Prezista 400 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 60

Prezista est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (60) à base de Darunavir (400 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 29/01/2009 par JANSSEN CILAG au prix de 421,44€.

 

À propos

Principes actifs

• Darunavir

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Silice colloïdale
• Crospovidone (E1202)
• Magnésium stéarate (E572)
• Enrobage du comprimé :
• Polyvinylique alcool
• Macrogol 3350
• Titane dioxyde (E171)
• Talc (E553b)
• Jaune orangé S (E110)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antiviraux à usage systémique

    • antiviraux a action directe

      • inhibiteurs de protéase

        • darunavir

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 29/01/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Infection par le VIH

Indications thérapeutiques

PREZISTA, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

PREZISTA, co-administré avec le cobicistat est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les patients adultes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

PREZISTA 400 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées au traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes et la population pédiatrique à partir de l'âge de 3 ans et pesant au moins 40 kg :

•     naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

•     pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir et ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/l. Lors de l'instauration d'un traitement par PREZISTA chez des patients pré-traités par des ARV, l'utilisation de PREZISTA doit être guidée par un test de résistance génotypique (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

 

La co-administration avec l'un des médicaments suivants est contre-indiquée, en raison de la diminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et du risque de perte de l'effet thérapeutique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Ceci s'applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par le cobicistat :

-     L'association lopinavir/ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

-     Les inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). La co-administration est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l'effet therapeutique et un developpement de résistance (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Ceci s'applique au darunavir boosté par le cobicistat et non par le ritonavir :

-     Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction par le CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir. L'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée car ils peuvent diminuer l'exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner une perte de l'effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluent par exemple, la carbamazepine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Le darunavir, boosté par le ritonavir ou le cobicistat inhibe l'élimination des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A ce qui entraîne une augmentation de l'exposition au médicament co-administré. Par conséquent, l'administration concomitante avec ces médicaments pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital est contre-indiquée (ceci s'applique au darunavir boosté soit par le ritonavir soit par le cobicistat). Ces substances actives incluent, par exemple :

-    alfuzosine (antagoniste des récepteurs alpha-1 adrénergiques)

-    amiodarone, bépridil, dronédarone, quinidine, ranolazine, lidocaïne par voie systémique (antiarythmiques/antiangineux)

-    astémizole, terfénadine (antihistaminiques)

-    colchicine lorsqu'elle est utilisée chez des patients atteints d'insuffisances rénale et/ou hépatique (antigoutteux) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

-    les dérivés de l'ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine)

-    cisapride (stimulants de la motricité gastrointestinale)

-    pimozide, quétiapine, sertindole (antipsychotiques/neuroleptiques) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

-    triazolam, midazolam administré par voie orale (sédatifs/hypnotiques) (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

-    sildénafil - lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, avanafil (inhibiteurs de la PDE-5)

-    simvastatine et lovastatine (inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

-    ticagrelor (antiagrégant plaquettaire) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH. Les patients doivent être informés qu'après initiation du traitement par PREZISTA, ils ne doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l'avis de leur médecin.

 

Le profil d'interaction du darunavir varie selon le potentialisateur pharmacocinétique, ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les contre-indications et les recommandations concernant l'administration concomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie

PREZISTA doit toujours être administré par voie orale avec du cobicistat ou avec une faible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par PREZISTA. Le cobicistat n'est pas indiqué pour une utilisation en deux prises par jour, ni pour une utilisation chez la population pédiatrique.

 

PREZISTA est aussi disponible en suspension buvable pour une utilisation chez les patients qui sont incapables d'avaler les comprimés de PREZISTA (se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de PREZISTA suspension buvable).

 

Patients adultes naïfs d'ARV

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d'un repas. PREZISTA 400 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

 

Patients adultes pré-traités par des ARV

Les posologies recommandées sont les suivantes :

•     Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/l (voir rubrique Indications thérapeutiques), la posologie de 800 mg une fois par jour associée à 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d'un repas, peut être utilisée. PREZISTA 400 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

•     Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV ou lorsque le test de résistance génotypique VIH-1 n'est pas disponible, la posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour associée à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d'un repas. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 100 mg/mL suspension buvable, 75 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg comprimés.

 

Population pédiatrique naïve d'ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d'un repas. La posologie de cobicistat à utiliser avec PREZISTA chez les enfants de moins de 18 ans n'a pas été établie.

 

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)

La posologie de cobicistat à utiliser avec PREZISTA chez les enfants de moins de 18 ans n'a pas été établie.

 

Les posologies recommandées sont les suivantes :

•     Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/l (voir rubrique Indications thérapeutiques), une posologie de 800 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour à prendre au cours d'un repas, peut être utilisée. PREZISTA 400 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir une posologie de 800 mg une fois par jour.

•     Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou si le test de résistance génotypique du VIH-1 n'est pas disponible, la posologie recommandée est décrite dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de PREZISTA suspension buvable 100 mg/ml et PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg comprimés.

 

Conseils en cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses

Si une dose de PREZISTA et/ou de cobicistat ou de ritonavir une fois par jour est oubliée dans les 12 heures qui suivent l'horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de PREZISTA et de cobicistat ou de ritonavir avec de la nourriture. Si l'oubli a été noté plus de 12 heures après l'horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

 

Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence de cobicistat ou de ritonavir et de l'intervalle de dose recommandé d'environ 24 heures.

 

Populations particulières

 

Personnes âgées

L'information disponible est limitée dans cette population, par conséquent PREZISTA doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d'âge (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child- Pugh classe B), cependant PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l'exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C'est pourquoi PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire avec darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Le cobicistat n'a pas été étudié chez les patients dialysés ; par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite quant à l'utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients.

 

Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peut entraîner une légère augmentation de la créatinine sérique et une légère diminution de la clairance de la créatinine. Par conséquent, l'utilisation de la clairance de la créatinine pour évaluer la capacité d'élimination rénale peut être trompeuse. Le cobicistat, en tant que booster pharmacocinétique du darunavir, ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml/min s'il est co-administré avec un autre médicament qui requiert une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine : p. ex. emtricitabine, lamivudine, fumarate de ténofovir disoproxil ou adéfovir dipovoxil. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

 

Population pédiatrique

PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 15 kg (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques).

 

Population pédiatrique naïve d'ARV (âgée de moins de 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg)

Aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite pour cette population.

 

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)

Les expositions au darunavir chez les adolescents naïfs de traitement, âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, recevant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ont été déterminées et sont comprises dans l'intervalle thérapeutique établi chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. En conséquence, puisque PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour est également approuvé pour une utilisation chez les adultes pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/l, la même indication de PREZISTA 800 mg une fois par jour s'applique aux enfants pré-traités âgés de 3 à 17 ans pesant au moins 40 kg. La posologie de darunavir associé au cobicistat n'a pas été établie chez cette population de patients.

 

Pour les recommandations sur la posologie chez la population pédiatrique voir les Résumés des Caractéristiques du Produit PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg comprimés et 100 mg/ml suspension buvable.

 

PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les enfants de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser pour cette population n'a pas été établie chez un nombre suffisant de patients. PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans en raison de problèmes de sécurité.

 

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n'est nécessaire pendant la grossesse et la période post-partum. Prezista ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Grossesse et allaitement et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Mode d'administration

Il est nécessaire d'informer les patients qu'ils doivent prendre PREZISTA avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas. Le type d'aliment n'a pas d'influence sur l'exposition au darunavir (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Comprimé pelliculé ovale de couleur orange clair, de 19,1 mm, qui porte les inscriptions "400MG " sur une face et " TMC " sur l'autre.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Il est conseillé d'évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d'absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

PREZISTA doit toujours être pris par voie orale avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, utilisés en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec PREZISTA.

L'augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique Posologie et mode d'administration n'a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n'est pas recommandé de changer la posologie du cobicistat ou du ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l'α₁-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l'α₁-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients pré-traités par des ARV - posologie en une fois par jour

Chez les patients pré-traités par des ARV, PREZISTA en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir ou ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 10⁶ cellules/l (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les associations avec des traitements optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n'ont pas été étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Population pédiatrique

L'utilisation de PREZISTA n'est pas recommandée chez la population pédiatrique d'âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Données de sécurité précliniques).

Grossesse

PREZISTA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l'exposition au darunavir (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Personnes âgées

L'information disponible sur l'utilisation de PREZISTA chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, PREZISTA doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Réactions cutanées sévères

Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d'un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d'un syndrome de Stevens-Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par PREZISTA doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant PREZISTA/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant PREZISTA/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans PREZISTA (voir rubrique Effets indésirables).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

Hépatotoxicité

La survenue d'une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec PREZISTA. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un traitement par une association d'antirétroviraux incluant PREZISTA/ritonavir. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initation du traitement par PREZISTA utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d'ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par PREZISTA utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le traitement.

En cas d'apparition ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant PREZISTA utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de PREZISTA n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. PREZISTA est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient éliminés de façon significative lors d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Le cobicistat n'a pas été étudié chez les patients dialysés, par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite pour l'utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine du fait de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le darunavir est administré avec le cobicistat chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afin d'adapter la posologie des médicaments co-administrés (voir rubrique Posologie et mode d'administration et le RCP du cobicistat).

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux par rapport aux traitements incluant le fumarate de ténofovir disoproxil sans le cobicistat.

Patients hémophiles

Des cas d'augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH et/ou après un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Interactions avec d'autres médicaments

Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants

Le darunavir présente des profils d'interactions différents selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) :

-     Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction par le CYP3A : l'utilisation concomitante de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du CYP3A est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications) et l'utilisation concomitante avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobicistat avec le lopinavir/ritonavir, la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis, Hypericum perforatum est contre-indiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

-     Contrairement au ritonavir, le cobicistat n'a pas d'effet inducteur sur les enzymes ou les protéines de transport (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En cas de passage du ritonavir au cobicistat pour la potentialisation pharmacocinétique, la prudence est nécessaire pendant les deux premières semaines de traitement par darunavir/cobicistat, en particulier si les posologies d'un des médicaments co-administrés ont fait l'objet d'un dosage ou d'une adaptation lors de son utilisation avec le ritonavir comme booster pharmacocinétique. Dans ces cas, une diminution de la posologie du médicament co-administré peut être nécessaire.

L'association d'éfavirenz avec PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une C_min sub-optimale de darunavir. Si l'éfavirenz est utilisé en association avec PREZISTA/ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de PREZISTA/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg comprimés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les comprimés de PREZISTA contiennent du jaune orangé S (E110) susceptible d'entraîner une réaction de type allergique.

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l'animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

 

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées concernant l'issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

 

Allaitement

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères recevant PREZISTA doivent être informées qu'elles ne doivent allaiter en aucun cas.

 

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme sur l'effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité du rat n'a été observé avec le darunavir (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le profild'interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l'utilisation concomitante du darunavir et d'autres médicaments peuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). La prudence est également nécessaire en début de traitement en cas de changement de booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Médicaments qui modifient l'exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster)

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l'activité du CYP3A sont susceptibles d'augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le darunavir, à une perte d'effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir.

La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d'autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l'indinavir, les azolés par voie systémique tels que le kétoconazole et le clotrimazole) n'est pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau d'interactions ci-après.

Médicaments qui modifient l'exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster)

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au darunavir. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A par rapport au darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). La co-administration de darunavir/cobicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (par exemple, l'efavirenz, l'étravirine, la névirapine, le bocéprévir, le télaprévir, la fluticasone et le bosentan) n'est pas recommandée (voir le tableau des interactions ci-après).

Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations s'appliquent indépendamment du fait que darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co-administration de darunavir/ ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l'exposition systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l'exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique Contre-indications).

L'effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois lorsqu'une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu'en association avec un booster pharmacocinétique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l'activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l'activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Bien quel'effet sur le CYP2C8 n'ait été étudié qu'in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs de la glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. La co-adminstration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bonsentan ; voir le tableau d'interactions ci-après).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat

Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont également valables pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 (voir les contre-indications et les recommandations présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat à la dose de 150 mg administré avec le darunavir 800 mg une fois par jour potentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière comparable au ritonavir (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Tableaud'interactions

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Plusieurs études d'interactions (indiquées par ^# dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique Posologie et mode d'administration Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

Le profild'interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l'utilisation concomitante du darunavir et d'autres médicaments peuvent être différentes selon qu'il est boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Aucune étude d'interactions présentée dans le tableau n'a été réalisée avec le darunavir boosté par le cobicistat. Les mêmes recommandations s'appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous ("ND" pour non déterminé). Le sens de la flèche reflète l'intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125%.

Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « PREZISTA boosté » est utilisé.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES
MÉDICAMENTS
Médicaments par classe thérapeutique		Interaction Variation de la moyenne géométrique (%)			Recommandations concernant la co-administration
ANTIRÉTROVIRAUX du VIH
Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteur de transfert de brins)
Dolutégravir		dolutégravir ASC ↓ 32% dolutégravir C24h38% dolutégravir Cmax ↓11% darunavir ↔* * utilisant une comparaison entre les données de l'étude et des données pharmacocinétiques historiques			PREZISTA boosté et le dolutégravir peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Elvitégravir		elvitégravir ASC ↔ elvitégravir Cmin ↔ elvitégravir Cmax ↔ darunavir ASC ↔ darunavir Cmin 17% darunavir Cmax ↔			Lorsque PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) est utilisé en association avec l'elvitégravir, la posologie de l'elvitégravir doit être de 150 mg une fois par jour. PREZISTA co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique car aucune recommandation posologique n'a été établie pour cette association. Les recommandations posologiques et les données pharmacocinétiques n'ont pas été établies pour les autres posologies de darunavir ou avec elvitégravir/cobicistat. Par conséquent, la co-administration de PREZISTA boosté par ritonavir à des posologies autres que 600/100 mg deux fois par jour avec l'elvitégravir n'est pas recommandée. La co-administration de PREZISTA boosté par ritonavir avec l'elvitégravir en présence de cobicistat n'est pas recommandée.
Raltégravir		Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut entraîner une faible diminution des concentrations plasmatiques du darunavir.			A ce jour, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne parait pas être cliniquement significatif. PREZISTA boosté et le raltégravir peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)
Didanosine 400 mg une fois par jour		didanosine ASC ↓ 9% didanosine Cmin ND didanosine Cmax ↓16% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔			PREZISTA boosté et la didanosine peuvent être utilisés sans adaptation posologique. La didanosine doit être administrée à jeun, soit 1 heure avant ou 2 heures après la prise de PREZISTA boosté avec de la nourriture.
Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour		ténofovir ASC ↑ 22% ténofovir Cmin ↑ 37% ténofovir Cmax ↑ 24% #darunavir ASC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ ténofovir par effet sur les transporteurs MDR-1 tubulaires rénaux)			La surveillance de la fonction rénale peut être indiquée lorsque PREZISTA boosté est associé au ténofovir, en particulier chez les patients présentant une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez les patients prenant des agents néphrotoxiques. PREZISTA co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour l'adaptation posologique du ténofovir.
Abacavir Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine		Non étudié. Sur la base des différentes voies d'élimination des autres INTI zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, qui sont principalement excrétés par le rein et l'abacavir pour lesquels le métabolisme n'est pas dépendant du CYP450, aucune interaction n'est attendue entre ces médicaments et PREZISTA boosté.			PREZISTA boosté peut être utilisé avec ces INTI sans adapatation posologique. PREZISTA co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi  si la clairance de la créatinine est utilisée pour l'adaptation posologique de l'emtricitabine ou de la lamivudine.
Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz 600 mg une fois par jour		éfavirenz ASC ↑ 21% éfavirenz Cmin ↑ 17% éfavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ éfavirenz par inhibition du CYP3A) (↓ darunavir par induction du CYP3A)			Une surveillance clinique de la toxicité sur le système nerveux central associée à une augmentation de l'exposition à l'éfavirenz peut être recommandée lorsque PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir est associé à l'éfavirenz. L'association d'éfavirenz avec PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l'éfavirenz est utilisé en association avec PREZISTA/ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de PREZISTA/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). La co-administration avec PREZISTA associé au cobicistat n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).
Etravirine 100 mg deux fois par jour		étravirine ASC ↓ 37% étravirine Cmin ↓49% étravirine Cmax ↓32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔			PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec l'étravirine à la dose de 200 mg deux fois par jour peut être utilisé sans adaptation posologique. La co-administration avec PREZISTA associé au cobicistat n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).
Névirapine 200 mg deux fois par jour		névirapine ASC ↑ 27% névirapine Cmin ↑ 47% névirapine Cmax ↑ 18% #les concentrations de darunavir étaient conformes aux données historiques. (↑ névirapine par inhibition du CYP3A)			PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et de la névirapine peut être utilisé sans adaptation posologique. La co-administration avec PREZISTA associé au cobicistat n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).
Rilpivirine		rilpivirine ASC ↑ 130%			PREZISTA boosté et la rilpivirine
150 mg une fois par jour		rilpivirine Cmin ↑ 178% rilpivirine Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓11% darunavir Cmax ↔			peuvent être utilisés sans adaptation posologique.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - sans co-administration complémentaire d'une faible dose de ritonavir †
Atazanavir 300 mg une fois par jour		atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: comparaison de atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour vs. atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec atazanavir 300 mg une fois par jour.			PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et de l'atazanavir peut être utilisé sans adaptation posologique. PREZISTA co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Indinavir 800 mg deux fois par jour		indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin  ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir ASC ↑ 24% #darunavir Cmin  ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: comparaison de indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg deux fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec indinavir 800 mg deux fois par jour.			Lorsqu'il est associé à PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir, une adaptation de la dose d'indinavir de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour peut être justifiée en cas d'intolérance. PREZISTA co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Saquinavir 1 000 mg deux fois par jour		#darunavir ASC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax  ↓ 17% saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: comparaison de saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg deux fois par jour vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1 000/400/100 mg deux fois par jour Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1 000 mg deux fois par jour.			Il n'est pas recommandé d'associer PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et le saquinavir. PREZISTA co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral qui nécessite une potentialisation pharmacocinétique par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d'une faible dose de ritonavir †
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour		lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir ASC ↓38%‡ darunavir Cmin ↓51%‡ darunavir Cmax ↓21%‡ lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓21% ‡ basés sur des valeurs de doses non normalisées			En raison d'une diminution de
l'exposition (ASC) au darunavir de 40%, des doses appropriées de l'association n'ont pas été établies. En conséquence, l'utilisation concomitante de PREZISTA
Lopinavir/ritonavir		boosté et de l'association
533/133.3 mg deux fois		lopinavir/ritonavir est contre-
par jour		indiquée (voir rubrique Contre-indications).
ANTAGONISTES DU CCR5
Maraviroc 150 mg deux fois par jour		maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc CminND maraviroc Cmax ↑ 129% les concentrations de darunavir, ritonavir étaient conformes aux données historiques			La dose de maraviroc doit être de 150 mg deux fois par jour lorsqu'il est co-administré avec PREZISTA boosté.
ANESTHÉSIQUES
Alfentanil		Non étudié. Le métabolisme de l'alfentanil dépend du CYP3A et peut par conséquent être inhibé par PREZISTA boosté.			L'utilisation concomitante avec PREZISTA boosté peut nécessiter de diminuer la posologie de l'alfentanil et nécessite une surveillance des risques de dépression respiratoire prolongée ou retardée.
ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES
Disopyramide Flécaïnide Mexilétine Propafénone Amiodarone Bépridil Dronédarone Lidocaïne (systémique) Quinidine Ranolazine		Non étudié. PREZISTA boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces antiarythmiques (inhibition du CYP3A).			La prudence est justifiée et une surveillance des concentrations thérapeutiques, si disponibles, est recommandée pour ces antiarythmiques lorsqu'ils sont co-administrés avec PREZISTA boosté. L'association de PREZISTA boosté avec l'amiodarone, le bépridil, le dronédarone, la lidocaïne systémique, la quinidine et la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Digoxine 0.4 mg en dose unique		digoxine ASC  ↑ 61% digoxine CminND digoxine Cmax  ↑ 29% (↑ digoxine probablement par inhibition de la P-gp)			Étant donné que la digoxine a une faible marge thérapeutique, il est recommandé d'initier le traitement par la dose de digoxine la plus faible possible chez les patients traités par PREZISTA boosté. La dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu'à obtention de l'effet clinique recherché tout en évaluant l'état clinique général du patient.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine 500 mg deux fois par jour		clarithromycine ASC ↑ 57% clarithromycine Cmin ↑ 174% clarithromycine Cmax ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Les concentrations du 14-OH-clarithromycine n'étaient pas détectables en cas d'association avec PREZISTA/ritonavir. (↑ clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la P-gp)			La prudence est nécessaire lorsque la clarithromycine est associée à PREZISTA boosté. Pour la posologie recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale, le Résumé des Caractéristiques du Produit de la clarithromycine doit être consulté.
ANTICOAGULANTS
Apixaban		Non étudié. La co-administration de			L'utilisation de PREZISTA boosté
Dabigatran étexilate		PREZISTA boosté avec ces			avec ces anticoagulants n'est pas
Rivaroxaban		anticoagulants peut augmenter la concentration de l'anticoagulant. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp).			recommandée.
Warfarine		Non étudié. Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées quand elle est co-administrée avec PREZISTA boosté.			Il est recommandé de surveiller l'INR (international normalised ratio) lorsque la warfarine est associée à PREZISTA boosté.
ANTIÉPILEPTIQUES
Phénobarbital Phénytoine		Non étudié. Le phénobarbital et la phénytoine peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de son booster pharmacocinétique. (induction des enzymes CYP450)			PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé à ces médicaments. L'utilisation de ces médicaments avec PREZISTA/cobicistat est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Carbamazépine 200 mg deux fois par jour		carbamazépine ASC ↑ 45% carbamazépine Cmin ↑ 54% carbamazépine Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓15% darunavir Cmax ↔			Aucune adaptation de la dose de PREZISTA/ritonavir n'est recommandée. Si l'association de PREZISTA/ritonavir et de la carbamazépine s'avère nécessaire, la survenue possible d'effets indésirables liés à la carbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi des concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être modifiée par titration jusqu'à obtention d'une réponse adéquate. Sur la base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25% à 50% peut être nécessaire en cas d'association à PREZISTA/ritonavir. L'utilisation de la carbamazépine avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
ANTIDÉPRESSEURS
Paroxétine 20 mg une fois par jour Sertraline 50 mg une fois par jour   Amitriptyline Désipramine Imipramine Nortriptyline Trazodone		paroxétine ASC ↓ 39% paroxétine Cmin ↓ 37% paroxetine Cmax ↓ 36% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertraline ASC ↓ 49% sertraline Cmin ↓ 49% sertraline Cmax  ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ Contraitement à ces données obtenues avec PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A). L'utilisation concomitante de PREZISTA boosté et de ces antidépresseurs peut augmenter les concentrations de l'antidépresseur. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).			Si des antidépresseurs sont co-administrés avec PREZISTA boosté, il est recommandé de réaliser un dosage de l'antidépresseur reposant sur l'évaluation clinique de la réponse à l'antidépresseur. De plus, la réponse à l'antidépresseur doit être surveillée chez les patients stabilisés sous antidépresseurs qui initient un traitement par PREZISTA boosté.   Une surveillance clinique est recommandée lorsque PREZISTA boosté est co-administré avec ces antidépresseurs et une adaptation posologique de l'antidépresseur peut être nécessaire.
ANTIDIABÉTIQUES
Metformine		Non étudié. En théorie, PREZISTA co-administré avec du cobicistat est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de la metformine. (inhibition de MATE1)			Une surveillance attentive des patients et une adaptation posologique de la metformine est recommandée chez les patients qui prennent PREZISTA co-administré avec du cobicistat. (non applicable pour PREZISTA co-administré avec du ritonavir)
ANTIFONGIQUES
Voriconazole		Non étudié. Le ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de voriconazole. (induction des enzymes CYP450) Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer lors de la co-administration avec PREZISTA associé au cobicistat. (inhibition des enzymes du CYP450)			Le voriconazole ne doit pas être co-administré à PREZISTA boosté sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole.
Kétoconazole 200 mg deux fois par jour		kétoconazole ASC ↑ 212% kétoconazole Cmin ↑ 868% kétoconazole Cmax ↑ 111% #darunavir ASC ↑ 42% #darunavir Cmin ↑ 73% #darunavir Cmax ↑ 21% (inhibition du CYP3A)			La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée lors de l'association avec PREZISTA boosté. Lorsqu'une administration concomitante est nécessaire, la dose journalière de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg.
Fluconazole Posaconazole		Non étudié. PREZISTA boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'antifongique (inhibition de la P-gp). Le posaconazole ou le fluconazole peuvent augmenter les concentrations du darunavir. (inhibition du CYP3A)			La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée.
Itraconazole		Non étudié. L'utilisation systémique concomitante d'itraconazole et de PREZISTA boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de darunavir et de l'itraconazole. (inhibition du CYP3A)			La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée lors de l'association avec PREZISTA boosté. Lorsqu'une administration concomitante est nécessaire, la dose journalière d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg.
Clotrimazole		Non étudié. L'utilisation systémique concomitante de clotrimazole et de PREZISTA boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de clotrimazole. darunavir ASC24h  ↑ 33% (sur la base d'un modèle pharmacocinétique de population)			La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée, si la co-administration de clotrimazole est nécessaire.
MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX
Colchicine		Non étudié. L'utilisation concomitante de la colchicine et de PREZISTA boosté peut augmenter l'exposition à la colchicine. (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P)			Une réduction de la dose de la colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients avec une fonction rénale ou hépatique normale si un traitement par PREZISTA boosté est nécessaire. L'utilisation concomitante de PREZISTA boosté et de colchicine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
ANTIPALUDIQUES
Artéméther/ Luméfantrine 80/480 mg, 6 doses à 0, 8, 24, 36, 48, et 60 heures		artéméther ASC ↓ 16% artéméther Cmin ↔ artéméther Cmax ↓18% dihydroartémisinine ASC ↓18% dihydroartémisinine Cmin ↔ dihydroartémisinine Cmax ↓18% luméfantrine ASC ↑ 175% luméfantrine Cmin ↑ 126% luméfantrine Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓13% darunavir Cmax ↔			PREZISTA boosté et artéméther/luméfantrine peuvent être utilisés en association sans adaptation posologique; cependant, en raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, l'association doit être utilisée avec prudence.
ANTI-MYCOBACTÉRIENS
Rifampicine Rifapentine	Non étudié. La rifapentine et la rifampicine sont des puissants inducteurs du CYP3A et il a été montré que la rifapentine et la rifampicine provoquaient d'importantes diminutions des concentrations d'autres inhibiteurs de protéase, ce qui peut entraîner un échec virologique et le développement de résistances (induction de l'enzyme CYP450). Lors d'essais, avec d'autres anti-protéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compenser cette diminution d'exposition par une augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée avec la rifampicine.			L'association de la rifapentine et de PREZISTA boosté n'est pas recommandée. L'associationde la rifampicine et de PREZISTA boosté est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Rifabutine 150 mg un jour sur deux	rifabutine ASC** ↑ 55% rifabutine Cmin** ↑ ND rifabutine Cmax** ↔ darunavir ASC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétylé) L'étude d'interaction a montré une exposition systémique quotidienne à la rifabutine comparable entre le traitement par la rifabutine seule à la dose de 300 mg une fois par jour et le traitement par la rifabutine à la dose de 150 mg un jour sur deux associé à PREZISTA/ritonavir (600 mg/100 mg deux fois par jour) avec une augmentation d'environ 10 fois de l'exposition quotidienne au métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. De plus, l'ASC de la somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétyle) a été multipliée par 1,6, tandis que la Cmax restait comparable. Aucune donnée sur la comparaison avec la dose de référence de 150 mg une fois par jour n'est disponible. (La rifabutine est un inducteur et un substrat du CYP3A). Une augmentation de l'exposition systémique au darunavir a été observée lorsque PREZISTA co- administré avec 100 mg de ritonavir était co-administré avec 150 mg de rifabutine un jour sur deux.			Une réduction de la dose de rifabutine de 75% par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (soit rifabutine 150 mg un jour sur deux) et une surveillance accrue des effets indésirables liés à la rifabutine est justifée chez les patients recevant l'association avec PREZISTA co-administré avec le ritonavir. En cas de problèmes de tolérance, une augmentation supplémentaire de l'espacement des doses de rifabutine et/ou une surveillance des concentrations de rifabutine doivent être envisagées. Les recommandations officielles doivent être prises en compte pour le traitement de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH. Sur la base du profil de tolérance de PREZISTA/ritonavir, l'augmentation de l'exposition au darunavir en présence de rifabutine ne nécessite pas une adapatation posologique de PREZISTA/ritonavir. Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique, cette réduction de la dose de 75% s'applique également aux patients recevant la rifabutine à des doses autres que 300 mg/jour. La co-administration de PREZISTA associé au cobicistat avec la rifabutine n'est pas recommandée.
ANTICANCÉREUX
Dasatinib Nilotinib Vinblastine Vincristine Evérolimus			Non étudié. PREZISTA boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces anticancéreux. (inhibition du CYP3A)		Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées lors de la co- administration avec PREZISTA boosté conduisant à un risque accru d'effets indésirables habituellement associés à ces médicaments. La prudence est nécessaire lorsque l'un de ces anticancéreux est associé à PREZISTA boosté. L'utilisation concomitante de l'évérolimus et de PREZISTA boosté n'est pas recommandée.
ANTIPLAQUETTAIRES
Ticagrelor			Non étudié. La co-administration avec PREZISTA boosté peut conduire à une augmentation importante de l'exposition au ticagrelor.		L'administration concomitante de PREZISTA boosté et du ticagrelor est contre-indiquée. Il est recommandé d'utiliser d'autres antiplaquettaires qui ne sont pas affectés par l'induction ou l'inhibition des CYP (par ex. prasugrel)
ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES
Quétiapine			Non étudié. PREZISTA boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces anti-psychotiques. (inhibition du CYP3A)		L'administration concomittante de PREZISTA boosté et de la quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Des concentrations élevées de quétiapine peuvent entraîner un coma.
Perphénazine Rispéridone Thioridazine			Non étudié. PREZISTA boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces antipsychotiques. (inhibition du CYP2D6 et/ou de la Pgp)		Une diminution de la posologie peut être nécessaire pour ces médicaments lorsqu'ils sont co- administrés avec PREZISTA boosté. L'administration concomitante de PREZISTA boosté avec le pimozide ou le sertindole est contre-indiquée.
Pimozide Sertindole
BETA-BLOQUANTS
Carvédilol Métoprolol Timolol			Non étudié. PREZISTA boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces β-bloquants. (inhibition du CYP2D6)		Une surveillance clinique est recommandée lors de la co- administration de PREZISTA boosté et des β-bloquants. Une plus faible posologie du β-bloquant doit être envisagée.
INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES
Amlodipine Diltiazem Félodipine Nicardipine Nifédipine Vérapamil			Non étudié. PREZISTA boosté est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de canaux calciques. (inhibition du CYP3A et/ou du CYP2D6)		Une surveillance clinique des effets thérapeutiques et secondaires est recommandée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec PREZISTA boosté.
CORTICOSTÉROÏDES
Fluticasone Budésonide		Au cours d'une étude clinique conduite chez des sujets sains, au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant sept jours, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement, alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86% (avec un intervalle de confiance à 90% : 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing et une inhibition des fonctions surrénaliennes ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir et du fluticasone inhalé ou administré par voie nasale; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A tel que le budesonide. Les effets d'une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.			L'administration concomitante de PREZISTA boosté et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie. Il devra être envisagé une réduction des doses de glucocorticoïdes accompagnée d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques ou le remplacement par un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat de CYP3A (par exemple, la béclométhasone). De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.
Dexaméthasone (par voie systemique)		Non étudié. Le dexamethasone peut diminuer l'exposition au darunavir. (induction du CYP3A)			Le dexamethasone par voie systémique doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est associé à PREZISTA boosté.
Prednisone		Non étudié. PREZISTA boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de la prednisone. (inhibition du CYP3A)			L'utilisation concomitante de PREZISTA boosté par une faible dose de ritonavir et de la prednisone peut augmenter le risque de developper des effets corticostéroïdes systémiques, y compris un syndrome de Cushing et une insuffisance surrénale. Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de PREZISTA boosté et des corticostéroïdes.
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L'ENDOTHELINE
Bosentan		Non étudié. L'utilisation concomitante du bosentan et du darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du bosentan. Le bonsentan est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou de son booster pharmacocinétique. (induction du CYP3A).			En cas d'administration concomitante avec PREZISTA et une faible dose de ritonavir, la tolérance du bosentan doit être surveillée. La co-administration de PREZISTA associé au cobocistat et du bonsentan n'est pas recommandée.
ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE DU VIRUS DE L'HEPATITE C (VHC)
Inhibiteurs de protéase NS3-4A
Télaprévir 750 mg toutes les 8 heures		télaprévir ASC ↓ 35% télaprévir Cmin ↓32% télaprévir Cmax ↓ 36% darunavir ASC12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓40%			Il n'est pas recommandé de co-administrer PREZISTA boosté et le télaprévir.
Bocéprévir 800 mg trois fois par jour		bocéprévir ASC ↓32% bocéprévir Cmin ↓35% bocéprévir Cmax ↓25% darunavir ASC ↓44% darunavir Cmin ↓59% darunavir Cmax ↓36%			Il n'est pas recommandé de co-administrer PREZISTA boosté et le bocéprévir.
Siméprévir		siméprévir ASC ↑ 159% siméprévir Cmin ↑ 358% siméprévir Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔ Dans cette étude d'interaction, la posologie du siméprévir était de 50 mg lorsqu'il était co-administré avec darunavir/ritonavir, et de 150 mg dans le groupe de traitement recevant le siméprévir seul.			Il n'est pas recommandé de co-administrer PREZISTA boosté avec le siméprévir.
PRODUITS À BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum perforatum)		Non étudié. Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir ou de son booster pharmacocinétique. (induction du CYP450)			PREZISTA boosté ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), (voir rubrique Contre-indications). Chez un patient prenant déjà du millepertuis, il convient d'arrêter le millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale. L'exposition au darunavir (et également l'exposition au ritonavir) peut augmenter à l'arrêt du millepertuis. L'effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement par le millepertuis.
INHIBITEURS DE L'HMG CO-A RÉDUCTASE
Lovastatine Simvastatine		Non étudié. Il est attendu que les concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine soient augmentées de manière importante lorsqu'ils sont co-administrés avec PREZISTA boosté. (inhibition du CYP3A)			L'augmentation des concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine peut provoquer des myopathies, incluant des rhabdomyolyses. L'utilisation concomitante de PREZISTA boosté avec la lovastatine et la simvastatine est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Atorvastatine 10 mg une fois par jour		atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois atorvastatine Cmin ↑ ≈5,5-10 fois atorvastatine Cmax ↑ ≈2 fois  #darunavir			Lorsque l'administration d'atorvastatine et de PREZISTA boosté est souhaitée, il est recommandé de débuter par une dose d'atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une augmentation progressive de la dose d'atorvastatine peut être envisagée en fonction de la réponse clinique.
Pravastatine 40 mg en dose unique		pravastatine ASC ↑ 81%¶ pravastatine Cmin ND pravastatine Cmax ↑ 63% ¶ une augmentation jusqu'à 5 fois a été observée chez un nombre limité de sujets			Lorsque l'association de pravastine et de PREZISTA boosté est souhaitée, il est recommandé de débuter par la dose de pravastatine la plus faible possible et d'augmenter les doses jusqu'à l'effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.
Rosuvastatine 10 mg une fois par jour		rosuvastatine ASC ↑ 48% ║ rosuvastatine Cmax ↑ 144%║ ║sur la base de données publiées			Lorsque l'administration de la rosuvastatine et de PREZISTA boosté est nécessaire, il est recommandé de débuter par la dose de rosuvastatine la plus faible possible et d'augmenter la dose jusqu'à obtention de l'effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2
Ranitidine 150 mg deux fois par jour		#darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin↔ #darunavir Cmax↔			PREZISTA boosté peut être co-administré avec les antagonistes des récepteurs H2 sans adaptation posologique.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus Evérolimus		Non étudié. L'exposition à ces immunosuppresseurs sera augmentée en cas de co-administration avec PREZISTA boosté. (inhibition du CYP3A)			Un suivi des concentrations de l'agent immunosuppresseur doit être réalisé en cas de co-administration. L'utilisation concomitante de l'évérolimus et de PREZISTA boosté n'est pas recommandée.
AGONISTES BETA INHALÉS
Salmétérol		Non étudié. L'utilisation concomitante du salmétérol et du darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du salmétérol.			L'utilisation concomitante du salmétérol et de PREZISTA boosté n'est pas recommandée. Cette association peut entraîner une augmentation du risque d'évènement indésirable cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.
ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION
Méthadone Dose individuelle allant de 55 mg à 150 mg une fois par jour		R(-) méthadone ASC ↓ 16% R(-) méthadone Cmin ↓ 15% R(-) méthadone Cmax ↓ 24% PREZISTA/cobicistat peut, à l'inverse, augmenter les concentrations plasmatiques de la méthadone (voir le RCP du cobicistat).			Aucune adaptation posologique de la méthadone n'est nécessaire lors de l'initiation de la co-administration avec PREZISTA boosté. Cependant, une adaptation posologique de la méthadone peut être nécessaire lors d'une co-administration au long cours. En conséquence, une surveillance clinique est recommandée, puisqu'il peut être nécessaire d'adapter le traitement d'entretien chez certains patients.
Buprénorphine/naloxone 8/2 mg-16/4 mg une fois par jour		buprénorphine ASC ↓11% buprénorphine Cmin ↔ buprénorphine Cmax ↓ 8% norbuprénorphine ASC ↑ 46% norbuprénorphine Cmin ↑ 71% norbuprénorphine Cmax ↑ 36% naloxone ASC ↔ naloxone CminND naloxone Cmax ↔			La significativité clinique de l'augmentation des paramètres pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n'a pas été établie. Une adaptation de la posologie de la buprénorphine lors de la co-administration avec PREZISTA boosté n'apparait pas nécessaire mais une surveillance clinique attentive des signes de toxicité aux opioides est recommandée.
CONTRACEPTIFS À BASE D'OESTROGÈNES
Ethinylestradiol Noréthistérone 35|ag/1mg une fois par jour		éthinylestradiol ASC ↓ 44% éthinylestradiol Cmin ↓62% éthinylestradiol Cmax ↓32% noréthistérone ASC ↓ 14% noréthistérone Cmin ↓30% noréthistérone Cmax ↔			Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont recommandées lorsque des contraceptifs à base d'oestrogène sont co-administrés avec PREZISTA boosté. Les signes cliniques de déficit en oestrogènes doivent être surveillés chez les patientes recevant des oestrogènes en tant que traitement hormonal substitutif.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)
Dans le traitement des troubles de l'érection  Avanafil  Sildénafil  Tadalafil  Vardénafil		Au cours d'une étude d'interaction#, il a été observé une exposition systémique au sildénafil comparable après une prise unique de 100 mg de sildénafil administré seul et après une prise unique de 25 mg de sildénafil co-administré avec PREZISTA et une faible dose de ritonavir.			L'association de l'avanafil et de PREZISTA boosté est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). L'utilisation concomitante des autres inhibiteurs de la PDE5 pour le traitement des troubles de l'érection et de PREZISTA boosté doit se faire avec précaution. Si un traitement par sildénafil, vardénafil ou tadalafil est indiqué en co-administration à PREZISTA boosté, les posologies recommandées sont les suivantes : sildénafil à dose unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafil à dose unique ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à dose unique ne dépassant pas 10 mg sur 72 heures.
Dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire Sildénafil Tadalafil		Non étudié. L'utilisation concomitante du sildénafil ou du tadalafil utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et de PREZISTA boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil ou du tadalafil. (inhibition du CYP3A)			Il n'a pas été établi de dose efficace et bien tolérée du sildénafil utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire co-administré avec PREZISTA boosté. Le risque d'évènements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. C'est pourquoi la co-administration de PREZISTA boosté et du sildénafil lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). La co-administration du tadalafil utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec PREZISTA boosté n'est pas recommandée.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole 20 mg une fois par jour		darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔			PREZISTA boosté peut être co-administré avec les inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptation posologique.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Buspirone Clorazepate Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (par voie parentérale) Zoldipem   Midazolam (par voie orale) Triazolam		Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques sont principalement métabolisés par le CYP3A. La co-administration avec PREZISTA boosté peut entraîner une forte augmentation des concentrations de ces médicaments. Si le midazolam par voie parentérale est co-administré avec PREZISTA boosté, ceci peut entraîner une importante augmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Les données sur l'utilisation concomitante du midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation, de 3 à 4 fois, des taux plasmatiques du midazolam.			Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de PREZISTA boosté avec ces sédatifs/hypnotiques et une réduction de la posologie des sédatifs/hypnotiques doit être envisagée. Si le midazolam par voie parentérale est co-administré avec PREZISTA boosté, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation posologique du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée. L'association de PREZISTA boosté avec le triazolam ou le midazolam par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications)

†L'efficacité et la sécurité d'emploi de PREZISTA associé à 100 mg de ritonavir et à d'autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir,

nelfinavir et tipranavir) n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n'est généralement pas recommandée.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients pré-traités ayant débuté un traitement par PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. La durée moyenne d'exposition au traitement des patients était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

 

L'analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d'emploi de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l'exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s'agissait de nausées d'intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n'a été identifiée lors de l'analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

 

Au cours de l'essai clinique de phase III GS-US-216-130 avec darunavir/cobicistat (N= 313 patients naïfs et pré-traités), 66,5 % des patients pré-traités ont eu au moins un effet indésirable. La durée de traitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment reportés étaient : diarrhée (28 %), nausées (23 %) et éruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves étaient : diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, éruptions cutanées et vomissements.

 

Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

 

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché.

Classe de systèmes d'organes MedDRA Catégorie de fréquence	Effet indésirable
Infections et infestations
peu fréquent	herpes simplex
Affections hématologiques et du système lymphatique
peu fréquent	thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie
rare	hyperéosinophilie
Affections du système immunitaire
peu fréquent	syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité (médicamenteuse)
Affections endocriniennes
peu fréquent	hypothyroïdisme, augmentation de la thyréostimuline sanguine
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent	diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie
peu fréquent	goutte, anorexie, diminution de l'appétit, perte de poids, prise de poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines de haute densité, augmentation de l'appétit, polydipsie, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine
Affections psychiatriques
fréquent	insomnie
peu fréquent	dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, diminution de la libido
rare	état confusionnel, troubles de l'humeur, agitation
Affections du sytème nerveux
fréquent	céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses
peu fréquent	léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de l'attention, troubles de la mémoire, somnolence
rare	syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du sommeil
Affections oculaires
peu fréquent	hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire
rare	trouble de la vision
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent	vertiges
Affections cardiaques
peu fréquent	infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l'intervalle QT, tachycardie
rare	infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations
Affections vasculaires
peu fréquent	hypertension, rougeurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
peu fréquent	dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge
rare	rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
très fréquent	diarrhée
fréquent	vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de l'amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences
peu fréquent	pancréatite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, stomatite aphteuse, haut le coeur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation, augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale
rare	stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée
Affections hépatobiliaires
fréquent	augmentation de l'alanine aminotransférase
peu fréquent	hépatite, hépatite cytolitique, stéatose hépatique, hépatomégalie, augmentation des transaminases, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la gamma-glutamyltransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
fréquent	éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit
peu fréquent	oedème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique, urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie, acné, peau sèche, pigmentation des ongles
rare	DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie
indéterminée	syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose exanthématique aiguë généralisée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
peu fréquent	myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine
rare	raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire
Affections du rein et des voies urinaires
peu fréquent	insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase, augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie, pollakiurie
rare	diminution de la clairance rénale de la créatinine
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent	dysfonctionnement érectile, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent	asthénie, fatigue
peu fréquent	pyréxie, douleur thoracique, oedème périphérique, malaise, sensation de chaleur, irritabilité, douleur
rare	frissons, sensation d'état anormal, xérosis

 

Effets indésirables rapportés avec darunavir/cobicistat chez les patients adultes

Classe de systèmes d'organes MedDRA Catégorie de fréquence	Effet indésirable
Affections du système immunitaire
fréquent	hypersensibilité (médicamenteuse)
peu fréquent	syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent	anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie
Affections psychiatriques
fréquent	rêves anormaux
Affections du système nerveux
très fréquent	céphalées
Affections gastro-intestinales
très fréquent	diarrhée, nausées
fréquent	vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale, dyspepsie, flatulences, augmentation des enzymes pancréatiques
peu fréquent	pancréatite aiguë,
Affections hépatobiliaires
fréquent	augmentation des enzymes hépatiques
peu fréquent	hépatite*, hépatite cytolitique*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
très fréquent	éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux, prurigineux, l'éruption cutanée généralisée et la dermatite allergique)
fréquent	oedème de Quincke, prurit, urticaire
rare	DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) *, syndrome de Stevens-Johnson*
indéterminée	syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)*, pustulose exanthématique aiguë généralisée*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
fréquent	myalgies, ostéonécrose*
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent	gynécomastie*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent	fatigue
peu fréquent	asthénie
Investigation
fréquent	augmentation de la créatininémie

* ces effets indésirables n'ont pas été rapportés dans les essais cliniques du darunavir/cobicistat mais ont été notés au cours du traitement par darunavir/ritonavir et sont susceptibles d'apparaître également avec darunavir/cobicistat.

 

Description des effets indésirables particuliers

 

Eruptions cutanées

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Dans une étude à un seul bras évaluant darunavir 800 mg une fois par jour associé au cobicistat 150 mg une fois par jour avec d'autres antirétroviraux, 2,2 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d'éruptions cutanées.

 

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant PREZISTA/ritonavir + raltégravir qu'avec les associations contenant PREZISTA/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans PREZISTA/ritonavir, quelque soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées considérées par l'investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d'exposition ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quelque soit le lien de causalité établi; et respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas entrainé d'arrêt de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Troubles musculo-squelettiques

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l'utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l'association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

 

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Saignement chez les patients hémophiles

Des cas d'augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Population pédiatrique

L'évaluation de la sécurité d'emploi dans la population pédiatrique est basée sur l'analyse à 48 semaines des données de sécurité d'emploi issues de trois essais de phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques):

•     80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu des comprimés de PREZISTA avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

•     21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de PREZISTA avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

•     12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d'ARV, qui ont reçu des comprimés de PREZISTA avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Dans l'ensemble, le profil de sécurité d'emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui observé dans la population adulte.

 

Autres populations particulières

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou celui de l'hépatite C

Parmi les 1 968 patients pré-traités recevant PREZISTA en association avec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C. Les patients co- infectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à l'inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d'hépatite virale chronique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

L'expérience de surdosage aigu chez l'homme avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu'à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

 

Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage à PREZISTA. Le traitement du surdosage par PREZISTA comporte des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient. Si cela est indiqué, l'élimination de la substance active non absorbée doit être obtenue par vomissement.

L'administration de charbon activé peut également être utilisée afin d'aider à l'élimination de la substance active non absorbée. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC : J05AE10.

 

Mécanisme d'action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (K_d de 4,5 x 10^-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

 

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE₅₀) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

 

Ces valeurs de CE₅₀ sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87µM à > 100 µM.

 

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l'émergence de ces mutations de la protéase.

 

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l'analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique à PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l'inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

 

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE₅₀ (fold change ou FC) du darunavir à l'inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l'inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

 

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l'inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

 

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d'autres ARV.

 

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

	ARTEMIS Semaine 192	ODIN Semaine 48		TITAN Semaine 48
	PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=343	PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=294	PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N=296	PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N=298
Nombre total d'échec virologiquesa, n (%)	55 (16,0%)	65 (22,1%)	54 (18,2%)	31 (10,4%)
Rebonds	39 (11,4%)	11 (3,7%)	11 (3,7%)	16 (5,4%)
Absence de réponse	16 (4,7%)	54 (18,4%)	43 (14,5%)	15 (5,0%)
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec, ayant développé des mutationsb, n/N
Mutations primaires	0/43	1/60	0/42	6/28
(majeures) aux IP     Mutations de     résistance aux IP	4/43	7/60	4/42	10/28
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l'inclusion, n/N
IP
darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprénavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
saquinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

^a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml)

^b listes IAS-USA

 

De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont été observés chez des patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois avec darunavir/cobicistat une fois par jour en association avec d'autres ARV, et chez des patients pré-traités par des ARV sans mutations associées à une résistance au darunavir recevant darunavir/cobicistat en association avec d'autres ARV. Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux IP chez des patients en échec virologique au cours de l'essai GS-US-216-130.

	GS-US-216-130 Semaine 48
	Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N=295	Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour N=18
Nombre de sujets en échec virologiquea avec des données génotypiques au moment de l'échec, ayant développé des mutationsb, n/N
Mutations primaires     (majeures) aux IP	0/8	1/7
Mutations de     résistance aux IP	2/8	1/7
Nombre de sujets en échec virologiquea avec des données phénotypiques au moment de l'échec, montrant une résistance aux IPsc, n/N
IP du VIH
darunavir	0/8	0/7
amprénavir	0/8	0/7
atazanavir	0/8	0/7
indinavir	0/8	0/7
lopinavir	0/8	0/7
saquinavir	0/8	0/7
tipranavir	0/8	0/7

^a les patients en échec virologique étaient définis comme : jamais contrôlés : confirmation que l'ARN VIH-1 diminue de < 1 log¹⁰ par rapport à l'inclusion et ≥50 copies/ml à la semaine 8; rebond : ARN VIH-1<50 copies/ml suivi par la confirmation de l'ARN VIH- 1≥400 copies/ml ou la confirmation que l'ARN VIH-1 augmente de >1 log₁₀ par rapport au nadir ; arrêt lorsque l'ARN VIH- 1≥400 copies/ml à la dernière consultation

^b listes IAS-USA

^c le phénotype à l'inclusion n'était pas disponible au cours de l'essai GS-US-216-130

 

Résistance croisée

Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE₅₀ (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

 

Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée.

Chez les patients en échec virologique dans l'essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec les autres IP du VIH n'a été observée.

 

Données cliniques

L'effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué au cours d'une étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg de cobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l'état d'équilibre étaient comparables lorsqu'il était boosté par le cobicistat versus le ritonavir. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

 

Patients adultes

 

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois_par jour chez des patients naïfs d'ARV et des patients pré-traités par les ARV

GS-US-216-130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultes infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients pré-traités). Ces patients ont reçu darunavir 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour et avec un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné par l'investigateur, comportant 2 INTI actifs.

 

Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne présentaient, à l'inclusion, aucune mutation associée à une résistance au darunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d'efficacité à 48 semaines de l'essai GS-US-216-130 :

	GS-US-216-130
Résultats à 48 semaines	Patients naïfs darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N=295	Patients pré-traités darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N=18	Tous les patients darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour + TO N=313
ARN du VIH-1 < 50 copies/mLa	245 (83,1 %)	8 (44,4 %)	253 (80,8 %)
Variation moyenne du log d'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml)	-3,01	-2,39	-2,97
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusionb	+174	+102	+170

^a Imputations selon l'algorithme TLOVR

^b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

 

Efficacité de PREZISTA 800 mg une  fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une  fois par jour chez des patients naïfs d 'ARV

La démonstration de l'efficacité de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l'essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de base composé d'une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg d'emtricitabine une fois par jour.

 

Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d'efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l'essai ARTEMIS :

ARTEMIS
Résultats	Semaine 48a			Semaine 96b
	PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N=346	Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)	PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg par jour N=346	Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)
ARN du VIH-1 < 50 copies/mlc Tous les patients	83,7% (287)	78,3% (271)	5,3% (-0,5; 11,2)d	79,0% (271)	70,8% (245)	8,2% (1,7; 14,7)d
Patients avec :     ARN VIH à     l'inclusion     < 100 000	85,8% (194/226)	84,5% (191/226)	1,3% (-5,2; 7,9)d	80,5% (182/226)	75,2% (170/226)	5,3% (-2,3; 13,0)d
ARN VIH à     l'inclusion     ≥ 100 000	79,5% (93/117)	66,7% (80/120)	12,8% (1,6; 24,1)d	76,1% (89/117)	62,5% (75/120)	13,6% (1,9; 25,3)d
Taux CD4+ à     l'inclusion     < 200     Taux CD4+ à     l'inclusion     ≥ 200	79,4% (112/141)   86,6% (175/202)	70,3% (104/148)   84,3% (167/198)	9,2% (-0,8; 19,2)d   2,3% (-4,6; 9,2)d	78,7% (111/141)   79,2% (160/202)	64,9% (96/148)   75,3% (149/198)	13,9% (3,5; 24,2)d   4,0% (-4,3; 12,2)d
Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106 /l)e	137	141		171	171

^a Données basées sur les analyses à la semaine 48

^b Données basées sur les analyses à la semaine 96

^c Imputations selon l'algorithme TLOVR

^d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

^e Les patients qui ont quitté l'essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à 0

 

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par PREZISTA/ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l'analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semaines de traitement de l'essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu'à 192 semaines de traitement dans l'essai ARTEMIS.

 

Efficacité de PREZISTA 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l'inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L'analyse d'efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

ODIN
Résultats	PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour + TO N=294	PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + TO N=296	Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)
ARN du VIH-1 < 50 copies/mla     Avec ARN du VIH-1     à l'inclusion     (copies/ml)      < 100 000     ≥ 100 000     Avec taux de CD4+ à     l'inclusion (x 106     cellules/l)     ≥ 100     < 100     Avec une souche     VIH-1     Type B     Type AE     Type C     Autrec	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6.1; 8.5)b
	77,6% (198/255) 35,9% (14/39)	73,2% (194/265) 51,6% (16/31)	4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)
	75,1% (184/245) 57,1% (28/49)	72,5% (187/258) 60,5% (23/38)	2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)
	70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)	64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)	6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0 ; 12,6) -6,1% (-2,6 ; 13,7) -28,2% (-51,0 ; -5,3)
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106 /l)e	108	112	-5d (-25; 16)

^a Imputations selon l'algorithme TLOVR

^b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

^c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX

^d Différence entre les moyennes

^e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

 

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x10⁶ /l (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

 

Population pédiatrique

 

Population pédiatrique naïve d'ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg

DIONE est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par le VIH-1 naïfs d'ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients ont reçu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l'ARN VIH-1 d'au moins 1,0 log₁₀ par rapport à l'inclusion.

DIONE
Résultats à la semaine 48	PREZISTA/ritonavir N=12
ARN VIH-1< 50 copies/mla	83,3% (10)
Variation du taux de CD4+ par rapport à l'inclusionb	14
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusionb	221
Diminution de la charge virale plasmatique ≥ 1,0 log10 par rapport à l'inclusion	100%

^a Imputations selon l'algorithme TLOVR

^b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d'un écart = 0

 

Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et la population pédiatrique pré-traités par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg comprimés et 100 mg/ml suspension buvable.

 

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de base a été évalué dans un essai clinique chez 34 femmes enceintes (17 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l'essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l'enfant n'est survenue chez les nouveaux-nés des 29 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu'à l'accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n'a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L'exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L'augmentation de l'exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s'expliquer par les plus fortes concentrations en α₁-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

 

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

 

Pour plus d'informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

 

Absorption

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.

 

La biodisponibilité absolue par voie orale d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d'environ 37% et elle a augmenté jusqu'à environ 82% en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L'effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Lorsqu'il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé au cobicistat ou à une faible dose de ritonavir est inférieure à celle d'une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de PREZISTA doivent être pris avec du cobicistat ou du ritonavir et en présence de nourriture. L'exposition au darunavir n'est pas influencée par le type d'aliments.

 

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l' α₁-glycoprotéine acide.

 

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.

 

Biotransformation

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l'iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au ¹⁴C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l'homme; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

 

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de ¹⁴C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de ¹⁴C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Le darunavir inchangé n'a été retrouvé qu'à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l'urine. La demi-vie d'élimination terminale du darunavir a été d'environ 15 heures lorsqu'il était associé au ritonavir.

La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

 

Populations particulières

 

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de PREZISTA/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d'ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/l (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d'expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d'identifier les doses de PREZISTA/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d'ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/l (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Personnes âgées

L'analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d'âge 18 à 75 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Cependant, les données disponibles chez les patients d'âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

 

Sexe

L'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas cliniquement significative.

 

Insuffisance rénale

Les résultats d'une étude du bilan massique avec le ¹⁴C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

 

Bien que le darunavir n'ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n'était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n'est pas connue, aussi, PREZISTA doit être utilisé avec prudence. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Grossesse et période post-partum

L'exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c'est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d'une augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période postpartum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum
Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)	Deuxième trimestre de grossesse (n=11)a	Troisième trimestre de grossesse (n=11)	Période post-partum (6-12 semaines) (n=11)
Cmax, ng/ml	4 601 ± 1 125	5 111± 1517	6 499 ± 2 411
ASC12h, ng.h/ml	38 950 ± 10 010	43 700 ± 16 400	55 300 ± 27 020
Cmin, ng/mlb	1 980 ± 839,9	2 498 ± 1 193	2 711 ± 2 268

^a n=10 pour l'ASC_12h

^b excluant la valeur deC_min inférieure à la LIDQ, n=10 à titre de référence

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum
Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)	Deuxième trimestre de grossesse (n=16)	Troisième trimestre de grossesse (n=14)	Période post-partum (6-12 weeks) (n=15)
Cmax, ng/ml	4 988± 1 551	5 138 ± 1 243	7 445 ± 1 674
ASC12h, ng.h/ml	61 303 ± 16 232	60 439 ± 14 052	94 529 ± 28 572
Cmin, ng/mla	1 193±509	1 098± 609	1 572 ± 1 108

^a n=12 pour la période post-partum, n=15 pour le deuxième trimestre et n=14 pour le troisième trimestre

 

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C_max, de l'ASC_12h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 28%, 24% et 17% plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C_max, de l'ASC_12h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 19%, 17% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la période post-partum.

 

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C_max, de l'ASC_12h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 34%, 34% et 32% plus basses par rapport à la période postpartum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C_max, de l'ASC_12h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 31%, 35% et 50% plus basses par rapport à la période postpartum.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans

 

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

Flacon plastique blanc, opaque, en polyéthylène haute densité (PEHD) de 160 ml contenant 60 comprimés avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP).

Boîte d'un flacon.