Fluconazole actavis 50 mg, gélule, boîte de 7

Fluconazole actavis est un médicament sous forme de gélule (7) à base de Fluconazole (50 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 27/10/2008 par ACTAVIS au prix de 13,78€ et retiré du marché le 25/11/2015.

 

À propos

Principes actifs

• Fluconazole

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Lactose
• Amidon
• Silice (E551)
• Magnésium stéarate (E572)
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Titane dioxyde (E171)
• Indigotine (E132)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antimycosiques à usage systémique

    • antimycosiques à usage systémique

      • dérivés triazolés

        • fluconazole

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 27/10/2008 et le 25/11/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cryptococcose neuroméningée
• Coccidioïdomycose
• Candidose invasive
• Candidose oropharyngée
• Candidose oesophagienne
• Candidose urinaire
• Candidose cutanéomuqueuse
• Candidose buccale atrophique
• Candidose vaginale
• Balanite candidosique
• Dermatomycose
• Onychomycose
• Candidose orale et/ou oesophagienne chez le patient infecté par le VIH
• Prévention de candidose chez les patients à risque de neutropénie

Indications thérapeutiques

FLUCONAZOLE ACTAVIS est indiqué dans les infections fongiques suivantes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

FLUCONAZOLE ACTAVIS est indiqué chez l'adulte dans le traitement de :

·         La méningite à cryptocoques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         La coccidioïdomycose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Les candidoses invasives.

·         Les candidoses des muqueuses, y compris les candidoses oropharyngées, oesophagiennes, la candidurie et les candidoses cutanéo-muqueuses chroniques.

·         Les candidoses buccales atrophiques chroniques (douleurs résultant du port d'une prothèse dentaire) lorsque l'hygiène dentaire ou un traitement local sont insuffisants.

·         Les candidoses vaginales, aiguës ou récidivantes ; lorsqu'un traitement local n'est pas possible.

·         La balanite candidosique lorsqu'un traitement local n'est pas possible.

·         Les dermatomycoses, y compris tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor et les infections dermiques à Candida lorsqu'un traitement systémique est indiqué.

·         Tinea unguinium (onychomycose) lorsque l'utilisation d'autres agents n'est pas possible.

FLUCONAZOLE ACTAVIS est indiqué chez l'adulte dans la prophylaxie de :

·         Récidive de la méningite à cryptocoques chez les patients présentant un risque élevé de rechute.

·         Récidive de la candidose oropharyngée ou oesophagienne chez les patients infectés par le VIH et qui présentent un risque élevé de rechute.

·         Afin de réduire l'incidence des récidives de candidose vaginale (4 épisodes ou plus par an).

·         Prophylaxie des infections à Candida chez les patients avec une neutropénie prolongée (comme les patients atteints de tumeurs hématologiques malignes traités par chimiothérapie ou les patients recevant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)).

FLUCONAZOLE ACTAVIS est indiqué chez les nouveau-nés à terme, les nourrissons, les enfants et les adolescents, âgés de 0 à 17 ans :

FLUCONAZOLE ACTAVIS est utilisé pour le traitement des candidoses des muqueuses (oropharyngées, oesophagiennes), des candidoses invasives, des méningites à cryptocoques et pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patients immunodéprimés. FLUCONAZOLE ACTAVIS peut être utilisé comme traitement d'entretien pour prévenir les récidives de la méningite à cryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de rechute (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le traitement peut être instauré avant de connaître les résultats des cultures et des autres examens biologiques ; cependant, une fois ces résultats disponibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté en conséquence.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antifongiques.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

FLUCONAZOLE ACTAVIS ne doit pas être administré :

·         en cas d'hypersensibilité à la substance active, à d'autres dérivés azolés ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         chez l'enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique.

La coadministration avec la terfénadine est contre-indiquée chez les patients traités par FLUCONAZOLE ACTAVIS à doses répétées supérieures ou égales à 400 mg par jour sur la base des résultats d'une étude d'interaction à doses répétées. La coadministration avec d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 tels que cisapride, astémizole, pimozide, quinidine et érythromycine est contre-indiquée chez les patients traités par le fluconazole (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose devra être basée sur la nature et la sévérité de l'infection fongique. Le traitement des infections nécessitant des administrations répétées doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les analyses de laboratoire indiquent que l'infection fongique active a régressé. Une période inadéquate de traitement peut entraîner la récidive de l'infection active.

Adultes

Indications		Posologie	Durée du traitement
Cryptococcose	Traitement des méningites à cryptocoques.	Dose de charge : 400 mg le premier jour Dose suivante : 200 mg à 400 mg par jour	Habituellement au moins 6 à 8 semaines. Dans les infections menaçant le pronostic vital, la dose quotidienne peut être augmentée à 800 mg.
	Traitement d'entretien pour prévenir une rechute de méningite à cryptocoques chez les patients avec un risque élevé de récidive.	200 mg par jour	Durée indéterminée à une dose quotidienne de 200 mg.
Coccidioïdomycose		200 mg à 400 mg	11 mois jusqu'à 24 mois ou plus, en fonction du patient. Une dose de 800 mg par jour peut être envisagée pour certaines infections et notamment en cas d'atteinte méningée.
Candidose invasive		Dose de charge : 800 mg le premier jour Dose suivante: 400 mg par jour	En règle générale, la durée recommandée du traitement de la candidémie est de 2 semaines après le premier résultat d'hémoculture négatif et après la résolution des signes et symptômes attribuables à la candidémie.
Traitement de la candidose des muqueuses	Candidose oropharyngée	Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour Dose suivante : 100 mg à 200 mg par jour	7 à 21 jours (jusqu'à la rémission de la candidose oropharyngée) Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.
	Candidose oesophagienne	Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour   Dose suivante : 100 mg à 200 mg par jour	14 à 30 jours (jusqu'à la rémission de la candidose oesophagienne).   Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.
	Candidurie	200 mg à 400 mg par jour	7 à 21 jours. Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.
	Candidose atrophique chronique	50 mg par jour	14 jours
	Candidose cutanéo-muqueuse chronique	50 mg à 100 mg par jour	Jusqu'à 28 jours. Périodes plus longues en fonction de la sévérité de l'infection et de l'immunosuppression sous-jacente et de l'infection.
Prévention de rechute d'une candidose des muqueuses chez les patients infectés par le VIH présentant un haut risque de récidive	Candidose oropharyngée	100 à 200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine.	Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique.
	Candidose oesophagienne	100 mg à 200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine.	Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique.
Candidose génitale	Candidose vaginale aiguë Balanite candidosique	150 mg	Dose unique.
	Traitement et prévention des candidoses vaginales récidivantes (4 épisodes par an ou plus).	150 mg tous les 3 jours à raison de 3 doses au total (J1, J4 et J7), suivis d'une dose d'entretien de 150 mg une fois par semaine	Dose d'entretien : 6 mois.
Dermatomycose	- tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris, - infections à Candida	150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour	2 à 4 semaines,  tinea pedis peut nécessiter un traitement allant jusqu'à 6 semaines.
	- tinea versicolor	300 mg à 400 mg une fois par semaine	1 à 3 semaines.
		50 mg une fois par jour	2 à 4 semaines.

 

	- tinea unguium (onychomycose)	150 mg une fois par semaine	Le traitement doit être poursuivi jusqu'au remplacement de l'ongle infecté (repousse d'un ongle non infecté). La repousse des ongles des doigts et des ongles des orteils nécessite normalement respectivement 3 à 6 mois et 6 à 12 mois. Les taux de croissance peuvent toutefois varier de manière importante entre individus et en fonction de l'âge. Après le succès de ce  traitement de longue durée de ces infections chroniques, les ongles peuvent parfois rester déformés.
Prophylaxie des infections à Candida chez les patients atteints de neutropénie prolongée		200 mg à 400 mg	Le traitement doit débuter plusieurs jours avant le début de la neutropénie induite et se poursuivre 7 jours après la résolution de la neutropénie (taux de neutrophiles supérieur à 1000 cellules par mm3).

Populations particulières

Sujets âgés

La posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale  (voir « Insuffisance rénale»).

Insuffisance rénale

Lors du traitement à dose unique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Chez les patients (y compris les enfants) présentant une altération de la fonction rénale qui recevront des doses répétées de fluconazole, une dose initiale de 50 mg à 400 mg doit être administrée, en fonction de la posologie normale recommandée dans l'indication concernée. Après cette dose de charge initiale, la dose quotidienne (selon l'indication) doit être ajustée selon le tableau suivant :

Clairance de la créatinine (ml/min)	Pourcentage de la dose recommandée
>50	100 %
≤50 (pas de dialyse)	50 %
Dialyse régulière	100 % après chaque dialyse

Les patients en dialyse régulière doivent recevoir 100% de la dose recommandée après chaque dialyse; les jours de non-dialyse, les patients doivent recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine.

Insuffisance hépatique

Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées, le fluconazole doit donc être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Population pédiatrique

Une posologie maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée dans la population pédiatrique.

Comme dans les infections similaires chez l'adulte, la durée du traitement est basée sur la réponse clinique et mycologique. FLUCONAZOLE ACTAVIS est administré en une prise unique quotidienne.

Chez les patients pédiatriques qui présentent une altération de la fonction rénale, voir la posologie à la rubrique “Insuffisance rénale”. La pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (pour les « nouveau-nés à terme » qui présentent souvent une immaturité rénale primaire, veuillez voir ci-dessous).

Nourrissons, jeunes enfants et enfants (âgés de 28 jours à 11 ans) :

Indication	Candidose des muqueuses	Candidose invasive Méningite à cryptocoques	Traitement d'entretien pour prévenir les rechutes de la méningite à cryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de récidive	Prophylaxie des infections à Candida chez les patients immunodéprimés	Antifongique	Concentrations critiques liées à une espèce (S</R>)					Concentrations critiques non liées à une espèceA S</R>
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazole	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = sensible, R = résistant

A. = Les concentrations critiques non liées à une espèce ont été principalement déterminées sur la base des données PK/PD et elles sont indépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques. Elles sont destinées à être utilisées uniquement pour les organismes qui n'ont pas de concentration critique spécifique.

 -- = Tests de sensibilité non recommandés car l'espèce n'est pas une bonne cible pour le traitement par ce médicament.

 IE = Preuves insuffisantes que l'espèce en question est une bonne cible pour le traitement par ce médicament.

Les formes orales et intraveineuses du fluconazole sont équivalentes du point de vue pharmacocinétique.

Absorption

Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et les taux plasmatiques (et la biodisponibilité systémique) représentent plus de 90 % des taux atteints après l'administration intraveineuse. L'absorption orale n'est pas affectée par la prise alimentaire simultanée. Les concentrations plasmatiques maximales à jeun sont atteintes 30 minutes à 1 heure et demie après la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. Quatre-vingt-dix pour cent des taux à l'état d'équilibre sont atteints 4‑5 jours après l'administration de doses quotidiennes uniques répétées. L'administration d'une dose de charge (au jour 1) égale au double de la dose habituelle permet aux taux plasmatiques d'approcher de 90 % des taux à l'état d'équilibre au jour 2.

Distribution

Le volume de distribution apparent est proche du volume d'eau corporelle totale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11‑12 %).

Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés. Les taux de fluconazole dans la salive et dans l'expectoration sont comparables aux taux plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les taux de fluconazole dans le LCR représentent environ 80 % des taux plasmatiques correspondants.

Des concentrations élevées de fluconazole, supérieures aux concentrations sériques, sont atteintes dans la couche cornée, l'épiderme et le derme et les glandes sudoripares eccrines. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. A la dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après 12 jours a été de 73 µg/g et, 7 jours après l'arrêt du traitement, la concentration était encore de 5,8 µg/g. A la dose de 150 mg une fois par semaine, la concentration de fluconazole dans la couche cornée au jour 7 était de 23,4 µg/g et 7 jours après la seconde dose, elle était encore de 7,1 µg/g.

La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois de traitement par 150 mg une fois par semaine a été de 4,05 µg/g dans les ongles sains et de 1,8 µg/g dans les ongles malades ; et le fluconazole était toujours mesurable dans les ongles 6 mois après la fin du traitement.

Biotransformation

Le fluconazole n'est que faiblement métabolisé. Seuls 11 % d'une dose radioactive sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolites. Le fluconazole est un inhibiteur sélectif des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole est d'environ 30 heures. La principale voie d'élimination est rénale, environ 80 % de la dose administrée étant éliminés dans l'urine sous forme inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Aucun métabolite circulant n'a été mis en évidence.

La longue demi-vie d'élimination plasmatique permet l'administration de doses uniques pour le traitement de la candidose vaginale, de doses uniques quotidiennes et de doses uniques hebdomadaires dans les autres indications.

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (avec un débit de filtration glomérulaire DFG < 20 ml/min), la demi-vie est passée de 30 à 98 heures. Une réduction de la dose est donc nécessaire. Le fluconazole est éliminé par hémodialyse et, dans une moindre mesure, par dialyse péritonéale. Après une séance d'hémodialyse de 3 heures, environ 50 % du fluconazole sont éliminés du sang.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Les données pharmacocinétiques ont été évaluées chez 113 enfants ayant participé à 5 études ; 2 études à doses uniques, 2 études à doses répétées et 1 étude chez des prématurés. Les données d'une étude n'étaient pas interprétables en raison de modifications de la formulation au cours de l'étude. Des données supplémentaires étaient disponibles, provenant d'une étude en usage compassionnel.

Après l'administration de 2‑8 mg/kg de fluconazole à des enfants âgés de 9 mois à 15 ans, une ASC d'environ 38 µg.h/ml a été trouvée par unités de dose de 1 mg/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du fluconazole a été comprise entre 15 et 18 heures et le volume de distribution a été d'environ 880 ml/kg après l'administration de doses répétées. Une demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole plus élevée, d'environ 24 heures, a été retrouvée après l'administration d'une dose unique.  Cela est comparable à la demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole après l'administration d'une dose unique de 3 mg/kg IV à des enfants âgés de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans ce groupe d'âge a été d'environ 950 ml/kg.

L'expérience du fluconazole chez le nouveau-né se limite à des études pharmacocinétiques chez des prématurés. L'âge moyen au moment de l'administration de la première dose était de 24 heures (extrêmes 9‑36 heures) et le poids de naissance moyen était de 0,9 kg (extrêmes 0,75‑1,10 kg) pour 12 prématurés d'âge gestationnel moyen d'environ 28 semaines. Sept patients ont terminé l'étude ; 5 perfusions intraveineuses de 6 mg/kg de fluconazole au maximum ont été administrées toutes les 72 heures. La demi-vie moyenne (heures) a été de 74 (extrêmes 44-185) au jour 1 et elle a diminué, avec le temps, à 53 (extrêmes 30‑131) au jour 7 et à 47 (extrêmes 27‑68) au jour 13. L'aire sous la courbe (µg.h/ml) a été de 271 (extrêmes 173‑385) au jour 1 et elle a augmenté à 490 (extrêmes 292‑734) au jour 7 et diminué à 360 (extrêmes 167-566) au jour 13. Le volume de distribution (ml/kg) a été de 1183 (extrêmes 1070‑1470) au jour 1 et il a augmenté, avec le temps, à 1184 (extrêmes 510‑2130) au jour 7 et à 1328 (extrêmes 1040‑1680) au jour 13.

Pharmacocinétique chez le sujet âgé

Une étude pharmacocinétique a été conduite chez 22 sujets, âgés de 65 ans et plus, traités par une dose orale unique de 50 mg de fluconazole. Dix de ces patients recevaient simultanément des diurétiques. La C_max a été de 1,54 µg/ml et elle a été atteinte 1,3 heure après la prise. L'ASC moyenne a été de 76,4 ± 20,3 µg.h/ml et la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été de 46,2 heures. Ces valeurs des paramètres pharmacocinétiques sont plus élevées que les valeurs correspondantes rapportées chez des volontaires sains jeunes de sexe masculin. La coadministration de diurétiques n'a modifié de manière significative ni l'ASC ni la C_max. De plus, les valeurs de la clairance de la créatinine (74 ml/min), du pourcentage de médicament retrouvé dans l'urine sous forme inchangée (0‑24 h, 22 %) et de la clairance rénale du fluconazole (0,124 ml/min/kg) ont généralement été plus faibles chez les sujets âgés que chez les volontaires plus jeunes. L'altération de l'élimination du fluconazole chez les sujets âgés semble donc être liée à la réduction de la fonction rénale caractéristique de ce groupe.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

7 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).