Sycrest 10 mg, comprimé sublingual, boîte de 60

Sycrest est un médicament sous forme de comprimé sublingual (60) à base de Asénapine (10 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 01/09/2010 par LUNDBECK SAS et retiré du marché le 01/10/2015. Ce médicament n’est pas remboursé par la sécurité sociale.

 

À propos

Principes actifs

• Asénapine

Excipients

• Gélatine
• Mannitol (E421)

Classification ATC

• système nerveux

  • psycholeptiques

    • antipsychotiques

      • diazépines, oxazépines et thiazépines

        • asénapine

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 01/09/2010 et le 01/10/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Episode maniaque des troubles bipolaires de type I

Indications thérapeutiques

Sycrest est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés aux troubles bipolaires de type I chez l'adulte.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Episode maniaque

La posologie initiale recommandée de Sycrest en monothérapie est de 10 mg deux fois par jour. Une dose doit être prise le matin et une dose doit être prise le soir. La posologie peut être réduite à 5 mg deux fois par jour en fonction de l'évaluation clinique. En polythérapie, une posologie initiale de 5 mg deux fois par jour est recommandée. Selon la réponse clinique et la tolérance de chaque patient, la posologie peut être augmentée à 10 mg deux fois par jour.

Informations complémentaires relatives aux populations spéciales

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Sycrest chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Des données limitées de sécurité sur Sycrest chez les patients adolescents sont disponibles. Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients adolescents. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Patients âgés

Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées. Des données limitées d'efficacité chez des patients âgés de 65 ans et plus sont disponibles. Les données pharmacocinétiques disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques.

Patients insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale. Il n'y a pas de donnée avec l'asénapine chez les patients insuffisants rénaux sévères avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min.

Patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère. La possibilité d'une élévation des taux plasmatiques d'asénapine ne peut être exclue chez certains patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et il est conseillé de prendre des précautions. Chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), une augmentation de l'exposition à l'asénapine d'un facteur sept a été observée. Par conséquent, Sycrest n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère.

Mode d'administration

Le comprimé ne doit pas être extrait de la plaquette tant que le patient n'est pas prêt à le prendre. Les mains doivent être sèches avant de toucher le comprimé. Le comprimé ne doit pas être poussé à travers la plaquette thermoformée. La plaquette thermoformée ne doit être ni découpée, ni déchirée. La languette de couleur doit être décollée et le comprimé doit être extrait doucement. Le comprimé ne doit pas être écrasé.

Pour garantir une absorption optimale, le comprimé sublingual de Sycrest doit être placé sous la langue jusqu'à dissolution totale. Le comprimé se délitera dans la salive en quelques secondes. Les comprimés sublinguaux de Sycrest ne doivent être ni mâchés, ni avalés. Il faut éviter de manger et de boire pendant 10 minutes après administration.

Lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres médicaments, Sycrest doit être pris en dernier.

Le traitement par Sycrest n'est pas conseillé chez les patients qui sont dans l'incapacité de respecter ce mode d'administration, étant donné que la biodisponibilité de l'asénapine lorsqu'elle est avalée est faible (< 2 % avec une forme comprimé oral).

Comprimés sublinguaux ronds, blancs à blanc cassé, avec un « 10 » gravé sur une face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Patients âgés atteints de psychose démentielle

Les patients âgés atteints de psychose démentielle traités par des antipsychotiques présentent un risque accru de décès.

Sycrest n'est pas indiqué dans le traitement des patients atteints de psychose démentielle et son utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe particulier de patients.

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN), se caractérisant par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, une altération de la conscience et des taux élevés sériques de créatine phosphokinase, a été rapporté en association avec l'utilisation d'antipsychotiques, y compris l'asénapine. Les autres signes cliniques peuvent inclure myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë.

Si un patient développe des signes et des symptômes représentatifs d'un SMN, le traitement par Sycrest doit être interrompu.

Convulsions

Dans les essais cliniques, des cas de convulsions ont été rapportés occasionnellement pendant le traitement par asénapine. En conséquence, Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents de convulsions ou atteints de pathologies associées à des convulsions.

Suicide

La possibilité d'une tentative de suicide est inhérente aux maladies psychotiques et aux troubles bipolaires et il convient de surveiller étroitement les patients à haut risque pendant le traitement.

Hypotension orthostatique

L'asénapine peut induire une hypotension orthostatique et une syncope, en particulier en début de traitement, probablement du fait de ses propriétés d'antagoniste du récepteur α1-adrénergique. Les patients âgés sont particulièrement à risque de présenter une hypotension orthostatique (voir rubrique Effets indésirables). Dans les essais cliniques, des cas de syncope ont été occasionnellement rapportés pendant le traitement par Sycrest. Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés et les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire confirmée (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde ou ischémie, anomalies de conduction), une maladie vasculaire cérébrale ou des affections les prédisposant à l'hypotension (par ex. déshydratation et hypovolémie).

Dyskinésie tardive

Les médicaments ayant des propriétés antagonistes du récepteur de la dopamine ont été associés à l'induction d'une dyskinésie tardive caractérisée par des mouvements rythmiques involontaires, essentiellement de la langue et/ou du visage. Dans les essais cliniques, des cas de dyskinésie tardive ont été rapportés occasionnellement pendant le traitement par asénapine. L'apparition de symptômes extrapyramidaux est un facteur de risque de dyskinésie tardive. Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sous Sycrest, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Hyperprolactinémie

Des élévations des taux de prolactine ont été observées chez certains patients sous Sycrest. Dans les essais cliniques, quelques effets indésirables associés à des taux de prolactine anormaux ont été signalés.

Intervalle QT

Un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT ne semble pas être associé à l'asénapine. Sycrest doit être prescrit avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire confirmée ou présentant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, et en cas d'utilisation concomitante avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie ou une aggravation d'un diabète préexistant a été rapportée occasionnellement au cours du traitement par asénapine. L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'un antipsychotique atypique et les anomalies glycémiques est compliquée par la possibilité d'un risque de fond augmenté de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie ou de troubles bipolaires et par l'augmentation de l'incidence du diabète sucré dans la population générale. Une surveillance clinique appropriée est conseillée chez les patients diabétiques et chez les patients présentant des facteurs de risque de développer un diabète sucré.

Dysphagie

Une dysmotilité et une aspiration oesophagiennes ont été associées au traitement antipsychotique. Des cas de dysphagie ont été occasionnellement rapportés chez les patients traités par Sycrest.

Régulation de la température corporelle

Une altération de la capacité de l'organisme à réduire la température corporelle a été attribuée aux médicaments antipsychotiques. Selon les essais cliniques, il a été conclu que la dérégulation cliniquement pertinente de la température corporelle ne semble pas être associée à l'asénapine. Une attention particulière est conseillée lors de la prescription de Sycrest à des patients pouvant être confrontés à des conditions qui pourraient contribuer à une élévation de la température corporelle, par ex. en faisant de l'exercice physique intense, en étant exposé à une chaleur extrême, en prenant des médicaments concomitants ayant une activité anticholinergique ou en étant sujet à une déshydratation.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère

L'exposition à l'asénapine est augmentée de 7 fois chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). En conséquence, Sycrest n'est pas recommandé chez ces patients.

Maladie de Parkinson et démence à corps de Lewy

Les médecins doivent évaluer les risques par rapport aux bénéfices lors de la prescription de médicaments antipsychotiques, incluant Sycrest, à des patients atteints de la maladie de Parkinson ou de démence à corps de Lewy (DLB) puisque ces deux groupes peuvent présenter un risque accru de Syndrome Malin des Neuroleptiques ou avoir une sensibilité accrue aux antipsychotiques. Les manifestations de cette sensibilité accrue peuvent inclure confusion, obnubilation, instabilité posturale avec des chutes fréquentes, en plus de symptômes extrapyramidaux.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données appropriées sur l'utilisation de Sycrest chez la femme enceinte. L'asénapine ne s'est pas avérée tératogène dans les études effectuées chez l'animal. Des effets toxiques maternels et embryonnaires ont été révélés dans les études effectuées chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont Sycrest) pendant le troisième trimestre de grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l'accouchement.

 

Les réactions suivantes ont été rapportées chez les nouveau-nés: agitation, hypertonie, hypotonie, tremblement, somnolence, détresse respiratoire, ou trouble alimentaire. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.

 

Sycrest ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire et uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel pour le foetus.

 

Allaitement

L'asénapine était excrétée dans le lait des rates pendant l'allaitement. Il n'existe pas de données sur l'excrétion de l'asénapine ou ses métabolites dans le lait maternel. Il est recommandé que les femmes traitées par Sycrest n'allaitent pas.

 

Fécondité

Aucune altération de la fécondité n'a été observée dans les études non cliniques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En raison des effets principaux de l'asénapine sur le système nerveux central (SNC) (voir rubrique Effets indésirables), l'utilisation concomitante avec d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central doit être réalisée avec précaution. Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter de consommer de l'alcool pendant le traitement par Sycrest.

Capacité d'autres médicaments à modifier l'effet de Sycrest

L'élimination de l'asénapine est essentiellement effectuée par glucuronidation directe par le UGT1A4 et par métabolisme oxydatif par les isoenzymes du cytochrome P450 (principalement CYP1A2). Les effets potentiels des inhibiteurs et d'un inducteur de plusieurs de ces voies enzymatiques sur la pharmacocinétique de l'asénapine ont été étudiés, précisément la fluvoxamine (inhibiteur du CYP1A2), la paroxétine (inhibiteur du CYP2D6), l'imipramine (inhibiteur du CYP1A2/2C19/3A4), la cimétidine (inhibiteur du CYP3A4/2D6/1A2), la carbamazépine (inducteur du CYP3A4/1A2) et le valproate (inhibiteur de l'UGT). À l'exception de la fluvoxamine, aucun des médicaments interagissant n'a entraîné d'altérations cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique de l'asénapine.

L'administration combinée d'une dose unique d'asénapine 5 mg, de fluvoxamine 25 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation de 29 % de l'ASC de l'asénapine. La dose thérapeutique totale de fluvoxamine devrait entraîner une augmentation plus importante des concentrations plasmatiques d'asénapine. Par conséquent, l'administration concomitante d'asénapine et de fluvoxamine doit être envisagée avec précaution.

Capacité de Sycrest à modifier l'effet d'autres médicaments

Compte tenu de son antagonisme α1-adrénergique susceptible d'induire une hypotension orthostatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), Sycrest peut exacerber les effets de certains médicaments antihypertenseurs.

L'asénapine peut antagoniser l'effet de la lévodopa et des agonistes dopaminergiques. Si l'association est jugée nécessaire, la posologie efficace la plus faible de chaque traitement doit être prescrite.

Les études in vitro indiquent que l'asénapine inhibe faiblement le CYP2D6. Les études cliniques sur les interactions médicamenteuses évaluant les effets de l'inhibition du CYP2D6 par l'asénapine ont montré les résultats suivants :

-           Suite à l'administration concomitante de dextrométhorphane et d'asénapine chez des sujets sains, le rapport dextrorphane/dextrométhorphane (DX/DM) en tant que marqueur de l'activité du CYP2D6 a été mesuré. Le traitement par asénapine 5 mg deux fois par jour a entraîné une baisse fractionnelle à 0,43 du rapport DX/DM, indicateur de l'inhibition du CYP2D6. Dans la même étude, le traitement par paroxétine 20 mg par jour a réduit le rapport DX/DM à 0,032.

-           Dans une étude distincte, l'administration concomitante d'une dose unique de 75 mg d'imipramine et d'une dose unique de 5 mg d'asénapine n'a pas affecté les concentrations plasmatiques du métabolite désipramine (un substrat du CYP2D6).

-           L'administration concomitante d'une dose unique de 20 mg de paroxétine (un substrat et un inhibiteur du CYP2D6) au cours d'un traitement par 5 mg d'asénapine deux fois par jour chez 15 sujets sains de sexe masculin a entraîné une augmentation d'environ 2 fois de l'exposition à la paroxétine.

In vivo, l'asénapine semble être au moins un faible inhibiteur du CYP2D6. Toutefois, l'asénapine peut augmenter les effets inhibiteurs de la paroxétine sur son propre métabolisme. En conséquence, Sycrest doit être co-administré avec prudence avec des médicaments qui sont à la fois substrats et inhibiteurs du CYP2D6.

Pour garantir une absorption optimale, il faut éviter de manger et de boire pendant 10 minutes après administration.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment observés pendant le traitement par asénapine sont la somnolence et l'anxiété. Les incidences des effets indésirables (EI) associés au traitement par asénapine sont représentées dans le tableau suivant. Le tableau présente les effets indésirables signalés lors des essais cliniques et/ou après la commercialisation.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Tous les EIs sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et fréquence ; très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) et rare (≥1/10 000 à <1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. La fréquence de ces effets indésirables signalés depuis la commercialisation ne peut pas être déterminée car ils proviennent de rapports spontanés. Aussi, la fréquence de ces effets indésirables est répertoriée comme « indéterminée ».

Classe de systèmes d'organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique				Neutropénie
Affections du système immunitaire					Réactions allergiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Prise de poids Augmentation de l'appétit	Hyperglycémie
Affections psychiatriques	Anxiété
Affections du système nerveux	Somnolence	Dystonie Akathisie Dyskinésie Parkinsonisme Sédation Etourdissements Dysgueusie	Syncope Crise d'épilepsie Troubles extrapyramidaux Dysarthrie	Syndrome malin des neuroleptiques	Syndrome des jambes sans repos
Affections oculaires				Troubles de l' accommodation
Affections cardiaques			Bradycardie sinusale Bloc de branche Intervalle QT prolongé sur l'électrocardio-gramme
Affections vasculaires			Hypotension orthostatique Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales		Hypoesthésie orale	Langue enflée Dysphagie Glossodynie Paresthésie buccale		Nausées, Lésions de la muqueuse buccale (ulcérations, vésicules et inflammation)
Affections hépatobiliaires		Alanine aminotransférase augmentée
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Rigidité musculaire		Rhabdomyolyse
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales					Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir section Grossesse et allaitement)
Affections des organes de reproduction et du sein			Dysfonctionnement sexuel Aménorrhée	Gynécomastie Galactorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue

 

Description d'effets indésirables sélectionnés

Symptômes extrapyramidaux (SEP)

Dans les essais cliniques, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était plus élevée chez les patients traités par asénapine par rapport à ceux traités par placebo (15,4 % vs 11,0 %). Dans les essais à court terme (6 semaines) dans la schizophrénie, il semble y avoir une relation dose-réponse pour l'akathisie chez les patients traités par asénapine, et pour le parkinsonisme, il y avait une tendance augmentée avec des posologies plus élevées.

Prise de poids

Dans l'ensemble des études cliniques à court terme et à long terme dans la schizophrénie et les manies bipolaires, la variation moyenne du poids corporel pour l'asénapine était de 0,8 kg. La proportion de sujets ayant une prise de poids cliniquement significative (prise de poids ≥7 % entre le début et la fin de l'essai) dans les essais à court terme sur la schizophrénie était de 5,3 % pour l'asénapine comparée à 2,3 % pour le placebo. La proportion de sujets ayant une prise de poids cliniquement significative (prise de poids ≥7 % entre le début et la fin de l'essai) dans les essais à court terme sur les troubles maniaques bipolaires était de 6,5 % pour l'asénapine comparée à 0,6 % pour le placebo.

Hypotension orthostatique

L'incidence de l'hypotension orthostatique chez les sujets âgés était de 4,1 % comparée à 0,3 % dans la population de l'étude combinée de phase 2/3.

Enzymes hépatiques

Des élévations transitoires, asymptomatiques des transaminases hépatiques, de l'alanine transférase (ALAT), de l'aspartate transférase (ASAT) ont été fréquemment observées, particulièrement au début du traitement.

Autres conclusions

Des effets cérébro-vasculaires ont été observés chez les patients traités par asénapine mais il n'a pas été démontré une incidence augmentée par rapport à celle qui était attendue chez des adultes entre 18 et 65 ans.

L'asénapine a des propriétés anesthésiques. Une hypoesthésie et une paresthésie buccales peuvent apparaître directement après administration et se dissipent habituellement en 1 heure.

Depuis la commercialisation, il a été rapporté des réactions d'hypersensibilité graves chez des patients traités par l'asénapine, comprenant des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes telles que gonflement de langue et de gorge (oedème pharyngé).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été menée sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'asénapine peut entraîner une somnolence et une sédation. Par conséquent, les patients doivent être prudents avant d'utiliser des machines, y compris des véhicules motorisés, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement assurés que le traitement par Sycrest n'a pas d'effet indésirable sur eux.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, antipsychotiques, code ATC : N05AH05

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de l'asénapine, comme ceux des autres produits efficaces dans les troubles bipolaires, n'est pas complètement élucidé. Cependant, selon la pharmacologie de son récepteur, il semble que l'efficacité de l'asénapine provient de l'association de son activité antagoniste au niveau des récepteurs D2 et 5-HT2A. Les activités sur d'autres récepteurs, par ex. les récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 et α2-adrénergiques, peuvent également contribuer aux effets cliniques de l'asénapine.

Efficacité et sécurité clinique

Efficacité clinique sur les troubles bipolaires de type I

L'efficacité de l'asénapine dans le traitement d'un épisode maniaque ou mixte de troubles bipolaires de type I avec ou sans composantes psychotiques selon le DSM-IV a été évaluée dans deux essais de 3 semaines au schéma similaire, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo et comparateur actif (olanzapine) en monothérapie incluant respectivement 488 et 489 patients. Tous les patients répondaient aux critères diagnostiques de troubles bipolaires de type I, d'épisode maniaque récent (DSM-IV 296.4x), ou mixte (DSM-IV 296.6x) du Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux, 4ème Edition (DSM-IV) et avaient un score ≥ 20 à la sélection et à l'inclusion selon l'échelle de manie de Young (YMRS). Les patients à cycles rapides ont été exclus de ces études. L'asénapine a démontré une efficacité supérieure au placebo sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. Les estimations de point [IC 95 %] pour le changement depuis les valeurs initiales jusqu'au critère d'évaluation selon YMRS utilisant l'analyse LOCF dans les deux études sont les suivantes :

-11,5 [-13,0 ; -10,0] pour l'asénapine vs -7,8 [-10,0 ; -5,6] pour le placebo et

-10 ,8 [-12,3 ; -9,3] pour l'asénapine vs -5,5 [-7,5 ; -3,5] pour le placebo.

Une différence statistiquement significative entre l'asénapine et le placebo a été observée dès le 2ème jour.

Les patients des deux études pivot de 3 semaines ont été observés 9 semaines supplémentaires au cours d'une étude d'extension. Le maintien de l'effet pendant l'épisode après 12 semaines de traitement randomisé a été démontré dans cette étude.

Dans un essai contrôlé versus placebo sur 12 semaines incluant 326 patients atteints d'un épisode maniaque ou mixte de troubles bipolaires de type I, avec ou sans composantes psychotiques, qui étaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate, en monothérapie, pendant 2 semaines à des concentrations sériques thérapeutiques, l'ajout d'asénapine en traitement adjuvant a entrainé une efficacité supérieure par rapport au lithium ou au valproate en monothérapie à la semaine 3 (estimations de point [IC 95 %] pour le changement depuis les valeurs initiales jusqu'au critère d'évaluation selon YMRS utilisant l'analyse LOCF : -10,3 [-11,9 ; -8,8] pour l'asénapine et -7,9 [-9,4 ;-6,4] pour le placebo) et à la semaine 12 (-12,7 [-14,5 ; -10,9] pour l'asénapine et -9,3 [-11,8 ; -7,6] pour le placebo) sur la réduction des symptômes maniaques.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Sycrest dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les troubles bipolaires de type I (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Suite à l'administration sublinguale, l'asénapine est rapidement absorbée avec un pic des concentrations plasmatiques survenant entre 0,5 et 1,5 heures. La biodisponibilité absolue de l'asénapine par voie sublinguale à 5 mg est de 35 %. La biodisponibilité absolue de l'asénapine avalée est faible (<2 % sous forme de comprimé oral). L'absorption d'eau quelques (2 ou 5) minutes après l'administration de l'asénapine a entraîné une exposition réduite (19 % et 10 %, respectivement) à l'asénapine. En conséquence, il faut éviter de manger et de boire pendant 10 minutes après administration (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

L'asénapine est rapidement distribuée et possède un large volume de distribution (environ 1 700 L), ce qui indique une vaste distribution extravasculaire. L'asénapine est fortement liée (95 %) aux protéines plasmatiques, y compris l'albumine et l'α1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

L'asénapine est largement métabolisée. La glucuronidation directe (médiée par UGT1A4) et le cytochrome P450 (essentiellement CYP1A2, avec les contributions de 2D6 et 3A4) médiés par l'oxydation et la déméthylation sont les principales voies métaboliques de l'asénapine. Dans une étude in vivo menée chez l'homme avec de l'asénapine radio-marquée, l'entité médicamenteuse prédominante dans le plasma était l'asénapine N⁺-glucuronide ; les autres incluaient la N-desméthylasénapine, la N-desméthylasénapine N-carbamoyl glucuronide, et l'asénapine inchangée en plus faibles quantités. L'activité de Sycrest est principalement due à la molécule mère. L'asénapine est un faible inhibiteur du CYP2D6. L'asénapine n'induit pas d'activités de CYP1A2 ou CYP3A4 dans les hépatocytes humaines en culture. L'administration concomitante d'asénapine et d'inhibiteurs, d'inducteurs ou de substrats connus de ces voies métaboliques a été étudiée dans une série d'essais sur les interactions médicamenteuses (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Élimination

L'asénapine est un composé à clairance élevée, avec une clairance après administration intraveineuse de 52 L/h. Dans une étude sur le bilan pondéral, la majorité de la dose radioactive était récupérée dans les urines (environ 50 %) et les selles (environ 40 %), avec seulement une faible quantité éliminée dans les selles (5-16 %) sous forme de composé inchangé. Suite à une phase de distribution initiale plus rapide, la demi-vie terminale de l'asénapine est d'environ 24 h.

Linéarité/non-linéarité

L'augmentation de la dose de 5 à 10 mg deux fois par jour (un doublement de la dose) entraîne des augmentations moindres que la linéarité (1,7 fois) à la fois sur l'étendue de l'exposition et sur la concentration maximum. Cette augmentation moindre qu'une augmentation proportionnelle de la Cmax et de l'ASC avec la dose peut être attribuée aux limitations de la capacité d'absorption de la muqueuse buccale après administration sublinguale.

Lors d'une administration deux fois par jour, l'équilibre est atteint dans les 3 jours. Globalement, le profil pharmacocinétique de l'asénapine à l'état d'équilibre est similaire au profil pharmacocinétique d'une dose unique.

Profil pharmacocinétique dans les populations particulières

Insuffisance hépatique

Le profil pharmacocinétique de l'asénapine était similaire chez les sujets atteint d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) et chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), il a été observé une augmentation de 7 fois de l'exposition à l'asénapine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale

Le profil pharmacocinétique de l'asénapine suite à une dose unique de 5 mg d'asénapine était similaire parmi les sujets atteints de différents degrés d'insuffisance rénale et parmi les sujets ayant une fonction rénale normale.

Il n'y a aucune donnée avec l'asénapine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère dont la clairance à la créatinine est inférieure à 15 ml/min.

Personnes âgées

Chez les patients âgés (entre 65 et 85 ans), l'exposition à l'asénapine est environ 30 % supérieure à celle chez les adultes plus jeunes.

Population pédiatrique (adolescents)

À la dose de 5 mg deux fois par jour, le profil pharmacocinétique de l'asénapine chez les patients adolescents (12 à 17 ans, inclus) est similaire à celui observé chez les adultes. Chez les adolescents, la dose de 10 mg deux fois par jour n'a pas entraîné d'augmentation de l'exposition par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour.

Sexe

Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu'il n'y a aucune preuve de différence liée au sexe dans le profil pharmacocinétique de l'asénapine.

Origine ethnique

Une analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucun effet clinique pertinent de l'origine ethnique sur le profil pharmacocinétique de l'asénapine.

Tabagisme

Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le tabagisme, qui induit le CYP1A2, n'a aucun effet sur la clairance de l'asénapine. Dans une étude dédiée, le tabagisme concomitant pendant l'administration d'une dose sublinguale unique de 5 mg n'a eu aucun effet sur le profil pharmacocinétique de l'asénapine.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

 

3 ans

 

Précautions particulières de conservation :

 

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquettes thermoformées en aluminium/aluminium pelables dans des boîtes de 60 comprimés sublinguaux par boîte.