pediococcus spp..
. Streptococcus bovis.
- Aérobies à Gram négatif :
. Enterobacteriaceae.
. Haemophilus influenzae.
. Haemophilus para-influenzae y compris les bactéries à Gram négatif non fermentaires.
. Pseudomonas spp..
- Anaérobies :
. Bacteroïdes spp..
. Autres Clostridium spp..
. Fusobacterium spp..
. Prevotella spp..
. Veillonella spp..
[1]L'efficacité clinique a été démontrée sur les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.
[2]Parmi les SARM, le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLSB-C est d'environ 75-80%. SYNERCID n'a pas montré d'activité bactéricide et présente un effet post-antibiotique modéré. Les données cliniques sont limitées.
[3]Parmi les SASM, le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLSB-C est d'environ 5-20% dans l'Union Européenne.

- La quinupristine et la dalfopristine sont les principaux constituants actifs circulant dans le plasma chez l'homme. La quinupristine et la dalfopristine sont cependant rapidement transformées en plusieurs métabolites principaux : deux métabolites conjugués pour la quinupristine (l'un avec le glutathion et l'autre avec la cystéine) et un métabolite non conjugué pour la dalfopristine (formé par hydrolyse).
- Les profils pharmacocinétiques de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs métabolites ont été déterminés par dosage biologique chez deux groupes de sujets jeunes volontaires sains de sexe masculin, après perfusions répétées de SYNERCID d'une durée de 60 minutes.
- Ces sujets ont reçu 7,5 mg/kg par voie intraveineuse, à raison de 9 perfusions à intervalles de 12 heures ou de 10 à intervalles de 8 heures. Les deux schémas d'administration ont donné lieu à des paramètres pharmacocinétiques comparables. Le tableau ci-dessous précise les valeurs obtenues avec des perfusions à intervalles de 8 heures :
MOYENNE DES PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES A L'ETAT D'EQUILIBRE DE LA QUINUPRISTINE, DE LA DALFOPRISTINE ET DE LEURS METABOLITES (+/- DS) (n = 10) :
Cmax / ASC / Demi-vie.
. Quinupristine et ses métabolites : 3,20 +/- 0,67 µg/ml / 7,20 +/- 1,24 µg.h/ml / 3,07 +/- 0,51 h.
. Dalfopristine et ses métabolites : 7,96 +/- 1,30 µg/ml / 10,57 +/- 2,24 µg.h/ml / 1,04 +/- 0,20 h.
Cmax = Concentration plasmatique maximale.
ASC = Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps.
- Les clairances de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées sont similaires (0,7 L/h/kg) et le volume de distribution apparent pour les deux substances est d'environ 1,0 L/kg. Les demi-vies d'élimination de la quinupristine et de la dalfopristine sont respectivement de 0,9 et 0,75 heure environ.
- La quinupristine est liée à la fois à l'albumine et à l'alpha1 glycoprotéine, la liaison aux protéines plasmatiques varie entre 55 et 78% pour la quinupristine et entre 11 et 26% pour la dalfopristine.
- La pénétration de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées dans le liquide de bulle non inflammatoire correspond respectivement à environ 19% et 11% de la concentration estimée dans le plasma. La pénétration dans le liquide extracellulaire de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs principaux métabolites atteint au total environ 40% de la concentration plasmatique.
- La quinupristine et la dalfopristine radiomarquées pénètrent ex vivo dans des macrophages humains, dans un rapport de concentrations intracellulaire/extracellulaire de 60/1 pour la quinupristine et de 30/1 pour la dalfopristine, au bout d'une heure. La quinupristine et la dalfopristine sont toutes deux libérées lentement par les macrophages en 5 heures.
METABOLISME :
- In vitro, la transformation des substances mères en leurs métabolites actifs majeurs se produit par des réactions non enzymatiques et n'est pas dépendante des systèmes enzymatiques du cytochrome P450 ou de la glutathion transférase. Il a cependant été montré que SYNERCID est un inhibiteur de l'iso-enzyme du CYP 3A4.
- L'association de SYNERCID à la ciclosporine (dose orale unique), à la nifédipine (doses orales répétées) et au midazolam (bolus intraveineux rapide) chez des volontaires sains a fait augmenter les concentrations plasmatiques de ces produits : augmentation respective de 25, 18 et 14% de la Cmax et de 63, 44 et 38% de l'ASC (valeurs médianes) (voir chapitre interactions).
ELIMINATION :
- L'excrétion fécale constitue la principale voie d'élimination à la fois des substances mères et de leurs métabolites (75-77% de la dose administrée).
- L'excrétion urinaire représente environ 15% de la dose de quinupristine et 19% de la dose de dalfopristine. Les données précliniques obtenues chez le rat ont démontré que la dose excrétée dans la bile est d'environ 80% et semblent indiquer que l'excrétion biliaire constitue probablement la principale voie d'élimination fécale chez l'homme.
SUJETS AGES/SEXE/OBESITE :
Le profil pharmacocinétique de la quinupristine et de la dalfopristine ne varie pas selon le sexe, ni chez les sujets âgés. Chez les patients obèses, la Cmax et l'ASC de la quinupristine sont environ 1,3 fois plus élevées et l'ASC de la dalfopristine est multipliée par environ 1,4.
INSUFFISANCE RENALE :
- Une étude pharmacocinétique, menée chez des patients volontaires en insuffisance rénale chronique modérée à sévère et recevant des doses répétées de 7,5 mg/kg en IV de SYNERCID, a montré que l'altération de la fonction rénale n'avait pas d'influence significative sur l'exposition systémique ou l'élimination de la quinupristine et ses métabolites, ainsi que celle de la dalfopristine et de son métabolite.
- Aucune investigation n'a été conduite chez le patient anurique et/ou hémodialysé. Cependant le haut poids moléculaire des deux composants du SYNERCID suggère qu'ils ne sont certainement pas éliminés par hémodialyse.
- Chez les patients sous Dialyse Péritonéale Continue Ambulatoire (DPCA), la clairance de la quinupristine et de la dalfopristine ainsi que de leurs métabolites est négligeable.
INSUFFISANCE HEPATIQUE :
- L'administration de SYNERCID à doses répétées chez des volontaires sains d'une part et des patients atteints d'insuffisance hépatique due à une cirrhose (score Child-Pugh A) d'autre part, a montré que l'exposition systémique aux composés de SYNERCID et de ses métabolites, et celle de la dalfopristine et de son métabolite RP12536, sont comparables dans les deux groupes.
- Les taux plasmatiques des métabolites de la quinupristine augmentent significativement de 1,8 fois environ en cas d'insuffisance hépatique avec un score de Child-Pugh A (dose de 7,5 mg/kg) et de 1,7 fois en cas d'insuffisance hépatique avec un score de Child-Pugh B (dose de 5 mg/kg), et ceci comparativement aux taux circulants observés chez les sujets sains ; cette augmentation peut être expliquée par une diminution de l'excrétion biliaire.
- A la dose de 5 mg/kg chez les patients insuffisants hépatiques (score Child-Pugh B), l'exposition systémique de la quinupristine et ses métabolites est comparable à celle observée chez les volontaires sains recevant une dose de 7,5 mg/kg, mais les taux plasmatiques de la dalfopristine et ses métabolites sont diminués approximativement de 45%.
- Les résultats d'une étude pharmacocinétique de population ont montré que les concentrations circulantes des métabolites de la quinupristine sont augmentées environ d'un facteur 5 chez les patients présentant une hyperbilirubinémie importante (taux de bilirubine dépassant de 3 fois la limite supérieure de la normale).
ENFANTS :
Le profil pharmacocinétique de SYNERCID n'a pas été étudié chez l'enfant.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :
- Avant ouverture : 3 ans.
- Après reconstitution, le produit doit être dilué dans les 30 minutes.
Il a été démontré que la solution à perfuser diluée était stable chimiquement et physiquement 5 heures à 25°C.
D'un point de vue microbiologique, la solution à perfuser diluée doit être utilisée immédiatement.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, les délais et les conditions de conservation avant l'emploi relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. Le produit ne doit en principe pas être conservé pendant plus de 24 heures entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur) sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
Précautions particulières de conservation :
- Avant reconstitution : à conserver entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur).
- Après reconstitution/dilution : ne pas congeler.

- SYNERCID NE DOIT PAS ETRE DILUE AVEC LES SOLUTIONS SALINES CAR IL EST INCOMPATIBLE AVEC LE CHLORURE DE SODIUM.
- SYNERCID ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception des produits mentionnés au chapitre instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : soluté glucosé à 5%, eau stérile pour préparations injectables.
- SYNERCID ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, sauf pour les produits ci-dessous dont la compatibilité avec SYNERCID a été établie selon une injection dans une tubulure en Y :
. Aztréonam 20 mg/ml : glucose à 5%.
. Ciprofloxacine 1 mg/ml : glucose à 5%.
. Fluconazole 2 mg/ml : A utiliser en solution non diluée.
. Halopéridol 0,2 mg/ml : glucose à 5%.
. Métoclopramide 5 mg/ml : glucose à 5%.
. Morphine (chlorhydrate) 1 mg/ml : glucose à 5%.
. Chlorure de potassium 40 mmol/L : glucose à 5%.

Les flacons sont destinés à un usage unique et toute solution non utilisée doit être jetée conformément à la réglementation en vigueur.
PREPARATION ET ADMINISTRATION DE LA SOLUTION :
Dans la mesure où SYNERCID ne contient aucun conservateur antibactérien, il doit être reconstitué dans des conditions d'asepsie rigoureuses.
1- Reconstituer le contenu du flacon unidose en ajoutant lentement 5 ml ou 6 ml de soluté glucosé à 5% ou d'eau stérile pour préparations injectables respectivement pour 1 flacon de 500 mg ou 600 mg.
2- Agiter doucement le flacon par rotation manuelle pendant au moins 2 minutes, sans le secouer, afin de dissoudre le contenu tout en limitant la formation de mousse.
3- Laisser reposer la solution pendant au moins 2 minutes jusqu'à ce que toute la mousse ait disparu. La solution obtenue doit être limpide. Comme pour tout autre produit à usage parentéral, vérifier l'absence de particules visibles à l'oeil nu avant dilution et administration, et rejeter tout flacon contenant un précipité. Les flacons ainsi reconstitués contiennent une solution à 100 mg/ml. La quantité de solution à prélever doit être ajustée au poids du patient de façon à obtenir une dose de 7,5 mg/kg. Le contenu du flacon reconstitué doit être à nouveau dilué dans les 30 minutes.
4- Pour une administration par voie veineuse centrale, 100 ml d'un soluté glucosé à 5% doivent être ajoutés à la solution de SYNERCID. Pour une administration par voie veineuse périphérique, 250 ml d'un soluté glucosé à 5% doivent être ajoutés à la solution de SYNERCID (voir chapitre posologie et mode d'administration).
5- La dose souhaitée doit être administrée en perfusion intraveineuse sur 60 minutes.
COMPTABILITES :
- SYNERCID ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, sauf pour les produits ci-dessous dont la compatibilité avec SYNERCID a été établie selon une injection dans une tubulure en Y :
STABILITE DE SYNERCID A 2 MG/ML DANS UNE TUBULURE EN Y :
. Aztréonam 20 mg/ml : glucose à 5%.
. Ciprofloxacine 1 mg/ml : glucose à 5%.
. Fluconazole 2 mg/ml : A utiliser en solution non diluée.
. Halopéridol 0,2 mg/ml : glucose à 5%.
. Métoclopramide 5 mg/ml : glucose à 5%.
. Morphine (chlorhydrate) 1 mg/ml : glucose à 5%.
. Chlorure de potassium 40 mmol/L : glucose à 5%.
- Si SYNERCID doit être administré en association avec un autre médicament, les deux produits doivent être administrés séparément, conformément à la posologie et à la voie d'administration recommandées.
- En cas d'administration intermittente de SYNERCID et d'autres médicaments dans la même tubulure de perfusion intraveineuse, celle-ci doit être rincée avec du glucose à 5% avant et après l'administration de SYNERCID.

500 mg en flacon unidose de 10 ml (verre de type I), obturé par un bouchon en élastomère gris et une capsule en aluminium munie d'un capuchon "fIip-off" bleu foncé : boîte de 1.