Mycamine 50 mg, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 50 mg

Mycamine est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution pour perfusion iv à base de Micafungine (50 mg).
Mis en vente le 25/04/2008 par ASTELLAS PHARMA SAS. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Micafungine

Excipients

• Lactose
• Citrique acide (E330)
• Sodium hydroxyde (E524)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antimycosiques à usage systémique

    • antimycosiques à usage systémique

      • autres antimycosiques à usage systémique

        • micafungine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 25/04/2008.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Candidose invasive
• Candidose oesophagienne
• Prévention d'infection à candida en cas d'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
• Prévention de candidose chez les patients à risque de neutropénie

Indications thérapeutiques

Mycamine est indiquée pour :

 

Adulte, adolescent ≥ 16 ans et personnes âgées :

- Traitement de la candidose invasive.

- Traitement de la candidose oesophagienne chez les patients pour lesquels un traitement intraveineux est approprié.

- Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules / µl) pendant au moins 10 jours.

 

Enfant (y compris nouveau-né) et adolescent < 16 ans :

- Traitement de la candidose invasive.

- Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules / µl) pendant au moins 10 jours.

 

La décision d'utiliser Mycamine doit tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ainsi, Mycamine ne doit être utilisée que si l'administration d'autres antifongiques n'est pas appropriée.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ou à une autre échinocandine.

 

Posologie et mode d'administration

Il convient de tenir compte des recommandations officielles/nationales concernant l'utilisation appropriée des antifongiques.

Le traitement par Mycamine doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques.

Les prélèvements destinés à la culture fongique et les autres examens de laboratoire pertinents (y compris l'histopathologie) doivent être réalisés avant le traitement afin d'isoler et d'identifier le ou les agent(s) pathogène(s) en cause. Le traitement peut être instauré avant de connaître les résultats des cultures et des autres examens de laboratoire. Cependant, une fois que ces résultats sont disponibles, le traitement antifongique doit être adapté en conséquence.

Posologie

La posologie de Mycamine dépend du poids du patient comme indiqué dans les tableaux suivants :

Utilisation chez l'adulte, l'adolescent ≥ 16 ans et les personnes âgées

Indication
Poids corporel > 40 kg	Poids corporel ≤ 40 kg
Traitement de la candidose invasive	100 mg/jour*	2 mg/kg/jour*
Traitement de la candidose oesophagienne	150 mg/jour	3 mg/kg/jour
Prévention des infections à Candida	50 mg/jour	1 mg/kg/jour

* Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple en cas de persistance de cultures positives ou en l'absence d'amélioration du tableau clinique, la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez les patients dont le poids est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez les patients dont le poids est ≤ 40 kg.

Durée du traitement

Candidose invasive : la durée du traitement de l'infection à Candida doit être au moins de 14 jours. Le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins une semaine après obtention de deux hémocultures négatives successives et après résolution des signes cliniques et des symptômes infectieux.

Candidose oesophagienne : dans le cadre du traitement de la candidose oesophagienne, Mycamine doit être administré pendant au moins une semaine après résolution des signes cliniques et des symptômes.

Prévention des infections à Candida : dans un contexte de prévention des infections à Candida, Mycamine doit être administré pendant au moins une semaine après la résolution de la neutropénie.

Utilisation chez l'enfant (y compris le nouveau-né) et l'adolescent < 16 ans

Indication
Poids corporel > 40 kg	Poids corporel ≤ 40 kg
Traitement de la candidose invasive	100 mg/jour*	2 mg/kg/jour*
Prévention des infections à Candida	50 mg/jour	1 mg/kg/jour

*Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple, en cas de persistance de cultures positives ou en l'absence d'amélioration clinique, la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez les patients dont le poids corporel est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez les patients dont le poids corporel est ≤ 40 kg.

Durée du traitement

Candidose invasive : la durée du traitement de l'infection à Candida doit être au moins de 14 jours. Le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins une semaine après obtention de deux hémocultures négatives successives et après résolution des signes cliniques et des symptômes infectieux.

Prévention des infections à Candida : dans un contexte de prévention des infections à Candida, Mycamine doit être administré pendant au moins une semaine après la résolution de la neutropénie. L'expérience clinique disponible avec Mycamine chez les patients âgés de moins de 2 ans est limitée.

Sexe/éthnie

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe ou de l'ethnie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients ayant une atteinte hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients ayant une atteinte hépatique légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Actuellement, les données disponibles concernant l'utilisation de Mycamine chez les patients ayant une atteinte hépatique sévère sont insuffisantes et son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée en perfusion intraveineuse en une heure environ. Des perfusions plus rapides peuvent entraîner une plus grande fréquence des réactions liées à l'histamine.

Pour les instructions concernant la reconstitution, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Poudre compacte de couleur blanche.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Effets hépatiques:

Le développement de foyers d'altérations hépatocytaires (FHA) et de tumeurs

hépatocellulaires après un traitement d'une durée de trois mois ou plus a été observé chez le

rat. Le seuil présumé de développement de tumeurs chez le rat se situe approximativement

dans la fourchette de l'exposition clinique. La pertinence de cette donnée lors de l'utilisation

thérapeutique chez l'homme ne peut pas être écartée. La fonction hépatique doit faire l'objet

d'une surveillance étroite au cours d'un traitement par micafungine. Afin de réduire les

risques de régénération adaptative et de formation potentielle ultérieure de tumeur

hépatique, l'interruption précoce du traitement est recommandée en présence d'une élévation

importante et persistante des ALAT/ASAT. Le traitement par micafungine doit être conduit

après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, en particulier chez les patients

ayant une altération sévère de la fonction hépatique ou des atteintes hépatiques chroniques

connues comme pouvant correspondre à un stade précancéreux telles qu'une fibrose

hépatique avancée, une cirrhose, une hépatite virale, des hépatopathies néonatales ou des

déficits enzymatiques congénitaux ou en cas de traitement concomitant hépatotoxique et/ou

génotoxique.

 

Le traitement par micafungine a été associé à une altération importante de la fonction hépatique (augmentation des ALAT, ASAT ou de la bilirubine totale > à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) chez les volontaires sains et chez les patients. Chez certains patients, des cas plus sévères d'atteinte de la fonction hépatique, d'hépatite ou d'insuffisance hépatique parfois mortelles ont été rapportés. Les enfants < 1 an sembleraient plus à risque de développer des lésions hépatiques (voir rubrique Effets indésirables).

 

Réactions anaphylactiques

Au cours de l'administration de la micafungine, des réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques, y compris un choc, peuvent survenir. Si ces réactions apparaissent, la perfusion de micafungine doit être interrompue et un traitement approprié doit être administré.

 

Réactions cutanées

Des réactions cutanées exfoliatives, telles que syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, ont été rapportées. Si les patients développent un rash, ils doivent être étroitement surveillés et la micafungine arrêtée en cas de progression des lésions.

 

Hémolyse

De rares cas d'hémolyse y compris une hémolyse intravasculaire aiguë ou une anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par micafungine. Les patients qui développent des signes biologiques ou cliniques d'hémolyse lors du traitement par micafungine doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes d'aggravation de ces états pathologiques, et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par micafungine doit être évalué.

 

Troubles rénaux

La micafungine peut être à l'origine de troubles rénaux, d'insuffisance rénale et d'anomalies des tests de la fonction rénale. Les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche d'aggravation de la fonction rénale.

 

Interactions avec d'autres médicaments

L'administration concomitante de micafungine et d'amphotéricine B désoxycholate doit être uniquement envisagée si les bénéfices dépassent clairement les risques, en surveillant étroitement la toxicité de l'amphotéricine B désoxycholate (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

La toxicité du sirolimus, de la nifédipine ou de l'itraconazole doit être surveillée chez les patients recevant du sirolimus, de la nifédipine ou de l'itraconazole en association avec Mycamine, et la posologie de ces médicaments doit être réduite si nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Population pédiatrique

L'incidence de certaines réactions indésirables a été plus importante chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique Effets indésirables).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la micafungine chez la femme enceinte. Chez l'animal, la micafungine traverse la barrière placentaire et une toxicité sur la reproduction a été observée (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Mycamine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.

 

Allaitement

On ne sait pas si la micafungine est excrétée dans le lait humain. Les études expérimentales chez l'animal ont montré une excrétion de la micafungine dans le lait maternel. La décision de poursuivre/interrompre l'allaitement ou de poursuivre/interrompre le traitement par Mycamine doit être prise en tenant en compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices d'un traitement par Mycamine pour la mère.

 

Fécondité

Une toxicité testiculaire a été observée chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La micafungine pourrait potentiellement affecter la fertilité masculine chez l'homme.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La micafungine a un faible potentiel d'interactions avec les médicaments métabolisés par les voies du CYP3A.

 

Des études d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains ont été menées afin d'évaluer le potentiel d'interaction entre la micafungine et le mycophénolate mofétil, la ciclosporine, le tacrolimus, la prednisolone, le sirolimus, la nifédipine, le fluconazole, le ritonavir, la rifampicine, l'itraconazole, le voriconazole et l'amphotéricine B. Dans ces études, aucun signe de modification de la pharmacocinétique de la micafungine n'a été observé. Aucune adaptation de la posologie de micafungine n'est nécessaire lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante. L'exposition (aire sous la courbe ASC) de l'itraconazole, du sirolimus et de la nifédipine a légèrement augmenté en présence de la micafungine (respectivement 22 %, 21 % et 18 %).

 

L'administration concomitante de micafungine et d'amphotéricine B désoxycholate a été associée à une augmentation de 30% de l'exposition à l'amphotéricine B désoxycholate. Comme cela peut avoir un retentissement clinique, cette administration concomitante doit être uniquement envisagée si les bénéfices dépassent clairement les risques, en surveillant étroitement la toxicité de l'amphotéricine B désoxycholate (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

La toxicité du sirolimus, de la nifédipine ou de l'itraconazole doit être surveillée chez les patients recevant du sirolimus, de la nifédipine ou de l'itraconazole en association avec Mycamine, et la posologie de ces médicaments doit être réduite si nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance de la micafungine est fondé sur les données issues de 3 028 patients traités par micafungine dans le cadre d'essais cliniques : 2 002 patients atteints d'infections à Candida (y compris, candidémie, candidose invasive et candidose oesophagienne), 375 patients atteints d'aspergillose invasive (principalement infections réfractaires) et 651 patients en prévention d'infections fongiques systémiques.

 

Les patients traités par micafungine dans le cadre des essais cliniques représentent une population de patients dans un état critique nécessitant la prise de nombreux médicaments, incluant chimiothérapie anticancéreuse, immunosuppresseurs systémiques puissants et antibiotiques à large spectre. Ces patients présentaient de nombreuses pathologies sous-jacentes complexes, telles que hémopathies malignes et infections à VIH, ou avaient bénéficié d'une greffe et/ou étaient traités en soins intensifs. Les patients traités en prévention avec de la micafungine avaient bénéficié d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et, présentaient un risque élevé de développer des infections fongiques.

 

Au total, des réactions indésirables sont survenues, chez 32,2 % des patients. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées ont été des nausées (2,8 %), une augmentation des phosphatases alcalines sanguines (2,7 %), des phlébites (2,5 %, principalement chez les patients infectés par le VIH, porteurs de cathéters périphériques), des vomissements (2,5 %) et l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (2,3 %). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée lorsque les données de tolérance ont été analysées en fonction du sexe ou de l'ethnie.

 

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau suivant, les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et selon la terminologie MedDRA. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d'organes	Fréquent ≥ 1/100, < 1/10	Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100	Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000	Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique	leucopénie, neutropénie, anémie	pancytopénie, thrombopénie, éosinophilie, hypoalbuminémie	anémie hémolytique, hémolyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	coagulation intravasculaire disséminée
Affections du système immunitaire		réaction anaphylactique / anaphylactoïde (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), hypersensibilité
Affections endocriniennes		hyperhidrose
Troubles du métabolisme et de la nutrition	hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie	hyponatrémie, hyperkaliémie, hypophosphatémie, anorexie
Affections psychiatriques		insomnie, anxiété, confusion
Affections du système nerveux	céphalées	somnolence, tremblements, sensation vertigineuse, dysgueusie
Affections cardiaques		tachycardie, palpitations, bradycardie
Affections vasculaires	phlébite	hypotension, hypertension, bouffées congestives		choc
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		dyspnée
Affections gastro­intestinales	nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale	dyspepsie, constipation
Affections hépatobiliaires	augmentation des phosphatases alcalines (PA), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de la bilirubinémie (y compris hyperbilirubinémie), anomalie des tests hépatiques	insuffisance hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), augmentation des gamma-GT, ictère, cholestase, hépatomégalie, hépatite		atteintes hépatocellulaires parfois mortelles (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	éruption cutanée	urticaire, prurit, érythème		toxidermie, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections du rein et des voies urinaires		augmentation de la créatinine, augmentation de l'urée sanguine, aggravation de l'insuffisance rénale		atteinte rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), Insuffisance rénale aiguë
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	pyrexie, frissons	thrombose au site d'injection, inflammation au site de perfusion, douleur au site d'injection, oedèmes périphériques
Investigations		augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine

 

Description de certains effets indésirables

Symptômes possibles de type allergique

Des symptômes tels qu'une éruption cutanée et des frissons ont été rapportés dans les essais cliniques. La majorité d'entre eux étaient d'intensité légère à modérée et n'étaient pas limitant pour le traitement. Des réactions graves (par exemple, 0,2 % de réaction anaphylactoïde, 6/3 028) ont été peu fréquemment rapportées lors du traitement par micafungine et seulement chez des patients atteints de pathologies sous-jacentes graves (par exemple, SIDA à un stade avancé, tumeurs malignes) nécessitant de multiples traitements concomitants.

 

Effets indésirables hépatiques

L'incidenceglobale des effets indésirables hépatiques dans les essais cliniques avec la micafungine a été de 8,6 % (260/3 028) des patients traités par micafungine. La majorité des effets indésirables hépatiques ont été légers à modérés. Les réactions les plus fréquentes ont été l'augmentation des PA (2,7 %), de l'ASAT (2,3 %), de l'ALAT (2,0 %), de la bilirubinémie (1,6 %) et des anomalies des tests hépatiques (1,5 %). Peu de patients (1,1 %; 0,4 % de cas graves) ont interrompu le traitement en raison d'événements hépatiques. Des cas d'anomalies graves de la fonction hépatique sont survenus peu fréquemment (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Réactions au site d'injection

Aucun des effets indésirables au site d'injection n'a limité le traitement.

 

Population pédiatrique

L'incidencede certaines réactions indésirables (listées dans le tableau ci-dessous) a été plus élevée chez les enfants que chez les adultes. De plus, les enfants < 1 an ont présenté environ deux fois plus souvent une augmentation des ALAT, ASAT et PA que les enfants plus âgés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La raison la plus probable de ces différences a été l'existence de différentes pathologies sous-jacentes par rapport aux adultes ou enfants plus âgés au cours des études cliniques. Au moment de l'inclusion dans l'étude, la proportion d'enfants avec une neutropénie était beaucoup plus importante que celle des patients adultes (40,2 % des enfants et 7 % des adultes respectivement) de même pour l'allogreffe GCSH (29,4 % et 13,4 % respectivement) et les hématopathies malignes (29,1 % et 8,7 % respectivement).

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

fréquent                        thrombopénie

 

Affections cardiaques

fréquent                        tachycardie

 

Affections vasculaires

fréquent                        hypertension, hypotension

 

Affections hépatobiliaires

fréquent                        hyperbilirubinémie, hépatomégalie

 

Affections du rein et des voies urinaires

fréquent                        insuffisance rénale aiguë, augmentation de l'urée sanguine

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Dans le cadre des essais cliniques, des doses quotidiennes répétées allant jusqu'à 8 mg/kg (dose totale maximale de 896 mg) ont été administrées chez des patients adultes sans qu'aucune toxicité dose-limitante n'ait été rapportée. Un cas d'erreur de posologie à 7,8 mg/kg/jour pendant 7 jours a été signalé chez un nouveau-né. Aucune réaction indésirable associée à cette dose élevée n'a été signalée. Aucun cas de surdosage de micafungine n'a été rapporté. En cas de surdosage, des mesures générales doivent être prises et un traitement symptomatique doit être administré. La micafungine est fortement liée aux protéines et n'est pas dialysable.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des réactions indésirables pouvant influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peuvent toutefois se manifester (voir rubrique Effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, autres antimycosiques pour usage systémique, code ATC : J02AX05

Mode d'action

La micafungine inhibe de façon non compétitive la synthèse du béta-(1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique. Le béta-(1,3)-D-glucane n'est pas présent dans les cellules des mammifères.

La micafungine a montré une activité fongicide sur la plupart des espèces de Candida et inhibe de façon importante la croissance active des filaments mycéliens d'Aspergillus.

Relation PK/PD

Dans des modèles animaux de candidose, une corrélation a été observée pour la micafungine entre le ratio ASC/CMI et l'efficacité, défini comme le ratio requis pour éviter la croissance fongique progressive. Dans ces modèles, un ratio de ~ 2400 et ~ 1300 a été requis pour C. albicans et C. glabrata, respectivement. A la posologie thérapeutique recommandée de Mycamine, ces ratios peuvent être atteints pour la distribution de souches sauvages de Candida spp.

Mécanisme(s) de résistance

Comme pour tous les agents antimicrobiens, des cas de diminution de la sensibilité et de résistance ont été rapportés et des résistances croisées avec d'autres échinocandines ne peuvent être exclues. Une diminution de la sensibilité aux échinocandines a été associée à des mutations des gènes Fks1 et Fks2 codant pour une sous-unité importante de la glucane synthase.

Concentrations critiques établies par EUCAST

Espèces de Candida	Valeur critique de sensibilité des CMI (mg/L)
≤S (Sensible)	>R (Résistant)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	0,002	2
Candida tropicalis 1	Preuves insuffisantes
Candida krusei1	Preuves insuffisantes
Candida guilliermondii1	Preuves insuffisantes
Autres Candida spp.	Preuves insuffisantes
1Les CMIs pour C. tropicalis sont plus élevées de 1 à 2 niveaux de dilution que pour C. albicans et C. glabrata. Au cours de l'étude clinique, le taux de succès thérapeutique a été numériquement légèrement inférieur pour C. tropicalis que pour C. albicans aux deux dosages (100 et 150 mg par jour). Cependant, la différence n'était pas significative et sa correspondance en termes de différence cliniquement pertinente est inconnue. Les CMIs pour C. krusei sont plus élevées de 3 niveaux de dilution approximativement que pour C. albicans et, de la même façon, celles pour C. guilliermondii sont plus élevées de 8 niveaux de dilution approximativement. De plus, au cours des essais cliniques, seul un petit nombre de cas incluait ces espèces. Les preuves sont donc insuffisantes pour indiquer dans quelle mesure la population de souches sauvages de ces pathogènes peut être considérée sensible à la micafungine.

 

Informations issues des études cliniques

Candidémie et candidose invasive : La micafungine (100 mg/jour ou 2 mg/kg/jour) a été aussi efficace et mieux tolérée que l'amphotéricine B liposomale (3 mg/kg) comme traitement de première intention de la candidémie et de la candidose invasive dans une étude internationale de non-infériorité randomisée, en double aveugle. La micafungine et l'amphotéricine B liposomale ont été administrées pendant une durée médiane de 15 jours (fourchette de 4 à 42 jours chez l'adulte ; 12 à 42 jours chez l'enfant).

La non-infériorité a été prouvée chez les patients adultes et des résultats semblables ont été démontrés pour les sous-groupes de patients pédiatriques (y compris les nouveau-nés et les prématurés). Les résultats d'efficacité étaient concordants, indépendamment de l'espèce de Candida infectante, du site primaire d'infection et du statut neutropénique (voir tableau). La micafungine a montré une baisse plus faible du pic moyen de la filtration glomérulaire estimée au cours du traitement (p<0,001) ainsi qu'une plus faible incidence des réactions liées à la perfusion (p=0,001) que l'amphotéricine B liposomale.

            Succès thérapeutique global per protocole, essai sur la candidose invasive

	Micafungine		Amphotéricine B liposomale		Différence en % [IC 95 %]
	N	n (%)	N	n (%)
Patients adultes
Succès thérapeutique global	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1 [-5,9 ; 6,1] †
Succès thérapeutique global selon le statut neutropénique
Neutropénie à l'inclusion	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3 ; 6,7] ‡
Pas de neutropénie à l'inclusion	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Patients pédiatriques
Succès thérapeutique global	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3 ; 11,9] §
< 2 ans	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Prématurés	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
Nouveau-nés (âgés de 0 jours à <    4 semaines)	7	7 (100)	5	4 (80)
De 2 à 15 ans	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Résultats combinés (adultes et enfants), succès thérapeutique global selon l'espèce de Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Espèces non-albicans ¶: toutes	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

† Proportion micafungine moins proportion amphotéricine B liposomale, et intervalle de confiance bilatéral à 95 % de la différence du taux de succès global

‡Ajusté selon le statut neutropénique; critère principal.

§ La taille de la population pédiatrique n'a pas été déterminée pour tester la non-infériorité.

¶ L'efficacité clinique a également été observée (< 5 patients) dans les espèces à Candida suivantes : C.guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua et C. dubliniensis.

Candidose oesophagienne : 518 patients ont reçu au moins une dose du médicament de l'essai dans une étude randomisée, menée en double aveugle ayant comparé la micafungine au fluconazole dans le traitement de la candidose oesophagienne en première intention. La durée médiane du traitement a été de 14 jours et la posologie quotidienne médiane était de 150 mg pour la micafungine (N=260) et de 200 mg pour le fluconazole (N=258). Un score endoscopique de 0 (guérison endoscopique) à la fin du traitement a été observé chez respectivement 87,7 % (228/260) et 88,0% (227/258) des patients traités par micafungine et fluconazole (IC à 95% de la différence [-5,9%, 5,3%]). La limite inférieure de l'IC à 95% s'est située au-dessus de la marge de non-infériorité de -10%, prédéfinie, prouvant la non-infériorité. La nature et l'incidence des effets indésirables ont été comparables dans les deux groupes.

Prévention: La micafungine a été plus efficace que le fluconazole en prévention des infections fongiques invasives au sein d'une population de patients à haut risque de développer une infection fongique systémique (patients bénéficiant d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH] dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle). Le succès du traitement préventif a été défini comme l'absence d'infection fongique systémique prouvée, probable ou suspectée, jusqu'à l'arrêt du traitement et l'absence d'infection fongique systémique prouvée ou probable jusqu'à la fin de l'étude. La plupart des patients (97 %, N=882) avaient une neutropénie lors de l'inclusion (< 200 neutrophiles/µL). La neutropénie a persisté pendant une durée médiane de 13 jours. La dose quotidienne fixe de micafungine était de 50 mg (1,0 mg/kg) et la dose quotidienne fixe de fluconazole de 400 mg (8 mg/kg). La durée moyenne de traitement a été de 19 jours pour la micafungine et de 18 jours pour le fluconazole pour les adultes (N=798) et de 23 jours dans les deux groupes d'enfants (N=84).

Le taux de succès thérapeutique a été statistiquement plus élevé pour la micafungine que pour le fluconazole (survenue d'infections sous traitement de 1,6 % contre 2,4 %). La survenue d'infections sous traitement à Aspergillus a été observée chez 1 patient traité par micafungine et chez 7 patients traités par le fluconazole et la survenue d'infections sous traitement prouvées ou probables à Candida a été observée chez respectivement 4 et 2 patients. Les autres survenues d'infections sous traitement ont été causées par Fusarium (1 et 2 patients, respectivement) et par Zygomycetes (1 et 0 patient, respectivement). La nature et l'incidence des réactions indésirables ont été semblables dans les 2 groupes de traitement.

Absorption

La micafungine est un médicament administré par voie intraveineuse.

La pharmacocinétique est linéaire pour des posologies quotidiennes comprises entre 12,5 mg et 200 mg et entre 3 mg/kg et 8 mg/kg. Aucune accumulation systémique n'a été mise en évidence après administration répétée et l'état d'équilibre est généralement atteint dans les 4 à 5 jours.

Distribution

Après administration intraveineuse, les concentrations de micafungine décroissent de façon bi-exponentielle. Le médicament est rapidement distribué dans les tissus.

Dans la circulation systémique, la micafungine est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %), principalement à l'albumine. La liaison à l'albumine est indépendante de la concentration de micafungine (10-100 µg/ml).

Le volume de distribution à l'état d'équilibre (VD) a été d'environ 18-19 litres.

Biotransformation

La micafungine inchangée est le principal composant circulant dans la circulation systémique. La micafungine s'est révélée être métabolisée en plusieurs composés, parmi lesquels M-1 (forme catéchol), M-2 (forme méthoxy de M-1) et M-5 (hydroxylation de la chaîne latérale), qui ont été détectés dans la circulation systémique. L'exposition à ces métabolites est faible et les métabolites ne contribuent pas à l'efficacité globale de la micafungine.

Même si la micafungine est un substrat du CYP3A in vitro, l'hydroxylation par le CYP3A n'est pas une voie majeure pour le métabolisme in vivo de la micafungine.

Elimination et excrétion

La demi-vie terminale moyenne est d'environ 10-17 heures et reste constante jusqu'à des doses de 8 mg/kg et après administration unique ou répétée. La clairance totale a été de 0,15-0,3 ml/min/kg chez le sujet sain et le patient adulte, et est indépendante de la dose que ce soit après administration unique ou répétée.

Après une dose unique intraveineuse de micafungine marquée au ¹⁴C (25 mg) administrée à des volontaires sains, 11,6 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 71,0 % dans les selles pendant 28 jours. Ces données indiquent que l'élimination de la micafungine est principalement extra­rénale. Au niveau du plasma, les métabolites M-1 et M-2 n'ont été détectés qu'à l'état de traces et le métabolite M-5, le métabolite le plus abondant, a représenté au total 6,5 % du composant d'origine.

Populations spéciales

Enfants : Chez les enfants, les valeurs de l'ASC ont été proportionnelles à la dose pour des doses allant de 0,5 à 4 mg/kg. La clairance a été influencée par l'âge, avec des valeurs moyennes de clairance chez les plus jeunes enfants (2-11 ans) environ 1,3 fois supérieures à celles observées chez les enfants plus âgés (12-17 ans). Les enfants plus âgés ont présenté des valeurs de clairance moyenne similaires à celles déterminées chez les patients adultes. La clairance moyenne chez les nouveau-nés prématurés (âge gestationnel d'environ 26 semaines) est environ 5 fois plus élevée que chez les adultes.

Sujet âgé : Lorsque la micafungine a été administrée en perfusion unique d'une heure de 50 mg, la pharmacocinétique chez le sujet âgé (âgé de 66 à 78 ans) a été similaire à celle des sujets plus jeunes (20 à 24 ans). Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients ayant une atteinte hépatique : Dans une étude réalisée chez les patients ayant une atteinte hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), (n=8), la pharmacocinétique de la micafungine n'a pas été significativement différente de celle du sujet sain (n=8). Ainsi, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une atteinte hépatique légère à modérée. Dans une étude réalisée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh 10-12) (n=8), des concentrations plasmatiques de la micafungine plus faibles et des concentrations plasmatiques du métabolite hydroxyde (M-5) plus élevées ont été observées comparativement aux sujets sains (n=8). Ces données sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Patients ayant une atteinte rénale : Une atteinte rénale sévère (filtration glomérulaire [FG] < 30 ml/min) n'a pas affecté de façon importante la pharmacocinétique de la micafungine. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une atteinte rénale.

Sexe/Ethnie : Le sexe ou l'ethnie (caucasienne, noire et orientale) n'a pas influencé de façon importante les paramètres pharmacocinétiques de la micafungine. Aucune adaptation posologique de la micafungine n'est nécessaire en fonction du sexe ou de l'ethnie.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

Flacon non-ouvert : 3 ans.

Solution concentrée reconstituée dans le flacon :

La stabilité physico-chimique a été démontrée jusqu'à 48 heures à 25°C lorsque le produit est reconstitué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion ou avec une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion.

Solution diluée pour perfusion :

La stabilité physico-chimique a été démontrée jusqu'à 96 heures à 25°C et à l'abri de la lumière, lorsque le produit est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion ou avec une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion.

Mycamine ne contient aucun conservateur. D'un point de vue microbiologique, les solutions à diluer reconstituées et diluées doivent être utilisées immédiatement. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution et la dilution n'aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

Flacon non-ouvert : Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou perfusé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation : d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion ou d'une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion.

Ne pas utiliser la solution si elle est trouble ou si elle contient un précipité.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Mycamine ne doit pas être mélangé ou perfusé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés ci-dessous. Mycamine doit être reconstituée et diluée comme suit dans des conditions aseptiques et à température ambiante :

1. Retirer le capuchon en plastique du flacon et désinfecter le bouchon à l'alcool.

2. Dans des conditions aseptiques, prélever 5 ml (d'un flacon/d'une poche de 100 ml) d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion ou d'une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion, puis les injecter lentement le long de la paroi interne du flacon de Mycamine. Bien que de la mousse se forme, on tâchera dans la mesure du possible d'en limiter la formation. Reconstituer le nombre suffisant de flacons de Mycamine pour obtenir la dose requise en mg (voir tableau ci-dessous).

3. Faire tourner délicatement le flacon. NE PAS AGITER. La poudre va se dissoudre complètement. Utiliser la solution concentrée immédiatement. Le flacon est destiné à un usage unique. Par conséquent, prière de jeter immédiatement toute quantité inutilisée de la solution concentrée.

4. Prélever la totalité de la solution concentrée de chaque flacon et la réinjecter dans le flacon/la poche de perfusion d'origine. Utiliser la solution diluée pour perfusion immédiatement. La stabilité physico-chimique a été démontrée jusqu'à 96 heures à 25°C et à l'abri de la lumière lorsque le produit est dilué comme décrit ci-dessus.

5. Retourner délicatement le flacon/la poche de perfusion pour disperser la solution diluée, mais NE PAS agiter afin d'éviter toute formation de mousse. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble ou si elle contient un précipité.

6. Conserver à l'abri de la lumière le flacon/la poche pour perfusion qui contient la solution diluée pour perfusion dans un sac opaque refermable.

Préparation de la solution pour perfusion

Dose (mg)	Flacon de Mycamine à utiliser (mg/flacon)	Volume de chlorure de sodium (0.9 %) ou de glucose (5 %) à ajouter par flacon	Volume (concentration) de la poudre reconstituée	Solution pour perfusion standard (qsp 100 ml) Concentration finale
50	1 x 50	5 ml	environ 5 ml (10 mg/ml)	0,50 mg/ml
100	1 x 100	5 ml	environ 5 ml (20 mg/ml)	1,0 mg/ml
150	1 x 100 + 1 x 50	5 ml	environ 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 x 100	5 ml	environ 10 ml	2,0 mg/ml

 

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée sous forme de perfusion intraveineuse pendant environ une heure.

Flacon en verre de type I de 10 ml avec un bouchon en caoutchouc isoprène-isobutylique (laminé en PTFE) et un capuchon de type flip-off. Le flacon est entouré d'un film protecteur contre les rayons

UV.

 

Boîtes de 1 flacon.