Rivastigmine mylan 4,5 mg, gélule, boîte de 56

Rivastigmine mylan est un médicament générique sous forme de gélule (56) à base de Rivastigmine (4,5 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 04/10/2010 par MYLAN au prix de 20,66€.

 

À propos

Principes actifs

• Rivastigmine

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Cellulose microcristalline (E460)
• Hypromellose (E464)
• Magnésium stéarate (E572)
• Silice (E551)
• Gélule :
• Fer oxyde (E172)
• Titane dioxyde (E171)
• Gélatine
• Encre d'impression :
• Encre rouge :
• Vernis
• Propylèneglycol (E1520)
• Fer oxyde (E172)
• Potassium hydroxyde (E525)
• Ammoniaque

Classification ATC

• système nerveux

  • psychoanaleptiques

    • médicaments contre la démence

      • anticholinestérasiques

        • rivastigmine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 04/10/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Maladie d'Alzheimer
• Démence chez le patient avec une maladie de Parkinson

Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d'une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les patients présentant :

·         une hypersensibilité à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou tout autre excipient utilisé dans la formulation ;

·         une insuffisance hépatique sévère, en l'absence de données dans cette population.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. Les gélules doivent être avalées entières.

Dose initiale : 1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique : la dose initiale est de 1,5 mg 2 fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg 2 fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg 2 fois par jour puis à 6 mg 2 fois par jour sera envisagée, sous réserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple : nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit), d'une perte de poids ou d'une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple : tremblements) chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l'on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devra revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée, ou le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien : la dose efficace est de 3 à 6 mg 2 fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg 2 fois par jour.

Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg 2 fois par jour.

Si, après 3 mois de traitement à la dose d'entretien, les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L'arrêt du traitement doit être aussi envisagé lorsqu'il est évident qu'il n'y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supérieur du traitement a été observé chez les patients atteints d'une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec des hallucinations visuelles (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'effet du traitement n'a pas été étudié au-delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement : si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour. L'ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dessus.

Insuffisance rénale ou hépatique : en raison d'une augmentation de l'exposition au produit en cas d'insuffisance rénale modérée ou d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations d'ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'ont pas été étudiés (voir rubrique Contre-indications).

Enfants : la rivastigmine ne doit pas être utilisée chez l'enfant.

Gélule composée d'un corps rouge-brun, avec une impression « RG 45 » à l'encre rouge et d'une tête rouge-brun avec une impression « G » à l'encre rouge. Contient une poudre blanche.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

L'incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l'augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être réinstauré à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l'apparition d'effets indésirables (exemple : vomissements).

Ajustement posologique : des effets indésirables (tels que, hypertension et hallucinations chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier tremblements, chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d'une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d'autres cas, l'administration de la rivastigmine a été interrompue (voir rubrique Effets indésirables).

Des troubles gastro-intestinaux (tels que nausées et vomissements) peuvent survenir, particulièrement lors de l'instauration du traitement et/ou de l'augmentation posologique. Ces effets indésirables surviennent plus fréquemment chez les femmes. Les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique Posologie et mode d'administration. Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'oesophage (voir rubrique Effets indésirables). De tels événements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivastigmine.

La rivastigmine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du noeud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique Effets indésirables).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Une surveillance s'impose chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés aux ulcères.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d'antécédents d'asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire et des convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de patients prédisposés à de telles maladies.

L'utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de la maladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson, ou souffrant d'autres types de démences ou d'autres formes de troubles de la mémoire (par exemple déclin cognitif lié à l'âge) n'a pas été étudiée, et par conséquent l'utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l'incidence ou de l'intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique Effets indésirables). Ces événements ont conduit à l'arrêt de la rivastigmine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements : 1,7 % avec rivastigmine vs 0 % avec placebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.

 

Grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofoetal n'a été observé chez le rat et le lapin, sauf à des doses entraînant une toxicité maternelle. Au cours d'études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité clairement définie.

Chez l'animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie. Le choix des agents anesthésiants doit être effectué avec précaution. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être envisagés si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques, et elle pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a pas d'incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables, bien qu'elle soit susceptible d'inhiber le métabolisme d'autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), en particulier pendant la phase d'ajustement posologique. Dans les études cliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Les effets indésirables suivants, listés dans le Tableau 1 ci-dessous, ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et traités par la rivastigmine.

Les effets indésirables sont classés par fréquence d'apparition, les plus fréquents d'abord, en utilisant la règle suivante :

·         très fréquent (≥ 1/10) ;

·         fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

·         peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) ;

·         rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

·         très rare (< 1/10 000) ;

·         fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1

Infections et infestations
·         Très rare	Infection urinaire
Affections psychiatriques
·         Fréquent	Agitation
·         Fréquent	Confusion
·         Peu fréquent	Insomnie
·         Peu fréquent	Dépression
·         Très rare	Hallucinations
Affections du système nerveux
·         Très fréquent	Vertiges
·         Fréquent	Céphalée
·         Fréquent	Somnolence
·         Fréquent	Tremblements
·         Peu fréquent	Syncope
·         Rare	Convulsions
·         Très rare	Symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d'une maladie de Parkinson).
Affections cardiaques
·         Rare	Angine de poitrine
·         Très rare	Arythmie (par exemple : bradycardie, bloc atrioventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)
Affections vasculaires
·         Très rare	Hypertension
Affections gastro-intestinales
·         Très fréquent	Nausées
·         Très fréquent	Vomissements
·         Très fréquent	Diarrhée
·         Fréquent	Douleur abdominale et dyspepsie
·         Rare	Ulcères gastriques et duodénaux
·         Très rare	Hémorragie gastro-intestinale
·         Très rare	Pancréatite
·         Inconnu	Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'oesophage (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections hépatobiliaires
·         Peu fréquent	Élévation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous cutané
·         Fréquent	Augmentation de la sudation
·         Rare	Rash
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
·         Fréquent	Fatigue et asthénie
·         Fréquent	Malaise
·         Peu fréquent	Chute accidentelle
Investigations
·         Fréquent	Perte de poids

Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par la rivastigmine.

Tableau 2

Affections psychiatriques
·         Fréquent	Insomnie
·         Fréquent	Anxiété
·         Fréquent	Agitation
Affections du système nerveux
·         Très fréquent	Tremblements
·         Fréquent	Vertiges
·         Fréquent	Somnolence
·         Fréquent	Céphalée
·         Fréquent	Aggravation d'une maladie de Parkinson
·         Fréquent	Bradykinésie
·         Fréquent	Dyskinésie
·         Peu fréquent	Dystonie
Affections cardiaques
·         Fréquent	Bradycardie
·         Peu fréquent	Fibrillation auriculaire
·         Peu fréquent	Bloc atrioventriculaire
Affections gastro-intestinales
·         Très fréquent	Nausées
·         Très fréquent	Vomissements
·         Fréquent	Diarrhée
·         Fréquent	Douleur abdominale et dyspepsie
·         Fréquent	Hypersécrétion salivaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
·         Fréquent	Augmentation de la sudation
Affections musculo-squelettiques et systémiques
·         Fréquent	Rigidité musculaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
·         Fréquent	Anorexie
·         Fréquent	Déshydratation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
·         Fréquent	Fatigue et asthénie
·         Fréquent	Troubles de la marche

Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients observés pendant l'étude clinique spécifique, conduite pendant 24 semaines sur la rivastigmine administrée à des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson avec des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.

Tableau 3

Effets indésirables prédéfinis susceptibles de provenir d'une aggravation des symptômes parkinsoniens chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson	Rivastigmine n (%)	Placebo n (%)
Nombre total de patients étudiés	362 (100)	179 (100)
Nombre total de patients présentant des effets indésirables prédéfinis	99 (27,3)	28 (15,6)
Tremblements	37 (10,2)	7 (3,9)
Chute	21 (5,8)	11 (6,1)
Maladie de Parkinson (aggravation)	12 (3,3)	2 (1,1)
Sialorrhée	5 (1,4)	0
Dyskinésie	5 (1,4)	1 (0,6)
Syndrome parkinsonien	8 (2,2)	1 (0,6)
Hypocinésie	1 (0,3)	0
Mouvements anormaux	1 (0,3)	0
Bradykinésie	9 (2,5)	3 (1,7)
Dystonie	3 (0,8)	1 (0,6)
Troubles de la marche	5 (1,4)	0
Rigidité musculaire	1 (0,3)	0
Trouble de l'équilibre	3 (0,8)	2 (1,1)
Raideurs musculo-squelettiques	3 (0,8)	0
Rigidité	1 (0,3)	0
Dysfonctionnement moteur	1 (0,3)	0

 

Surdosage

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie ou aucun symptôme clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine. Lorsque des symptômes ont été observés, il s'agissait de nausées, vomissements et diarrhées, hypertension ou hallucinations. En raison de l'effet vagotonique connu des inhibiteurs de la cholinestérase sur le rythme cardiaque, une bradycardie et/ou une syncope peuvent également survenir. Un cas d'ingestion de 46 mg a été rapporté : ce malade a récupéré totalement au bout de 24 heures avec un traitement symptomatique.

Traitement

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l'administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l'objet d'un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine comme antidote n'est pas recommandée.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d'Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l'utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolence, principalement à l'instauration du traitement ou lors de l'augmentation posologique. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines de maniement complexe devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03.

La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendant de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et d'une démence associée à la maladie de Parkinson.

La rivastigmine interagit avec les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez de jeunes hommes sains, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans l'heure et demie après administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg 2 fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.

Études cliniques dans la maladie d'Alzheimer

L'efficacité de la rivastigmine a été établie à l'aide de trois outils d'évaluation indépendants et spécifiques chacun d'un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l'ADAS-Cog (une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-plus (une évaluation globale du patient par le médecin, incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (une évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la vie quotidienne, incluant l'hygiène personnelle, l'autonomie, notamment pour se nourrir, s'habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s'orienter dans différents environnements ainsi que l'implication dans des activités en rapport avec l'argent, etc.).

Les patients étudiés présentaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination), examen de l'état mental de Folstein, compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais pivots multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le Tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d'au moins 4 points de l'ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d'au moins 10 % de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessitait une amélioration de 4 points ou plus de l'ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose quotidienne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes des résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Tableau 4

	Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)
	Analyse en intention de traiter		Analyse LOCF1
Mesure de la réponse	Rivastigmine 6 -12 mg N = 473	Placebo N = 472	Rivastigmine 6 - 12 mg N = 379	Placebo N = 444
Amélioration à l'ADAS-Cog d'au moins 4 points	21 ***	12	25 ***	12
Amélioration de la CIBIC-Plus	29 ***	18	32 ***	19
Amélioration de la PDS d'au moins 10 %	26 ***	17	30 ***	18
Au moins 4 points d'amélioration à l'ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS	10 *	6	12 **	6

* p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001,

¹ Last Observation Carried Forward (dernières observations rapportées)

Études cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson

L'efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude-pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d'extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'efficacité a été établie à l'aide de deux échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d'une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l'ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et la mesure globale, l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), Etude de coopération sur la maladie d'Alzheimer - impression globale de changement par le clinicien.

Tableau 5

Démence associée à la maladie de Parkinson	ADAS-Cog Rivastigmine	ADAS-Cog Placebo	ADCS-CGIC Rivastigmine	ADCS-CGIC Placebo
Population ITT + RDO	(n = 329)	(n = 161)	(n = 329)	(n = 165)
Moyenne à l'état initial ± ET	23,8 ± 10,2	24,3 ± 10,5	n/a	n/a
Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET	2,1 ± 8,2	-0,7 ± 7,5	3,8 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Différence de traitement ajustée Valeur p vs placebo	2,881 < 0,0011		n/a < 0,0072
Population ITT - LOCF	(n = 287)	(n = 154)	(n = 289)	(n = 158)
Moyenne à l'état initial ± ET	24,0 ± 10,3	24,5 ± 10,6	n/a	n/a
Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET	2,5 ± 8,4	-0,8 ± 7,5	3,7 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Différence de traitement ajustée Valeur p vs placebo	3,541 < 0,0011		n/a < 0,0012

¹ Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

² Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués) ; LOCF : Last Observation Carried Forward (Dernière observation rapportée)

Bien que l'effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l'étude, les données suggéraient qu'un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d'une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec des hallucinations visuelles (voir Tableau 6).

Tableau 6

Démence associée à la maladie de Parkinson	ADAS-Cog Rivastigmine	ADAS-Cog Placebo	ADAS-Cog Rivastigmine	ADAS-Cog Placebo
	Patients avec des hallucinations visuelles		Patients sans hallucinations visuelles
Population ITT + RDO	(n = 107)	(n = 60)	(n = 220)	(n = 101)
Moyenne à l'état initial ± ET	25,4 ± 9,9	27,4 ± 10,4	23,1 ± 10,4	22,5 ± 10,1
Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET	1,0 ± 9,2	-2,1 ± 8,3	2,6 ± 7,6	0,1 ± 6,9
Différence de traitement ajustée Valeur p vs placebo	4,271 0,0021		2,091 0,0151
	Patients avec une démence modérée (MMSE 10-17)		Patients avec une démence légère (MMSE 18-24)
Population ITT + RDO	(n = 87)	(n = 44)	(n = 237)	(n = 115)
Valeur initiale moyenne ± ET	32,6 ± 10,4	33,7 ± 10,3	20,6 ± 7,9	20,7 ± 7,9
Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET	2,6 ± 9,4	-1,8 ± 7,2	1,9 ± 7,7	-0,2 ± 7,5
Différence de traitement ajustée Valeur p vs placebo	4,731 0,0021		2,141 0,0101

¹ Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués)

Absorption

L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d'une heure environ. En raison de l'interaction du principe actif avec l'enzyme cible, l'augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors de l'augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l'administration d'une dose de 3 mg est d'environ 36 ± 13 %.

La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption (t_max) d'environ 90 minutes, diminue la C_max et augmente l'aire sous la courbe (ASC) d'environ 30 %.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40 %. Elle traverse facilement la barrière hématoencéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Métabolisme

La rivastigmine fait l'objet d'une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique d'une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10 %). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l'animal indiquent que les isoenzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n'est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Élimination

La rivastigmine non métabolisée n'est pas retrouvée dans les urines ; l'excrétion rénale est la voie principale d'élimination des métabolites. Après l'administration de ¹⁴C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n'y a pas d'accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer.

Sujets âgés

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans n'ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l'âge.

Sujets insuffisants hépatiques

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la C_max de la rivastigmine est augmentée d'environ 60 % et l'ASC est plus que doublée.

Sujets insuffisants rénaux

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la C_max et l'ASC de la rivastigmine sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l'insuffisant rénal sévère, aucune modification de la C_max ou de l'ASC n'a été retrouvée.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

56 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

 

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