Ixiaro injectable boîte de 1 seringue de ½ ml

Ixiaro est un médicament sous forme de suspension injectable (6 µg).
Autorisation de mise sur le marché le 31/03/2009 par NOVARTIS VAC. ET DIAGN.. Ce médicament n’est pas remboursé par la sécurité sociale.

 

À propos

Principes actifs

• Virus de l'encéphalite japonaise

Excipients

• Solution saline tamponnée
• Sodium chlorure
• Phosphate monopotassique
• Phosphate disodique
• Eau pour préparations injectables
• Adsorbée sur :
• Aluminium hydroxyde
• Résidus du procédé de fabrication :
• Protamine
• Formaldéhyde
• Albumine sérique
• Protéine
• Sodium métabisulfite (E223)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • vaccins

    • vaccins viraux

      • vaccins contre les encéphalites

        • encéphalite japonaise, virus entier inactivé

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 31/03/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Immunisation active contre l'encéphalite japonaise

Indications thérapeutiques

IXIARO est indiqué pour l'immunisation active contre l'encéphalite japonaise chez l'adulte, l'adolescent, l'enfant et le nourrisson de plus de 2 mois.

 

L'administration d'IXIARO doit être envisagée chez les sujets exposés à un risque d'infection par le virus lors d'un voyage ou dans le cadre de leur activité professionnelle.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ou aux résidus (sulfate de protamine, formaldéhyde, albumine sérique bovine, ADN de la cellule hôte, métabisulfite de sodium, protéine de la cellule hôte).

 

La seconde dose du vaccin ne doit pas être administrée aux sujets ayant présenté des réactions d'hypersensibilité après l'administration de la première dose.

L'administration du vaccin doit être différée chez les patients présentant une affection fébrile aiguë sévère.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

La primovaccination consiste en deux injections séparées de 0,5 ml chacune, administrées selon le schéma suivant:

Première dose: jour 0.

Seconde dose: 28 jours après la première dose.

La primovaccination doit être achevée au minimum une semaine avant l’exposition potentielle au virus de l’encéphalite japonaise (VEJ) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Il est recommandé aux personnes ayant reçu la première dose d'IXIARO de terminer le schéma de primovaccination en 2 doses avec IXIARO.

Chez les sujets n'ayant reçu qu'une seule dose en primovaccination , une protection totale contre la maladie pourrait ne pas être obtenue. Certaines données montrent, après une seconde injection administrée jusqu'à 11 mois après la première, des taux élevés de séroconversion (voir section Propriétés pharmacodynamiques).

Dose de rappel (adultes)

Une dose de rappel (troisième dose) doit être administrée dans la deuxième année (c.-à-d. 12-24 mois) après la primo-immunisation recommandée, avant une exposition éventuelle au virus de l'encéphalite japonaise (VEJ). Les personnes à risque continu d'infection par le virus de l'encéphalite japonaise (personnel de laboratoire ou personnes résidant dans une zone endémique) doivent recevoir une injection de rappel 12 mois après la primo-immunisation (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des données sur la nécessité de rappels ultérieurs ne sont pas disponibles.

Enfants et adolescents âgés de 3 ans à moins de 18 ans

La primovaccination consiste en deux injections séparées de 0,5 ml chacune, administrées selon le schéma suivant :

Première dose : jour 0.

Seconde dose : 28 jours après la première dose.

Enfants âgés de 2 mois à moins de 3 ans

La primovaccination consiste en deux injections séparées de 0,25 ml chacune, administrées selon le schéma suivant :

Première dose : jour 0.

Seconde dose : 28 jours après la première dose.

Voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les consignes de préparation de la dose de 0,25 ml pour les enfants âgés de 2 mois à moins de 3 ans.

Il est recommandé aux personnes ayant reçu la première dose d'IXIARO de terminer le schéma de primovaccination en 2 doses avec IXIARO.

Enfants âgés de moins de 2 mois

La sécurité et l'efficacité d'IXIARO chez les enfants âgés de moins de 2 mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Dose de rappel (enfants et adolescents)

Les données relatives au moment de l'administration de la dose de rappel et à la réponse chez les enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans) ne sont pas disponibles.

Mode d'administration

Le vaccin doit être administré par injection intramusculaire dans le muscle deltoïde. Chez les nourrissons, la région antérolatérale de la cuisse peut être utilisée comme site d'injection. IXIARO ne doit jamais être injecté par voie intravasculaire.

Exceptionnellement, IXIARO peut également être administré par voie sous-cutanée chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou un risque d'hémorragies en raison de l'apparition possible d'un saignement lors de l'administration par voie intramusculaire. L'administration sous-cutanée peut entraîner une réponse insuffisante au vaccin (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il convient toutefois de noter que l'on ne dispose pas de données d'efficacité clinique appuyant l'administration par voie sous-cutanée.

Liquide transparent avec un précipité blanc.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Comme avec tous les vaccins injectables, il est recommandé de toujours disposer d'un traitement médical approprié et d'assurer une surveillance afin de traiter les rares cas de réaction anaphylactique survenant après l'administration du vaccin.
IXIARO ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire.

Comme tous les vaccins, IXIARO peut ne pas protéger tous les sujets vaccinés.

IXIARO ne protège pas de l'encéphalite causée par d'autres micro-organismes.

Comme pour toute injection intramusculaire, ce vaccin ne doit pas être administré par voie intramusculaire chez les sujets présentant une thrombocytopénie, une hémophilie ou un risque d'hémorragies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez l'adulte, des taux de séroconversion de 29,4 % et 97,3 % ont été respectivement observés 10 jours après la première vaccination i.m. et une semaine après la seconde vaccination i.m. Par conséquent, la primovaccination doit être achevée au minimum une semaine avant l'exposition potentielle au virus de l'encéphalite japonaise (VEJ).

La protection contre l'encéphalite japonaise n'est pas assurée tant que la seconde dose n'a pas été administrée.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe peu de données sur l'utilisation d'IXIARO pendant la grossesse. Des données de pertinence clinique incertaine ont été obtenues dans des études menées chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par mesure de précaution, l'utilisation d'IXIARO doit être évitée pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si IXIARO est excrété dans le lait humain.

Aucun effet sur le nouveau-né/ le nourrisson allaité n'est anticipé, étant donné que l'exposition systémique de la femme allaitante à IXIARO est négligeable. Cependant, en l'absence de données et par mesure de précaution, l'utilisation d'IXIARO doit être évitée pendant l'allaitement.

Fertilité

Une étude menée chez le rat n'a pas mis en évidence d'effets du vaccin sur la reproduction féminine, le poids foetal, la survie et le développement de la descendance.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'administration concomitante d'IXIARO et du vaccin inactivé contre l'hépatite A a été évaluée dans une étude clinique. Aucun impact sur la réponse immunitaire aux vaccins contre le VEJ et le virus de l'hépatite A (VHA), respectivement, n'a été observé. L'étude a montré que l'administration concomitante d'IXIARO et du vaccin contre l'hépatite A par rapport aux vaccins administrés seuls ne diminuait substantiellement ni la moyenne géométrique des titres (MGT) d'anticorps neutralisants anti-VEJ et d'anticorps anti-VHA, ni le taux de séroconversion (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Aucune augmentation statistiquement significative du taux d'effets indésirables systémiques ou au site d'injection n'a été observée entre le groupe de sujets ayant reçu de façon concomitante IXIARO et le vaccin contre l'hépatite A et le groupe de sujets ayant reçu uniquement IXIARO ou le vaccin contre l'hépatite A.

Une  réponse  immunitaire  satisfaisante  peut  ne  pas  être  obtenue  chez  les  patients  sous  traitement immunosuppresseur ou présentant un déficit immunitaire.

Population pédiatrique

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez l'enfant et l'adolescent.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'IXIARO a été évaluée dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées menées sur 4 248 adultes sains (de pays non endémiques) et sur 1 371 enfants et adolescents (de pays endémiques). Des effets indésirables systémiques ont été rapportés chez environ 40 % des sujets vaccinés et des réactions au niveau du site d'injection ont été rapportées chez environ 54 % des sujets vaccinés. Ils surviennent habituellement dans les trois premiers jours suivant la vaccination, sont généralement légers et disparaissent au bout de quelques jours. Aucune augmentation du nombre d'effets indésirables n'a été constatée entre l'administration de la première dose et l'administration de la seconde ou à la suite de la dose de rappel chez les adultes. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les adultes sont : céphalées (20 %), myalgies (13 %) douleur au site d’injection (33 %) et sensibilité (33 %) au site d’injection.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les enfants et les adolescents sont : fièvre, diarrhée, syndrome pseudo-grippal, irritabilité et douleur au site d’injection (voir tableau 1).

Les effets indésirables sont énumérés selon les fréquences suivantes:

Très fréquents: ≥ 1/10

Fréquents: ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquents: ≥ 1/1 000, < 1/100

Rares: ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Adultes et personnes âgées

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent: lymphadénopathie

Rares: thrombocytopénie

 

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées

Peu fréquents: migraine, sensation vertigineuse

Rares: paresthésie, névrite

 

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: vertiges

Affections cardiaques

Rares: palpitations, tachycardie

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées

Peu fréquents: vomissements, diarrhée, douleurs abdominales

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents: rash, prurit

Rares: urticaire, érythème

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent: myalgie

Peu fréquent: raideur musculo-squelettique

Rares: douleurs aux extrémités, arthralgie

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: douleur, sensibilité au site d'injection

Fréquents: fatigue, syndrome pseudo-grippal, pyrexie ; réactions au site d'injection (par ex., rougeur, induration, tuméfaction, prurit)

Peu fréquents: frissons, malaise, hématome au site d'injection

Rare: oedème périphérique

Tests Biologiques

Peu fréquent: élévation des enzymes hépatiques

Population pédiatrique (2 mois – moins de 18 ans)

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables observés chez les enfants (2 mois à < 3 ans) ayant reçu la dose de 0,25 ml et chez les enfants et adolescents (3 ans à < 18 ans) ayant reçu la dose de 0,5 ml.

	Fréquence des effets indésirables (%) en fonction de la dose et de l'âge
Classe de systèmes d'organes           Terme privilégié	0,25 ml N = 771 2 mois à < 3 ans	0,5 ml N = 540  3 ans à < 18 ans
Affections hématologiques et du système lymphatique
Lymphadénopathie	0,1	0,0
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Appétit diminué	8,2	2,0
Affections du système nerveux
Céphalées	3,0	5,8
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux	0,5	0,2
Affections gastro-intestinales
Diarrhée	11,8	1,1
Vomissements	7,4	1,9
Nausées	4,0	1,3
Douleur abdominale	0,1	0,0
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash	6,4	0,9
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgies	3,1	3,2
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Pyrexie	28,9	11,3
Syndrome pseudo-grippal	11,2	3,0
Irritabilité	11,0	1,1
Fatigue	3,5	2,2
Rougeur au site d'injection	9,7	4,1
Douleur au site d'injection	6,3	12,2
Sensibilité au site d'injection	4,2	8,9
Gonflement au site d'injection	3,6	2,6
Induration au site d'injection	1,0	1,5
Démangeaisons au site d'injection	0,6	1,1
Investigations
Elévation des enzymes hépatiques	0,5	0,2

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

 

Population pédiatrique

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans la population pédiatrique. L'administration, par inadvertance, d'une dose de 0,5 ml d'IXIARO chez des enfants âgés de 1 à 3 ans ne pose pas de problème de sécurité (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

IXIARO n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: vaccins contre l'encéphalite, code ATC: J07BA02

 

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action des vaccins contre l'encéphalite japonaise (EJ) est mal connu. Des études menées chez l'animal ont montré que le vaccin stimule le système immunitaire et induit la production d'anticorps dirigés contre le VEJ, le plus souvent protecteurs. Des épreuves de provocation ont été réalisées chez des souris traitées avec des sérums humains anti-IXIARO. Ces études ont révélé que la quasi-totalité des souris chez qui le titre mesuré au test de neutralisation par réduction des plages (PRNT) était supérieur ou égal à 1:10 étaient protégées lors d'une infection d'épreuve létale par le virus de l'encéphalite japonaise.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité d'IXIARO n'a fait l'objet d'aucune étude prospective. L'immunogénicité d'IXIARO a été étudiée chez environ 2 480 adultes sains inclus dans six essais de phase III randomisés et contrôlés et trois essais de phase III non contrôlés, et chez environ 550 enfants inclus dans un essai de phase III randomisé et contrôlé et un essai de phase III non contrôlé.

Essai pivot d'immunogénicité (chez l'adulte)

L'immunogénicité du vaccin a été évaluée dans un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et avec traitement de référence mené à l'insu de l'investigateur auprès de 867 sujets sains de sexe masculin et féminin recevant IXIARO ou le vaccin contre le VEJ homologué aux États-Unis, JE-VAX (administré les jours 0, 7 et 28 par injection sous-cutanée). Les co-critères d'évaluation primaires étaient le taux de séroconversion (titre des anticorps anti-VEJ ≥ 1:10) et la moyenne géométrique des titres (MGT) au jour 56, déterminée à l'aide d'un test de neutralisation par réduction des plages (PRNT) pour l'ensemble de la population de l'étude.
Au jour 56, la proportion de sujets ayant présenté une séroconversion était similaire dans les deux bras de traitement (96,4 % contre 93,8 % sous IXIARO et JE-VAX, respectivement). Au jour 56, la MGT avait augmenté pour atteindre 243,6 sous IXIARO et 102,0 pour JE-VAX, respectivement. Les réponses immunitaires induites sous IXIARO n'étaient pas substantiellement inférieures à celles induites par JE-VAX (tableau 2).

Tableau 2 :        Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres associés à IXIARO et JE-VAX dans la population per protocole. Les titres d'anticorps neutralisants dirigés contre le VEJ ont été déterminés en utilisant la souche SA₁₄-14-2 du VEJ.

Taux de séroconversion
Date	IXIARO N=365 % (n)	JE-VAX N=370 % (n)
Visite 0 (sélection)	0	0
Visite 3 (jour 28)	54 (197)	86,8 (321)
Visite 4 (jour 56)	96,4 (352)	93,8 (347)
Moyenne géométrique des titres (par PRNT)
Date	IXIARO N=365 MGT (n)	JE-VAX N=370  MGT (n)
Visite 0 (sélection)	5,0 (365)	5,0 (370)
Visite 3 (jour 28)	17,4 (363)	76,9 (367)
Visite 4 (jour 56)	243,6 (361)	102,0 (364)

 

Dans cette étude comparative avec traitement de référence, l'impact de l'âge sur la réponse immunitaire à IXIARO et JE-VAX a été évalué en tant que critère d'évaluation secondaire. Les sujets âgés de plus de 50 ans (N=262, âge moyen : 59,8) ont été comparés à ceux âgés de moins de 50 ans (N=605, âge moyen : 33,9).
Aucune différence significative n'a été observée entre le taux de séroconversion induit par IXIARO et celui induit par JE-VAX chez les sujets de moins de 50 ans par rapport à ceux âgés de 50 ans et plus au jour 28 ou 56 après la vaccination. Au jour 28, la moyenne géométrique des titres était significativement plus élevée chez les sujets âgés de moins de 50 ans que chez ceux âgés de 50 ans et plus dans le bras JE-VAX (80,9 contre 45,9, p=0,0236). Toutefois, aucune différence significative n'a été observée au jour 56 dans ce groupe de traitement. Aucun effet significatif de l'âge sur la moyenne géométrique des titres n'a été observé dans le bras recevant IXIARO. En ce qui concerne les taux de séroconversion, aucune différence significative n'a été observée entre le groupe de sujets de moins de 50 ans et le groupe de sujets âgés de 50 ans et plus au jour 28 ou au jour 56 dans l'un ou l'autre des bras de traitement.

Persistance des anticorps (chez l'adulte)
La persistance des anticorps a été évaluée dans une étude de suivi de phase III non contrôlée menée chez des sujets ayant achevé deux études pivots et reçu au moins une dose d'IXIARO. L'immunogénicité à long terme d'IXIARO a été évaluée jusqu'au mois 24 suivant la primovaccination dans un sous-groupe de 181 sujets (population en intention de traiter [ITT]) et jusqu'au mois 36 chez 152 sujets.

Le pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants ≥ 1:10 (PRNT₅₀ ) et la moyenne géométrique des titres aux mois 2, 6, 12, 24 et 36 sont présentés dans le tableau 3 pour la population en intention de traiter.

Tableau 3 :        Pourcentage de sujets avec titre en anticorps neutralisants ≥ 1:10 (PRNT₅₀) et moyenne géométrique des titres (MGT) aux mois 2, 6, 12, 24 et 36 après la vaccination par IXIARO (population ITT)

	Pourcentage de sujets avec titre ≥ 1:10		MGT
Date	% (n/N)	Intervalle de confiance à 95%	MGT (N)	Intervalle de confiance à 95%
Mois 2	98,9 (179/181)	[96,1, 99,7]	310,8 (181)	[268,8, 359,4]
Mois 6	95,0 (172/181)	[90,8, 97,4]	83,5 (181)	[70,9, 98,4]
Mois 12	83,4 (151/181)	[77,3, 88,1]	41,2 (181)	[34,4, 49,3]
Mois 24	81,8 (148/181)	[75,5, 86,7]	44,3 (181)	[36,7, 53,4]
Mois 36	84,9 (129/152)	[78,32, 89,70]	43,8 (152)	[36,5, 52,6]

 

La baisse de la MGT observée était telle qu' attendue et comparable à celle rapportée avec d'autres vaccins inactivés contre l'EJ.

Une autre étude de suivi ouverte de phase III a évalué la persistance des anticorps jusqu'à 24 mois après la primo vaccination. Un total de 116 sujets ayant reçu le schéma recommandé de primovaccination par IXIARO ont été inclus. Le pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants ≥1:10 était de 82,8% (IC à 95%: 74,9, 88,6, N=116) au mois 6 et de 58,3% au mois 12 (IC à 95%: 49,1, 66,9, N=115). Au mois 24, 48,3% (IC à 95%: 39,4, 57,3, N=116) des sujets ayant terminé la primo-immunisation recommandée présentaient toujours des titres PRNT₅₀ S1 : 10. La MGT de ces sujets s'élevait à 16,2 (IC à 95%: 13,8, 19,0) au mois 24.

 

Immunisation de rappel (chez l'adulte)

Dans une étude ouverte non contrôlée de phase III, une dose unique de rappel de 6 µg d'IXIARO (0,5 ml) a été administrée au mois 15 après la primo-immunisation. Tous les 198 sujets traités ont été inclus dans les populations ITT et de sécurité.

Le pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants ≥1:10 (PRNT₅₀) et la MGT en fonction du temps figurent au tableau 4 :

Tableau 4 : Pourcentage de sujets avec un titre en anticorps neutralisants ≥1:10 (PRNT₅₀) et MGT avant et aux mois 1, 6 et 12 après une dose unique de rappel de 6 µg (0,5 ml)administrée aux sujets 15 mois après la primoimmunisation par IXIARO recommandée (population ITT)

	Pourcentage de sujets avec un titre PRNT50 ≥1:10		MGT
		IC à 95%		IC à 95%
Avant rappel, jour 0 (n=198)	69,2%	[62,4%, 75,2%]	22,5	[19,0, 26,7]
Jour 28 (n=198)	100,0%	[98,1%, 100,0%]	900,1	[742,4, 1091,3]
Mois 6 (n=197)	98,5%	[95,6%, 99,5%]	487,4	[390,7, 608,1]
Mois 12 (n=194)	98,5%	[95,6%, 99,5%]	361,4	[294,5, 443,5]

 

Primo-immunisation incomplète (chez l'adulte)

L'immunogénicité de doses de rappel a également été évaluée par une étude examinant la persistance de l'immunité à la suite de différents schémas de primo-immunisation (2x6 µg: N=116, 1x12 µg: N=116 ou 1x6 µg: N=117). Une dose unique de rappel de 6 µg (0,5 ml) était administrée 11 ou 23 mois après la première dose aux sujets avérés séronégatifs (titres PRNT₅₀ < 1:10) aux mois 6 et/ou 12 après la primo-immunisation. Les résultats indiquent que la deuxième injection de primo-immunisation peut s'administrer jusqu'à 11 mois après la première. Les réponses immunitaires à d'autres doses à des moments différents après la primoimmunisation complète ou incomplète figurent au tableau 5.

Tableau 5 : Taux de séroconversion (TSC) et MGT quatre semaines après une dose unique de rappel de 6 µg administrée à des sujets avec titre PRNT₅₀ <1:10 (PRNT₅₀< 1:10 signifie que le sujet n'est plus séroprotégé) au mois 11 ou 23 après la primo-immunisation par IXIARO recommandée (2x6 µg) ou incomplète (1x6 µg) (population ITT)

	(n / N)	TSC	MGT	[IC à 95%]
Rappel après la primo-immunisation recommandée (2x6 µg)
Rappel au mois 11	(17 / 17)	100 %	673,6	[378,7, 1198,2]
Rappel au mois 23	(27 / 27)	100 %	2536,7	[1467,7, 4384]
Deuxième dose après primoimmunisation incomplète (1x6 µg)
Deuxième dose au mois 11	(99 / 100)	99 %	504,3	[367,3, 692,3]
Deuxième dose au mois 23	(5 / 5)	100 %	571,4	[88,2, 3702,9]

 

Administration concomitante (chez l'adulte)

L'administration concomitante d'IXIARO et du vaccin inactivé contre l'hépatite A (VHA) (HAVRIX 1440) a été étudiée dans un essai clinique. Aucun impact sur la réponse immunitaire au virus de l'EJ et au VHA, respectivement, n'a été observé. L'étude a montré que l'administration concomitante d'IXIARO et du vaccin inactivé contre l'hépatite A par rapport aux vaccins administrés seuls ne diminuait substantiellement ni la MGT d'anticorps neutralisants anti-VEJ et d'anticorps anti-VHA ni le taux de séroconversion (TSC) pour ces deux types d'anticorps (tableau 6).

Tableau 6 :        Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d'anticorps neutralisants anti-VEJ au jour 56 et taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d'anticorps anti-VHA au jour 28 dans la population per protocol

Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titres d'anticorps neutralisants anti-VEJ au jour 56
	TSC (%)	MGT	IC à 95 %
Groupe C: IXIARO + HAVRIX1440	100,0	202,7	[153,7; 261,2]
Groupe A: IXIARO + Placebo	98,2	192,2	[147,9; 249,8]
Taux de séroconversion et titre moyen géométrique d'anticorps anti-VHA au jour 28
	TSC (%)	MGT	IC à 95 %
Groupe C: IXIARO + HAVRIX 1440	100,0	150,0	[111,7; 202,3]
Groupe B: HAVRIX + Placebo	96,2	124,0	[91,4; 168,2]

 

Population pédiatrique

Dans une étude de phase II menée chez des enfants indiens sains âgés d'au moins 1 et de moins de 3 ans, 24 enfants ont reçu une dose de 0,25 ml d'IXIARO (la dose homologuée dans cette tranche d'âge) et 24 enfants ont reçu la dose de 0,5 ml prévue pour les adultes. Bien que limitées, les données obtenues n'ont montré aucune différence entre la dose de 0,25 ml et la dose de 0,5 ml en termes de profil de sécurité dans cette tranche d'âge.

Immunogénicité et sécurité d'IXIARO chez l'enfant et l'adolescent dans des pays où l'EJ est endémique
La sécurité et l'immunogénicité d'IXIARO ont été évaluées au cours d'un essai clinique randomisé, contrôlé, en ouvert, mené aux Philippines où le VEJ est endémique. Le profil de sécurité d'IXIARO a été comparé aux vaccins de contrôle Havrix (vaccin de l'hépatite A, formulation pédiatrique 720 U / 0,5 ml) et Prevenar (vaccin pneumococcique conjugué 7-valent [protéine CRM197 de la diphtérie]).

L’évaluation de l’immunogénicité qui a été effectuée dans un sous-groupe de la population de l'étude comprenait la détermination du taux de séroconversion (TSC), défini comme un titre d'anticorps neutralisants anti-VEJ ≥1:10, la proportion de sujets présentant une multiplication par au moins quatre des titres d'anticorps et la moyenne géométrique des titres (MGT) au jour 56 et au mois 7, par dose et par groupe d'âge. Les réponses immunitaires induites par IXIARO sont présentées dans le tableau 7.

Tableau 7 :        Taux de séroconversion, proportion de sujets présentant une multiplication par au moins 4 des titres d'anticorps neutralisants anti-VEJ et moyenne géométrique des titres, à l'inclusion dans l'étude, au jour 56 et au mois 7, stratifiés par groupe d'âge, dans la population en intention de traiter

Dose de vaccin	0,25 ml			0,5 ml
Groupe d'âge	2 mois – < 6 mois	6 mois – < 12 mois	1 an – < 3 ans	3 ans – < 12 ans	12 ans – < 18 ans
Taux de séroconversion en % (n/N)
Avant vaccination	30 % (3/10)	0 % (0/20)	3,2 % (4/125)	16,8 % (17/101)	45,7 % (64/140)
Jour 56	100 % (9/9)	100 % (19/19)	99,2 % (119/120)	100,0 % (100/100)	100 % (137/137)
Mois 7	100 % (10/10)	100 % (18/18)	85,5 % (106/124)	91,0 % (91/100)	97,1 % (133/137)
Proportion de sujets présentant une multiplication ≥ 4 des titres d'anticorps anti-VEJ en % (n/N)
Jour 56	100 (9/9)	94,7 (18/19)	96,7 (116/120)	94,0 (94/100)	77,4 (106/137)
Mois 7	90,0 (9/10)	83,3 (15/18)	75,8 (94/124)	71,0 (71/100)	65,0 (89/137)
Moyenne géométrique des titres (N)
Avant vaccination	8,42 (10 )	5◊  (20)	5,52 (124)	6,54 (101)	13,08 (140)
Jour 56	687,35 (9)	377,79 (19)	258,90 (121)	213,67 (100)	175,63 (137)
Mois 7	159,27 (10)	64,00 (18)	38,91 (125)	43,60 (100)	86,61 (137)

◊Une valeur de 5 a été imputée aux titres négatifs avant vaccination.

La sécurité et la tolérance ont été évaluées dans l'ensemble de la population de l'étude. Les parents ou les patients ont noté les événements indésirables dans un journal pendant les 7 jours suivant chaque administration du vaccin. Il a été demandé aux parents ou aux patients de noter les EI spontanés le jour de la deuxième administration du vaccin et au moment des visites des patients programmées 28 jours (jour 56) et 6 mois (mois 7) après la deuxième administration et qui incluaient un examen médical. Le profil de sécurité d'IXIARO était comparable aux profils de sécurité d'Havrix et de Prevenar.

Immunogénicité et sécurité chez l'enfant et l'adolescent dans les pays non endémiques
La sécurité et l'immunogénicité d'IXIARO ont été évaluées lors d'une analyse intermédiaire des données d'un essai clinique non contrôlé, en ouvert, en cours de réalisation aux États-Unis, en Europe et en Australie chez des volontaires sains hommes et femmes ayant prévu de voyager dans des zones où le VEJ est endémique. Les enfants et les adolescents âgés de plus de 3 ans et de moins de 18 ans ont reçu deux doses de 0,5 ml de vaccin et les enfants âgés de plus de 2 mois et de moins de 3 ans ont reçu deux doses de 0,25 ml de vaccin au jour 0 et au jour 28 en injection intramusculaire. Une analyse intermédiaire a été réalisée sur les données d'immunogénicité de 54 sujets. Les TSC et les MGT sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8 :        Taux de séroconversion et moyennes géométriques des titres d'anticorps neutralisants anti-VEJ par dose de vaccin et par groupe d'âge. Population en intention de traiter.

	Dose d'IXIARO	Moment	TSC n / N	MGT	IC à 95 %
Groupe d'âge ≥ 2 mois à < 3 ans	0,25 ml	Jour 56	100 % 5/5	216,2	106,0 ; 441,0
		Mois 7	100 % 2/2	48,0	0,0 ; 3214485,7
Groupe d'âge ≥ 3 ans à < 18 ans	0,5 ml	Jour 56	100 % 46/46	332,1	251,2 ; 439,0
		Mois 7	100 % 16/16	84,0	56,3 ; 125,4

L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas requise pour les vaccins.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

La seringue préremplie est à usage unique ; elle ne doit pas être utilisée pour plus d'une personne. La seringue préremplie est prête à l'emploi. Si l'aiguille n'est pas fournie, utiliser une aiguille stérile.

Ne pas utiliser le vaccin si l'emballage en aluminium n'est pas intact ou si le conditionnement est endommagé.

Lors de la conservation du vaccin, un fin dépôt de couleur blanche et un surnageant incolore transparent peuvent être observés.

Avant l'administration, bien agiter la seringue pour obtenir une suspension blanche, opaque et homogène. Ne pas administrer si le produit comporte des particules après avoir été agité, si une décoloration est observée ou si la seringue paraît endommagée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Informations sur l'administration d'une dose de 0,5 ml d'IXIARO chez les personnes âgées de 3 ans et plus

Pour l'administration de la totalité de la dose de 0,5 ml, suivre les étapes suivantes :

1. Agiter la seringue pour obtenir une suspension homogène.

2. Enlever le protège embout de la seringue en le dévissant doucement. Ne pas tenter de briser ou d'arracher le protège embout ; cela pourrait abîmer la seringue.

3. Fixer une aiguille sur la seringue préremplie.

Informations sur la préparation d'une dose de 0,25 ml d'IXIARO pour les enfants âgés de moins de 3 ans

Pour l'administration d'une dose de 0,25 ml chez des enfants âgés de 2 mois à moins de 3 ans, suivre les étapes suivantes :

1. Agiter la seringue pour obtenir une suspension homogène.

2. Enlever le protège embout de la seringue en le dévissant doucement. Ne pas tenter de briser ou d'arracher le protège embout ; cela pourrait abîmer la seringue.

3. Fixer une aiguille sur la seringue préremplie.

4. Tenir la seringue en position verticale.

5. Appuyer sur le bouchon-piston jusqu'à la ligne rouge sur le cylindre de la seringue, indiquée par une flèche rouge*, pour éliminer la quantité en excès

6. Fixer une nouvelle aiguille stérile avant d'injecter la quantité restante.

*Si vous dépassez la ligne rouge lorsque vous appuyez sur le bouton-piston, la dose de 0,25 ml n'est plus garantie. Une nouvelle seringue doit donc être utilisée.

0,5 ml de suspension en seringue préremplie (verre de type I) avec bouchon-piston (élastomère chlorobutyl). Boîte de 1 seringue sans  aiguille séparée.