Levofloxacine bluefish 500 mg, comprimé pelliculé sécable, boîte de 5

Levofloxacine bluefish est un médicament sous forme de comprimé pelliculé sécable (5) à base de Lévofloxacine (500 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 05/08/2011 par BLUEFISH PHARMACEUTICALS au prix de 10,13€ et retiré du marché le 16/06/2015.

 

À propos

Principes actifs

• Lévofloxacine

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Povidone (E1201)
• Crospovidone (E1202)
• Cellulose microcristalline (E460)
• Magnésium stéarate (E572)
• Silice (E551)
• Pelliculage :
• Hypromellose (E464)
• Talc (E553b)
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol 400
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antibactériens à usage systémique

    • quinolones antibactériennes

      • fluoroquinolones

        • lévofloxacine

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 05/08/2011 et le 16/06/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Infection urinaire compliquée
• Pyélonéphrite
• Prostatite chronique
• Infection de la peau et des tissus mous
• Sinusite aiguë
• Exacerbation aiguë de bronchite chronique
• Pneumonie communautaire

Indications thérapeutiques

Chez l'adulte, la lévofloxacine est indiquée pour le traitement des infections d'intensité légère à modérée.

·         Infections des voies urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite).

·         Prostatite bactérienne chronique.

·         Infections de la peau et des tissus mous.

Quand on considère qu'il n'est pas approprié d'utiliser des agents antibactériens qui sont en général utilisés pour le traitement initial des infections suivantes ou quand ceux-ci ne sont pas parvenus à circonscrire l'infection :

·         Sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée conformément aux recommandations officielles).

·         Exacerbation aiguë de la bronchite chronique (diagnostiquée conformément aux recommandations officielles).

·         Pneumonie communautaire.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Alerte ANSM du 09/10/12:
La lévofloxacine est indiquée chez l’adulte dans le traitement des sinusites aiguës bactériennes, exacerbations aiguës de bronchite chronique, pneumonies communautaires, infections compliquées de la peau et des tissus mous UNIQUEMENT lorsque les antibiotiques recommandés dans les traitements initiaux de ces infections sont jugés inappropriés.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Les comprimés de lévofloxacine ne doivent pas être utilisés :

·         en cas d'hypersensibilité à la lévofloxacine, à d'autres quinolones ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition),

·         chez les patients épileptiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi),

·         chez les patients présentant des antécédents de tendinopathies liées à l'administration de fluoroquinolone, (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi),

·         chez l'enfant et l'adolescent en phase de croissance (jusqu'à 18 ans),

·         chez la femme enceinte ou qui allaite  (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Posologie et mode d'administration

Ce médicament est administré en une ou deux prises quotidiennes.

La posologie est fonction du type et de la gravité de l'infection et de la sensibilité du germe en cause.

Durée du traitement :

La durée du traitement dépend de l'évolution de la pathologie (voir tableau ci-dessous).

Comme tout traitement antibiotique, l'administration des comprimés de lévofloxacine doit être poursuivie pendant au moins 48 à 72 heures après disparition de la fièvre ou après éradication bactérienne documentée.

Mode d'administration :

Les comprimés de lévofloxacine doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. Les comprimés peuvent être pris pendant ou entre les repas.

Les comprimés de lévofloxacine doivent être pris au moins deux heures avant les sels de fer, les anti-acides et le sucralfate car leur absorption risquerait d'être diminuée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Posologie :

Patients à fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 50 ml/min)

Indication	Posologie quotidienne	Durée du
	(selon la gravité)	traitement
Sinusite bactérienne aiguë	500 mg une fois par jour	10-14 jours
Exacerbation aiguë de  bronchite chronique	250-500 mg une fois par jour	7-10 jours
Pneumonie communautaire	500 mg une ou deux fois par jour	7-14 jours
Infections des voies urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite)	250 mg une fois par jour1	7 - 10 jours
Prostatite bactérienne chronique	500 mg une fois par jour	28 jours
Infections de la peau et des tissus mous	250 mg une fois par jour ou 500 mg une ou deux fois par jour2	7-14 jours

^1,2 Une augmentation de la dose devra être envisagée en cas d'infection sévère et une attention particulière devra être portée aux informations disponibles sur la résistance à la lévofloxacine avant l'instauration du traitement. ¹ En raison de la résistance croissante d'E. coli, l'utilisation d'une dose de 500 mg/jour devra être envisagée. ² En raison de la résistance croissante des staphylocoques, l'utilisation d'une dose de 500 mg deux fois par jour devra être envisagée.

Populations particulières

Insuffisant rénal (clairance de la créatinine  ≤ 50 ml/min)

	Posologie
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
Clairance de la créatinine	Dose initiale	Dose initiale	Dose initiale
	250 mg	500 mg	500 mg
50 - 20 ml/min	puis : 125 mg/24 h	puis : 250 mg/24 h	puis : 250 mg/12 h
19 - 10 ml/min	puis : 125 mg/48 h	puis : 125 mg/24 h	puis : 125 mg/12 h
<10 ml/min (y compris hémodialyse et DPCA)1	puis : 125 mg/48 h	puis : 125 mg/24 h	puis : 125 mg/24 h

¹ Aucune prise supplémentaire n'est nécessaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Insuffisant hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire car la lévofloxacine est peu métabolisée par le foie et est principalement excrétée par les reins.

Personne âgée

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé en dehors de l'adaptation indiquée par la fonction rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Enfant et adolescent

L'utilisation de la lévofloxacine chez l'enfant et l'adolescent en phase de croissance est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé rose de la forme d'une gélule, biconvexe de 16x8 mm avec une barre de sécabilité sur les deux cotés du comprimé et gravé « L » et « V » de part et d'autre de la ligne de sécabilité sur l'un des côtés.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Dans les cas les plus graves de pneumonie à pneumocoque, la lévofloxacine n'est pas nécessairement le traitement optimal.

Les infections nosocomiales dues à P. aeruginosa peuvent nécessiter un traitement combiné.

Système muscolosquelettique

Une tendinite peut survenir, rarement. Elle touche le plus souvent le tendon d'Achille et peut provoquer une rupture de tendon. Le risque de tendinite et de rupture du tendon est plus élevé chez le sujet âgé et chez les patients utilisant des corticostéroïdes. Une surveillance étroite de ces patients est donc nécessaire lorsqu'on leur prescrit de la lévofloxacine. Tous les patients doivent consulter leur médecin en cas de symptômes de tendinite. Si une tendinite est suspectée, le traitement par la lévofloxacine doit être interrompu immédiatement et un traitement adéquat (par exemple immobilisation) doit être instauré pour le tendon touché (voir rubrique Effets indésirables).

La lévofloxacine doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de  myasthénie (voir rubrique Effets indésirables).

Pathologies associées à Clostridium difficile

Des diarrhées, en particulier sévères et/ou sanglantes, survenant pendant ou après le traitement (parfois même plusieurs semaines après le traitement)  peuvent être le symptôme d'une colite  associée à l'antibiotique (maladie sévère à l'issue parfois fatale), exigeant un traitement immédiat.

Dans ces cas,  il convient d'arrêter immédiatement le traitement par les comprimés de lévofloxacine et de traiter immédiatement le patient par des mesures de support et par un traitement spécifique .Dans ce cas, l'utilisation d'inhibiteurs du péristaltisme est contre-indiquée.

Patients prédisposés aux convulsions

Les comprimés de lévofloxacine sont contre-indiqués chez les patients ayant des antécédents d'épilepsie et, comme les autres quinolones, ils doivent être utilisés avec des précautions extrêmes chez les patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue de convulsions, comme les patients présentant des lésions préexistantes du système nerveux central, les patients suivant un traitement concomitant par fenbufène et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens similaires ou par des médicaments qui abaissent le seuil épileptique cérébral, comme la théophylline (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En cas de crises convulsives, le traitement par la lévofloxacine doit être arrêté.

Patients atteints d'un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Les patients présentant des défauts latents ou actifs de l'activité de la glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent présenter des réactions hémolytiques lors d'un traitement par les agents antibactériens de la classe des quinolones ; c'est pourquoi la lévofloxacine doit être utilisée avec précaution chez ces patients.

Patients insuffisants rénaux

Du fait de l'excrétion essentiellement rénale de la lévofloxacine, une adaptation posologique est nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactions d'hypersensibilité

La lévofloxacine peut provoquer des réactions d'hypersensibilité graves, potentiellement mortelles (par exemple oedème de Quincke ou choc anaphylactique), parfois dès la première administration (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent interrompre immédiatement le traitement et contacter leur médecin ou un service d'urgence afin que les mesures d'urgence appropriées soient mises en place.

Hypoglycémie

Comme avec toutes les quinolones, des épisodes d'hypoglycémie ont été rapportés, généralement chez des patients diabétiques prenant un traitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par l'insuline. Chez ces patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. (Voir rubrique Effets indésirables).

Prévention de la photosensibilisation

Bien que les cas de photosensibilisation soient très rares avec la lévofloxacine, il est recommandé d'éviter l'exposition au soleil ou aux rayonnements UV artificiels (lampe à bronzer, solarium…) en raison du risque de photosensibilisation.

Patients traités par antagonistes de la vitamine K

En raison d'une augmentation possible des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des cas de saignement chez les patients traités par la lévofloxacine en association avec un antagoniste de la vitamine K (par exemple warfarine), les valeurs des tests de la coagulation doivent être surveillés en cas d'administration concomitante de ces médicaments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Réactions psychotiques

Des réactions psychotiques ont été rapportées chez les patients recevant des quinolones, y compris la lévofloxacine. Dans de très rares cas, ces réactions ont mené à des pensées suicidaires et à un comportement de mise en danger, parfois dès la première dose de lévofloxacine (voir rubrique Effets indésirables). Si le patient développe ce type de réactions, la lévofloxacine doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être instaurées. Il convient d'être prudent en cas d'utilisation de la lévofloxacine chez des patients psychotiques ou ayant des antécédents de maladie psychiatrique.

Allongement de l'intervalle QT

Il convient d'être prudent lors de l'utilisation des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine, chez les patients présentant des facteurs de risque connus d'allongement de l'intervalle QT comme, par exemple :

·         syndrome de l'intervalle QT long congénital,

·         utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT (par exemple anti-arythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).

·         déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple hypokaliémie, hypomagnésémie),

·         sujets âgés,

·         maladie cardiaque (par exemple insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie).

(Voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables et Surdosage).

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique sensorielle ou sensitivomotrice ont été rapportés chez des patients recevant des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine ; ces neuropathies peuvent être de déclenchement rapide. La lévofloxacine doit être interrompue lorsque le patient présente des symptômes de neuropathie, afin d'éviter l'apparition d'un état irréversible.

Opiacés

Chez les patients traités par la lévofloxacine, le dosage urinaire des opiacés peut avoir des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer les résultats positifs par une méthode plus spécifique.

Affections hépatobiliaires

Des cas de nécrose hépatique évoluant en insuffisance hépatique potentiellement mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients atteints de maladies sous-jacentes sévères, comme la septicémie (voir rubrique Effets indésirables). Il convient d'indiquer aux patients qu'ils doivent arrêter leur traitement et contacter leur médecin en cas de signes et de symptômes d'affection hépatique : anorexie, jaunisse, urines sombres, prurit ou abdomen sensible.

Staphylococcus aureus résistant à la méticilline

La lévofloxacine n'est pas efficace contre les infections causées par des staphylocoques résistants à la méticilline (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Lorsqu'on soupçonne une infection à staphylocoque résistant à la méticilline, la lévofloxacine doit être associée avec un médicament reconnu efficace dans le traitement des infections à staphylocoque résistant à la méticilline.

Alerte ANSM du 09/10/12:

Certains effets indésirables nécessitent une information du patient et/ou une surveillance de ce dernier, notamment les tendinopathies et les ruptures tendineuses, les anémies hémolytiques chez les patients atteints d’un déficit en G6PD, les réactions bulleuses graves, les troubles de la glycémie chez les patients diabétiques, les saignements chez les patients traités par un antagoniste de la vitamine K, les réactions psychotiques chez les patients psychotiques ou chez des patients ayant des antécédents psychiatriques, l’allongement de l’intervalle QT, les troubles hépatobiliaires, la survenue de troubles de la vision ou tout autre manifestation oculaire qui nécessitent alors un avis ophtalmologique immédiat.

Les données épidémiologiques doivent être prises en compte pour le choix de l’antibiotique, notamment l’incidence croissante de la résistance aux fluoroquinolones de E. coli, pathogène le plus fréquemment responsable des infections urinaires.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Des études sur la reproduction effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de problème particulier. Cependant, en l'absence de données chez l'homme et à cause du risque expérimental de lésions par les fluoroquinolones sur le cartilage portant du poids des organismes en développement, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques).

Allaitement

En l'absence de données chez l'être humain et en raison du risque expérimental de dégradation des cartilages des organismes en cours de croissance par les fluoroquinolones, LEVOFLOXACINE BLUEFISH comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets des autres médicaments sur la lévofloxacine

Sels de fer, anti-acides contenant du magnésium ou de l'aluminium

L'absorption de la lévofloxacine est significativement réduite lorsque des sels de fer ou des anti-acides contenant du magnésium ou de l'aluminium sont administrés concomitamment. Il est recommandé de ne pas prendre de préparations contenant des cations divalents ou trivalents comme les sels de fer, ni des anti-acides contenant du magnésium ou de l'aluminium, 2 heures avant ou après l'administration de comprimés de lévofloxacine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Aucune interaction n'a été détectée avec le carbonate de calcium.

Sucralfate

La biodisponibilité des comprimés de lévofloxacine est significativement réduite lorsqu'on les administre avec du sucralfate. Si le patient doit recevoir du sucralfate et de la lévofloxacine, il convient d'administrer le sucralfate 2 heures après la lévofloxacine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires similaires

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été détectée entre la lévofloxacine et la théophylline au cours d'une étude clinique. Cependant, un abaissement prononcé du seuil épileptique cérébral peut survenir en cas d'administration concomitante de quinolones et de théophylline, d'agents anti-inflammatoires ou d'autres agents qui abaissent le seuil épileptique.

Les concentrations de lévofloxacine ont été environ 13 % plus élevées en présence de fenbufène qu'en cas de monothérapie.

Probénécide et cimétidine

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquement significatif sur l'élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de la lévofloxacine a été réduite par la cimétidine (24 %) et le probénécide (34 %), car les deux médicaments sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Cependant, les différences cinétiques statistiquement significatives observées aux doses testées dans l'étude ne sont probablement pas pertinentes en pratique clinique. La prudence est de rigueur lorsque la lévofloxacine est administrée en concomitance avec des médicaments influant la sécrétion tubulaire rénale, tels que le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les insuffisants rénaux.

Effet de la lévofloxacine sur les autres médicaments

Ciclosporine

La demi-vie de la ciclosporine a été augmentée de 33 % lors de sa co-administration avec la lévofloxacine.

Antagonistes de la vitamine K

Une élévation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des cas d'hémorragie, qui peuvent être graves, ont été rapportés chez les patients traités par lévofloxacine associée à un antagoniste de la vitamine K (par exemple warfarine). Il convient donc de surveiller les tests de la coagulation chez les patients traités par antagonistes de la vitamine K (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT

La lévofloxacine, comme d'autres fluoroquinolones, doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple anti-arythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres informations importantes

Des études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n'est pas affectée lorsque la lévofloxacine est administrée avec les médicaments suivants :

·         carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine.

Autres formes d'interactions

Repas

Il n'y a aucune interaction cliniquement pertinente avec les aliments. Les comprimés de lévofloxacine peuvent donc être administrés indépendamment des repas.

Pillule contraceptive

Certains antibiotiques peuvent parfois réduire l'efficacité des pillules contraceptives en interférrant avec l'hydrolyse bactérienne du conjugué stéroidien de l'intestin et par conséquent avec la réabsorption du stéroide non conjugué. Ce processus diminurait les taux plasmatiques du stéroide actif.

 

Effets indésirables

Les informations présentées ci-dessous proviennent des études cliniques réalisées chez plus de 5000 patients et des données de surveillance post-commercialisation.

Les réactions indésirables sont décrites conformément à la classe de systèmes d'organes MedDRA ci-dessous.

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent (≥1/10).

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100).

Rare (≥1/10 000, <1/1 000).

Très rare (<1/10 000).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations
Peu fréquents	Infection fongique (et prolifération d'autres micro-organismes résistants).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquents	Leucopénie, éosinophilie.
Rares	Thrombocytopénie, neutropénie.
Très rares	Agranulocytose.
Fréquence indéterminée	Pancytopénie, anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Très rares	Choc anaphylactique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenir dès la première prise.
Fréquence indéterminée	Hypersensibilité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquents	Anorexie
Très rares	Hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Affections psychiatriques
Peu fréquents	Insomnie, nervosité.
Rares :	Trouble psychotique, dépression, état de confusion, agitation, anxiété.
Très rares :	Réactions psychotiques avec comportement de mise en danger y compris idées ou actes suicidaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), hallucinations.
Affections du système nerveux
Peu fréquents	Étourdissements, céphalées, somnolence.
Rares	Convulsion, tremblement, paresthésie.
Très rares	Neuropathie périphérique sensorielle ou sensitivomotrice, dysgueusie incluant agueusie, parosmie incluant anosmie.
Affections oculaires
Très rares	Troubles visuels.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquents	Vertiges.
Très rares	Trouble de l'audition.
Fréquence indéterminée	Acouphène.
Affections cardiaques
Rares	Tachycardie.
Fréquence indéterminée	Torsade de pointes (surtout chez les patients ayant des facteurs de risque de prolongation de l'intervalle QT), Allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi Allongement de l'intervalle QT et Surdosage).
Affections vasculaires
Fréquents	Phlébite
Rares	Hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares	Bronchospasme, dyspnée.
Très rares	Pneumonie allergique.
Affections gastro-intestinales
Fréquents	Diarrhée, nausées.
Peu fréquents	Vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences, constipation.
Rares	Diarrhée hémorragique pouvant dans de très rares cas indiquer une entérocolite, y compris une colite pseudomembraneuse. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections hépatobiliaires
Fréquents	Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT, phosphatase alcaline, GGT).
Peu fréquents	Augmentation de la bilirubine sanguine.
Très rares	Hépatite.
Fréquence indéterminée	Des cas d'ictères et de lésions hépatiques sévères y compris des cas s'accompagnant d'une insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients présentant une maladie sous-jacente sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquents	Eruption, prurit.
Rares	Urticaire.
Très rares	Œdème de Quincke, réaction de photosensibilité.
Fréquence indéterminée	Syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, hyperhidrose. Des réactions cutanéomuqueuses peuvent parfois survenir dès la première prise.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rares	Tendinopathies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) y compris tendinite (tendon d'Achille), arthralgie, myalgie.
Très rares	Rupture de tendon (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Cet effet indésirable peut survenir dans les 48 heures suivant le début du traitement et peut être bilatéral; faiblesse musculaire qui peut revêtir une importance particulière chez les patients atteints de myasthénie.
Fréquence indéterminée	Rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquents	Augmentation de la créatininémie
Très rares	Insuffisance rénale aiguë (par exemple due à une néphrite interstitielle).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquents	Asthénie.
Très rares	Pyrexie.
Fréquence indéterminée	Douleur (y compris douleurs dans le dos, la poitrine et les extrémités).

Les autres effets indésirables associés à l'administration de fluoroquinolones incluent :

·         symptômes extrapyramidaux et autres troubles de la coordination musculaire,

·         vascularite d'hypersensibilité,

·         crises de porphyrie chez les patients atteints de cette pathologie.

Alerte ANSM du 09/10/12:

Des effets indésirables ont été observés, notamment la rupture ligamentaire, le coma hypoglycémique, l’hypertension intracrânienne bénigne, la tachycardie ventriculaire pouvant entraîner un arrêt cardiaque et les cas fatals d’hépatotoxicité.

 

Surdosage

Symptômes

D'après les études de toxicologie chez l'animal ou les études de pharmacologie clinique réalisées à doses supra thérapeutiques, les signes les plus importants pouvant être attendus suite au surdosage aigu de lévofloxacine sont les symptômes affectant le système nerveux central tels que la confusion, les étourdissements, les altérations de la conscience et les crises convulsives, les allongements de l'intervalle QT ainsi que les réactions gastro intestinales telles que les nausées et l'érosion des muqueuses.

Traitement

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. Une surveillance de l'ECG doit être entreprise en raison du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT. Des anti-acides peuvent être utilisés pour protéger les muqueuses gastriques. L'hémodialyse, y compris la dialyse péritonéale et la dialyse péritonéale continue ambulatoire, n'est pas efficace pour éliminer la lévofloxacine de l'organisme. Il n'existe aucun antidote spécifique.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains effets indésirables (par exemple étourdissements/vertiges, somnolences, troubles visuels) peuvent affecter la capacité du patient à se concentrer et à réagir et peuvent donc représenter un risque dans des situations où ces capacités sont particulièrement importantes (par exemple conduite de véhicule, ou utilisation de machines).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Anti-infectieux à usage systémique – antibactériens à usage systémique – anti-bactériens de la classe des quinolones – fluoroquinolones

Code ATC: J01MA12

La lévofloxacine est un agent antibactérien de synthèse de la classe des fluoroquinolones. Il s'agit de l'énantiomère S(-) de la substance médicamenteuse racémique ofloxacine.

Mécanisme d'action

En tant qu'antibactérien de la classe des fluoroquinolones, la lévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV.

Relation PK/PD

Le degré d'activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du ratio de l'aire sous la courbe (ASC) ou de la concentration sérique maximale (Cmax) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI).

Mécanisme de résistance

Le principal mécanisme de résistance est lié à une mutation gyr-A ou par-C. On observe in vitro une résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres fluoroquinolones.

En raison du mécanisme d'action, il n'y a généralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes d'antibactériens.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques de la lévofloxacine selon les recommandations comité européen de mesure de sensibilité antimicrobienne (EUCAST) :

sont proposées ci-dessous. Elles séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des  résistances :

Agent pathogène	Sensible	Résistant
Enterobacteriacae	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Pseudomonas spp.	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Acinetobacter spp.	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
S.pneumoniae 1	≤ 2 mg/L	> 2 mg/L
Streptococcus A,B,C,G	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
H.influenzae M.catarrhalis 2	≤ 1 mg/L	> 1 mg/L
Concentrations critiques non liées à l'espèce 3	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L

¹ La valeur critique S/I a été passée de 1,0 à 2,0 pour éviter la division de la distribution CMI sauvage. Les valeurs critiques concernent le traitement à haute dose.

² Les souches ayant des valeurs de CMI supérieures à la valeur critique S/I sont très rares et à ce jour aucune n'a été signalée. Les tests d'identification et de sensibilité à l'antimicrobien sur ces isolats doivent être répétés et, si le résultat est confirmé, l'isolat doit être transmis à un laboratoire de référence.

³ Les concentrations critiques non liées à l'espèce bactérienne ont été déterminées principalement sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la distribution des CMI d'espèces spécifiques. Elles ne sont à utiliser que pour les espèces n'ayant pas de concentration critique propre à l'espèce et ne doivent pas être utilisées vis à vis d'espèces pour lesquelles des critères d'interprétation restent encore à déterminer.

Spectre antibactérien

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Bactéries aérobies à gram positif Staphylococcus aureus* méticilline-sensible staphylocoques Coagulase-négatifs,  streptocoques méticilline-sensibles

Bactéries aérobies à gram négatif Eikenella corrodens Haemophilus influenzae * Haemophilus para-influenzae * Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Legionella pneumophila *

Bactéries anaérobies Clostridium perfringens Fusobacterium Prevotella ($) Propionibacterium

Autres Chlamydophila pneumoniae * Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae * Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum

ESPÈCES POUR LESQUELLES UNE RÉSISTANCE ACQUISE PEUT POSER PROBLÈME

Bactéries aérobies à gram positif Enterococcus faecalis * Staphylococcus aureus méticilline-résistant staphylocoques Coagulase-négatifs, méticilline-résistants

Bactéries aérobies à gram négatif Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis * Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa * Serratia marcescens *

Bactéries anaérobies Peptostreptococcus

ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES

Bactéries aérobies à gram positif Enterococcus faecium

Bactéries aérobies à gram négatif Burkholderia cepacia

Bactéries anaérobies Bacteroides Clostridium difficile

* L'efficacité clinique a été démontrée pour des isolats sensibles dans les indications cliniques approuvées.

$ : Sensibilité intermédiaire naturelle

Autres informations

Les infections nosocomiales dues à P. aeruginosa peuvent nécessiter un traitement combiné.

Absorption

La lévofloxacine, administrée par voie orale, est absorbée rapidement et presque totalement, avec des concentrations plasmatiques maximales obtenues en 1 heure. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %. Les aliments ont peu d'effet sur l'absorption de la lévofloxacine.

Distribution

Environ 30-40 % de la lévofloxacine est liée aux protéines sériques. L'administration répétée de 500 mg une fois par jour de lévofloxacine a entraîné une accumulation négligeable. On observe une accumulation modeste mais prévisible de lévofloxacine après des doses de 500 mg deux fois par jour. L'état d'équilibre est atteint en 3 jours.

Pénétration dans les tissus et les liquides de l'organisme

Pénétration dans la muqueuse bronchique, le film épithélial alvéolaire

Les concentrations maximales de lévofloxacine dans la muqueuse bronchique et le film épithélial alvéolaire après administration de 500 mg par voie orale ont été de 8,3 µg/g et 10,8 µg/ml, respectivement. Ces concentrations ont été atteintes environ une heure après administration.

Pénétration dans le tissu pulmonaire

Les concentrations maximales de lévofloxacine dans le tissu pulmonaire après administration de 500 mg per os ont été d'environ 11,3 µg/g et ont été atteintes entre 4 et 6 heures après administration. Les concentrations dans les poumons ont été constamment supérieures aux concentrations plasmatiques.

Pénétration dans le liquide interstitiel

Des concentrations maximales de lévofloxacine d'environ 4,0 et 6,7 µg/ml dans le liquide interstitiel ont été atteintes 2-4 heures après l'administration après trois jours de traitement par 500 mg une ou deux fois par jour, respectivement.

Pénétration dans le liquide céphalo-rachidien

La lévofloxacine pénètre faiblement dans le liquide céphalo-rachidien.

Pénétration dans le tissu prostatique

Après administration par voie orale de 500 mg de lévofloxacine une fois par jour pendant trois jours, les concentrations moyennes dans le tissu prostatique ont été de 8,7 µg/g, 8,2 µg/g et 2,0 µg/g respectivement après 2 heures, 6 heures et 24 heures ; le ratio moyen concentration prostatique/concentration plasmatique était de 1,84.

Concentration urinaire

Les concentrations urinaires moyennes 8-12 heures après administration d'une seule dose orale de 150 mg, 300 mg ou 500 mg de lévofloxacine ont été de 44 mg/l, 91 mg/l et 200 mg/l, respectivement.

Biotransformation

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses principaux métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5 % de la dose excrétée dans l'urine. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversion chirale.

Élimination

Après administration orale et intraveineuse, la lévofloxacine est éliminée relativement lentement du plasma (t_1/2 : 6-8 heures). L'excrétion a lieu principalement par voie rénale (plus de 85 % de la dose administrée).

Il n'y a pas de différence majeure dans la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par voie intraveineuse ou orale, ce qui montre que ces deux voies sont interchangeables.

Linéarité

La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire sur une plage de 50 à 600 mg.

Insuffisant rénal

La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l'insuffisance rénale. Lorsque la fonction rénale est atteinte, l'élimination et la clairance rénales diminuent et la demi-vie d'élimination augmente, comme le montre le tableau ci-dessous :

Clcr [ml/min]	< 20	20 - 40	50 - 80
ClR [ml/min]	13	26	57
t½ [h]	35	27	9

Sujet âgé

Il n'y a pas de différence significative entre la cinétique de la lévofloxacine chez le sujet âgé et chez le sujet jeune, sauf celle liée aux différences de clairance de la créatinine.

Différences en fonction du sexe

Les analyses réalisées séparément pour des hommes et des femmes ont montré des différences faibles à marginales de pharmacocinétique de la lévofloxacine en fonction du sexe. Aucun élément n'indique que ces différences liées au sexe ont une pertinence clinique.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

5 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)