Celsentri 150 mg, comprimé pelliculé, boîte de 60

Celsentri est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (60) à base de Maraviroc (150 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 18/09/2007 par VIIV HEALTHCARE SAS au prix de 726,44€.

 

À propos

Principes actifs

• Maraviroc

Excipients

• Comprimé nu :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Calcium hydrogène phosphate
• Glycolate d'amidon sodique
• Magnésium stéarate (E572)
• Enrobage :
• Polyvinylique alcool
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol 3350
• Talc (E553b)
• Lécithine de soja
• Carmin d'indigo (E132)

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antiviraux à usage systémique

    • antiviraux a action directe

      • autres antiviraux

        • maraviroc

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 18/09/2007.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Infection par le VIH à tropisme détecté uniquement CCR5

Indications thérapeutiques

CELSENTRI, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5 chez l'adulte prétraité par des antirétroviraux (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Cette indication est basée sur les données de tolérance et d'efficacité de deux essais en double aveugle contrôlés contre placebo chez des patients prétraités par des antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'arachide ou au soja ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Avant le traitement par CELSENTRI, il est nécessaire de confirmer que seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c'est à dire qu'aucun virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte n'est détecté) sur un échantillon sanguin récemment prélevé en utilisant une méthode de détection sensible validée de façon adéquate. Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques CELSENTRI (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). D'autres tests phénotypiques et génotypiques sont actuellement en cours d'évaluation. Le tropisme viral ne peut pas être prédit de façon fiable sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons conservés.

Actuellement, il n'existe pas de données concernant une réutilisation de CELSENTRI chez des patients dont les virus VIH-1 sont à tropisme CCR5 uniquement détectable, alors qu'ils ont un antécédent d'échec avec CELSENTRI (ou un autre antagoniste du CCR5) en présence d'un virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte. Chez les patients dont la charge virale est indétectable, il n'y a pas de données concernant le switch d'un médicament d'une classe d'antirétroviraux différente vers CELSENTRI. D'autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.

Adultes

La dose recommandée de CELSENTRI est de 150 mg, 300 mg ou 600 mg deux fois par jour en fonction des interactions avec les traitements antirétroviraux et les autres médicaments co-administrés (voir tableau 1 dans la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients âgés

L'expérience chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), par conséquent CELSENTRI doit être utilisé avec prudence dans cette population.

Insuffisance rénale

Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 80 mL/min traités également par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être ajustée à 150 mg une fois par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Exemples de traitements inhibiteurs puissants du CYP3A4:

• - inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (à l'exception de tipranavir/ritonavir),

• - cobicistat,

• - itraconazole, voriconazole, clarithromycine et télithromycine,

• - télaprévir et bocéprévir.

  
  

  CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

  
  

  Insuffisance hépatique

  Les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique, en conséquence CELSENTRI doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

  
  

  Population pédiatrique

  La sécurité et l'efficacité de CELSENTRI chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'a pas été établie. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

  
  

  Mode d'administration Voie orale.

  CELSENTRI peut être pris avec ou sans nourriture.

  
  

Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleus portant l'inscription gravée « MVC 150 ».

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Maladie hépatique

La sécurité et l'efficacité du maraviroc n'ont pas été spécifiquement étudiées chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants.

Des cas d'hépatotoxicité et d'insuffisance hépatique avec symptômes d'allergie ont été rapportés en association avec le maraviroc. De plus, une augmentation des effets indésirables hépatiques avec le maraviroc a été observée au cours des études chez les patients pré-traités infectés par le VIH, mais il n'y a pas eu globalement d'augmentation des anomalies des tests de la fonction hépatique de grade 3-4 (définies selon les critères ACTG) (voir rubrique Effets indésirables). Les affections hépatobiliaires rapportées chez les patients naïfs de traitement ont été peu fréquentes et comparables entre les groupes de traitement (voir rubrique Effets indésirables). Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, incluant une hépatite chronique active, peuvent présenter une fréquence accrue des anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et devront faire l'objet d'une surveillance appropriée.

L'arrêt du traitement par maraviroc devra être fortement envisagé chez tout patient présentant les signes ou symptômes d'une hépatite aigue, en particulier si une hypersensibilité liée au médicament est suspectée ou en cas d'augmentation des transaminases hépatiques associée à un rash ou à d'autres symptômes systémiques d'une hypersensibilité potentielle (par ex éruption prurigineuse, éosinophilie ou élévation des IgE).

Les données chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des précautions devront être prises lors du traitement de ces patients. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B et/ou C, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

L'expérience chez les patients avec une fonction hépatique altérée est limitée, par conséquent, le maraviroc doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Réactions cutanées sévères et réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant des évènements sévères et pouvant menacer le pronostic vital, ont été rapportées chez des patients recevant CELSENTRI, et dans la plupart des cas, de façon concomitante avec d'autres médicaments associés à ces réactions. Ces réactions incluaient rash, fièvre, et parfois défaillance multiviscérale et insuffisance hépatique. Si des signes ou des symptômes de réactions cutanées sévères ou d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par CELSENTRI et par d'autres agents suspectés d'être associés à ces évènements doit être immédiatement interrompu. L'état clinique et les constantes biologiques sanguines pertinentes doivent être surveillés et un traitement symptomatique approprié mis en place.

Tolérance cardiovasculaire

Les données d'utilisation du maraviroc sont limitées chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire sévère, en conséquence des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de ces patients avec maraviroc. Dans des études pivots chez les patients pré-traités par des anti-rétroviraux, les évènements coronariens étaient plus fréquents chez les patients traités par maraviroc par rapport à ceux recevant le placebo (11 durant 609 patient-année vs 0 pendant 111 patient-année de suivi). Chez les patients naïfs de traitement de tels événements apparaissent à un taux bas et similaire dans le groupe traité par maraviroc et le groupe recevant le médicament contrôle (efavirenz).

Hypotension orthostatique

Lorsque le maraviroc a été administré dans les études chez des volontaires sains à des doses supérieures aux doses recommandées, des cas d'hypotension orthostatique symptomatique ont été observés à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo. La prudence est de rigueur lorsque le maraviroc est administré de façon concomitante à des médicaments connus pour abaisser la tension artérielle. Le maraviroc doit également être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, des facteurs de risque d'hypotension orthostatique ou des antécédents d'hypotension orthostatique. Chez les patients présentant des co-morbidités cardiovasculaires, le risque de survenue d'effets indésirables cardiovasculaires provoqués par l'hypotension orthostatique peut être majoré.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère qui sont traités avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inhibiteurs de protéase (IPs) boostés et le maraviroc peuvent être exposés à un risque plus élevé d'hypotension orthostatique, en raison d'une augmentation potentielle des concentrations maximales de maraviroc.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles manifestations ont été observées classiquement dans les premières semaines ou les premiers mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Les exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (anciennement nommé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être initié si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Tropisme

Le maraviroc doit être administré en association avec d'autres antirétroviraux. Le maraviroc doit être associé de façon optimale à d'autres antirétroviraux auxquels le virus du patient est sensible (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Le maraviroc doit uniquement être utilisé lorsque seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c'est à dire lorsque le virus à tropisme CXCR4 ou le virus à tropisme double / mixte ne sont pas détectés) tel que déterminé par une méthode de détection sensible et validée de façon adéquate (voir rubriques Indications thérapeutiques, Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques). Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques avec le maraviroc. D'autres tests phénotypiques et génotypiques sont actuellement en cours d'évaluation. Le tropisme viral ne peut pas être prédit sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons conservés.

Des modifications du tropisme viral se produisent au cours du temps chez les patients infectés par le VIH-1. C'est pourquoi il est nécessaire de démarrer le traitement rapidement après le test de tropisme.

Chez les virus à tropisme CXCR4 préexistant en population minoritaire et non détectable, la résistance aux autres classes d'antirétroviraux s'est révélée similaire à celle des virus à tropisme CCR5.

L'utilisation du maraviroc n'est pas recommandée chez les patients naïfs de traitement sur la base des résultats d'une étude clinique dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Adaptation posologique

Les médecins devront s'assurer de l'adaptation appropriée de la posologie du maraviroc lorsqu'il est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4 dans la mesure où les concentrations du maraviroc et ses effets thérapeutiques peuvent être modifiés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres médicaments antirétroviraux associés.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Effet potentiel sur l'immunité

Les antagonistes du CCR5 pourraient potentiellement diminuer la réponse immunitaire à certaines infections. Cela doit être pris en considération lors du traitement de certaines infections telles que la tuberculose active ou des infections fongiques invasives. L'incidence des infections opportunistes définissant le SIDA était similaire entre les bras maraviroc et placebo lors des études pivots.

Lécithine de soja

CELSENTRI contient de la lécithine de soja. CELSENTRI ne doit pas être utilisé chez les patients allergiques au soja ou à l'arachide.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique significative concernant l'exposition au cours de la grossesse n'est disponible. Les études chez le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées.

L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez ces espèces (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le maraviroc ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.

Allaitement

Des études menées chez le rat ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait. L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez ces espèces. On ignore si le maraviroc est sécrété dans le lait maternel humain.

Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, afin d'éviter la transmission postnatale du VIH.

Fécondité

Il n'existe pas de données concernant les effets du maraviroc sur la fécondité chez l'Homme. Chez le rat, aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé (voir

rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le maraviroc est un substrat du cytochrome P450 CYP3A4. La co-administration de maraviroc avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations de maraviroc et réduire ses effets thérapeutiques. La co-administration de maraviroc avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du maraviroc. Un ajustement de la dose de maraviroc est recommandé lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4. Des informations complémentaires sur les médicaments administrés de façon concomitante sont détaillées ci-dessous (voir tableau 1).

Des études sur les microsomes hépatiques humains et sur les systèmes d'enzymes recombinantes ont montré que le maraviroc n'inhibait aucune des principales enzymes du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4). Le maraviroc n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, des contraceptifs oraux éthinylœstradiol et lévonorgestrel, ou sur le ratio urinaire 6ß-hydroxycortisol/cortisol, ce qui suggère l'absence d'inhibition ou d'induction du CYP3A4 in vivo. A des expositions plus élevées au maraviroc une inhibition potentielle du CYP2D6 ne peut pas être exclue. D'après les données in vitro et cliniques, le risque pour que le maraviroc modifie la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante est faible.

La clairance rénale représente approximativement 23 % de la clairance totale du maraviroc quand le maraviroc est administré sans inhibiteurs du CYP3A4. Dans la mesure où des processus passifs et actifs sont impliqués, il existe un risque de compétition avec d'autres substances actives éliminées par voie rénale. Cependant, une co-administration du maraviroc avec du ténofovir (substrat pour l'élimination rénale) et du cotrimoxazole (contient du triméthoprime, un inhibiteur du système de transport cationique rénal) n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du maraviroc. De plus, une co-administration de maraviroc avec l'association lamivudine/zidovudine n'a montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de la lamivudine (principalement éliminée par voie rénale) ou de la zidovudine (métabolisme indépendant du cytochrome P450 et éliminée par voie rénale). In vitro, le maraviroc inhibe la glycoprotéine P (la CI50 est de 183 µM). Toutefois, in vivo, le maraviroc n'affecte pas significativement la pharmacocinétique de la digoxine. Il n'est pas exclu que le maraviroc puisse augmenter l'exposition au dabigatran etexilate, substrat de la glycoprotéine P.

Tableau 1 : Interactions et recommandations posologiques avec les autres médicaments

Médicaments par classe thérapeutique (dose de CELSENTRI utilisée dans les études)	Effets sur les concentrations de la substance active Variation de la moyenne géométrique sauf si mentionné autrement	Recommandations pour la co- administration
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Potentialisateurs pharmacocinétiques
Cobicistat	Intéraction non étudiée. Le cobicistat est un inhibiteur puissant du cytochrome CYP3A.	La dose de CELSENTRI doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec un traitement contenant du cobicistat.
Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Lamivudine ASC12: ↔ 1,13 Lamivudine Cmax: ↔ 1,16 Concentrations de maraviroc non mesurées, aucun effet n'est attendu.	Aucune interaction significative observée/attendue. CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et les INTIs peuvent être co-administrés

Ténofovir 300 mg une fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↔ 1,03 Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 Concentrations de tenofovir non mesurées, aucun effet n'est attendu.	sans adaptation posologique.
Zidovudine 300 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Zidovudine ASC12: ↔ 0,98 Zidovudine Cmax: ↔ 0,92 Concentrations de maraviroc non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Inhibiteurs d'intégrase
Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg une fois par jour (maraviroc 150 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51) Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69) Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16) Elvitegravir ASC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18) Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15) Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)	L'elvitegravir seul est indiqué uniquement en association avec certains IP boostés par le ritonavir. Il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif de l'elvitegravir sur l'exposition au maraviroc et l'effet observé est attribué au ritonavir. Ainsi, la dose de CELSENTRI doit être modifiée conformément aux recommandations de co- administrations avec chaque association IP/ritonavir (voir «Inhibiteurs de la protéase du VIH»).
Raltegravir 400 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↓ 0,86 Maraviroc Cmax: ↓ 0,79 Raltegravir ASC12: ↓ 0,63 Raltegravir Cmax: ↓ 0,67 Raltegravir C12: ↓ 0,72	Aucune interaction clinique significative observée. CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et raltegravir peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par jour (maraviroc 100 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↓ 0,55 Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 Concentrations d'éfavirenz non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La dose de CELSENTRI doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour en cas de co- administration avec l'éfavirenz en l'absence d' inhibiteurs puissants du CYP3A4. Pour l'administration avec éfavirenz + IP, voir les recommandations distinctes ci-dessous.
Etravirine 200 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12: ↓ 0,47 Maraviroc Cmax: ↓ 0,40 Etravirine ASC12: ↔ 1,06 Etravirine Cmax: ↔ 1,05 Etravirine C12: ↔ 1,08	Etravirine est approuvé seulement pour une utilisation en association avec un inhibiteur de protéase boosté. Pour l'association étravirine + IP, voir ci-dessous.
Névirapine 200 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg Dose unique)	Maraviroc ASC12: ↔ comparée aux données bibliographiques Maraviroc Cmax: ↑ comparée aux données bibliographiques Concentrations de névirapine non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La comparaison aux données bibliographiques suggère que CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et névirapine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

Inhibiteurs de la protéase du VHC
Bocéprévir 800 mg trois fois par jour (maraviroc 150 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 ↑ 3,02 (2,53, 3,59) Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36) Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23) Les concentrations du bocéprévir ne sont pas susceptibles d'être modifiées par la co- administration de maraviroc (sur la base des données bibliographiques et de la voie d'élimination du bocéprévir).	Maraviroc 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec le bocéprévir
Télaprévir 750 mg trois fois par jour (maraviroc 150 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 ↑ 9,49 (7,94, 11,34) Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92, 10,32) Maraviroc C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85) Les concentrations du télaprévir ne sont pas susceptibles d'être modifiées par la co- administration de maraviroc (sur la base des données bibliographiques et de la voie d'élimination du télaprévir).	Maraviroc 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec le télaprévir
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IPs)
Atazanavir 400 mg une fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : ↑ 3,57 Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 Concentrations d'atazanavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.	La dose de CELSENTRI doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec un IP; à l'exception de l'association avec tipranavir/ritonavir où la dose de CELSENTRI doit être de 300 mg deux fois par jour.
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg une fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : ↑ 4,88 Maraviroc Cmax: ↑ 2,67 Concentrations d'atazanavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : ↑ 3,95 Maraviroc Cmax: ↑ 1,97 Concentrations de lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg deux fois par jour (maraviroc 100 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : ↑ 9,77 Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 Concentrations de saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg deux fois par jour (maraviroc 150 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 : ↑ 4,05 Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 Les concentrations de darunavir et ritonavir étaient cohérentes avec les données bibliographiques.
Nelfinavir	Les données concernant la co- administration avec le nelfinavir sont limitées. Le nelfinavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et pourrait augmenter les concentrations de maraviroc.
Indinavir	Les données concernant la co- administration avec l'indinavir sont limitées. L'indinavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L'analyse pharmacocinétique de population au cours des études de phase 3 suggère qu'une diminution de la dose de maraviroc en cas de co-administration avec l'indinavir résulterait en une exposition appropriée au maraviroc.
Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg deux fois par jour (maraviroc 150 mg deux fois par jour)	Maraviroc ASC12 ↔ 1,02 Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 Les concentrations de tipranavir/ritonavir étaient cohérentes avec les données bibliographiques.

Fosamprénavir /ritonavir 700 mg/100 mg deux fois par jour (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Maraviroc AUC12: ↑ 2,49 Maraviroc Cmax: ↑ 1,52 Maraviroc C12: ↑ 4,74 Amprenavir AUC12: ↓ 0,65 Amprenavir Cmax: ↓ 0,66 Amprenavir C12: ↓ 0,64 Ritonavir AUC12: ↓ 0,66 Ritonavir Cmax: ↓ 0,61 Ritonavir C12: ↔ 0,86	L'utilisation concomitante n'est pas recommandée. Des diminutions significatives de la Cmin de l'amprénavir peuvent conduire à un échec virologique des patients.
INNTI + IP
Efavirenz 600 mg une fois par jour	Maraviroc ASC12: ↑ 2,53	La dose de CELSENTRI doit être
+ lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg	Maraviroc Cmax: ↑ 1,25	diminuée à 150 mg deux fois par
deux fois par jour	Concentrations d'éfavirenz et de	jour en cas de co-administration
(maraviroc 300 mg deux fois par	lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun	avec l'éfavirenz et un IP (excepté
jour)	effet n'est attendu.	pour tipranavir/ ritonavir où la
Efavirenz 600 mg une fois par jour + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg deux fois par jour	Maraviroc ASC12: ↑ 5,00 Maraviroc Cmax: ↑ 2,26 Concentrations d'éfavirenz et de	dose doit être de 600 mg deux fois par jour). L'utilisation concomitante de
(maraviroc 100 mg deux fois par	saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun	CELSENTRI et de
jour)	effet n'est attendu.	fosamprénavir/ritonavir n'est pas
Efavirenz et atazanavir /ritonavir ou darunavir/ritonavir	Non étudié. Au vu de l'importance de l'inhibition entraînée par atazanavir /ritonavir ou darunavir/ritonavir en absence d'éfavirenz, une augmentation de l'exposition est attendue.	recommandée.
Etravirine et	Maraviroc ASC12: ↑ 3,10	La dose de CELSENTRI doit être
darunavir/ ritonavir (maraviroc 150 mg deux fois par	Maraviroc Cmax: ↑ 1,77	diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration
jour)	Etravirine ASC12: ↔ 1,00	avec l'étravirine et un IP.
	Etravirine Cmax: ↔ 1,08 Etravirine C12: ↓ 0,81	L'utilisation concomitante de CELSENTRI et de
	Darunavir ASC12: ↓ 0,86 Darunavir Cmax: ↔ 0,96	fosamprénavir/ritonavir n'est pas recommandée.
	Darunavir C12: ↓ 0,77
	Ritonavir ASC12: ↔ 0.93
	Ritonavir Cmax: ↔ 1.02
	Ritonavir C12: ↓ 0.74
Etravirine et	Non étudié. Au vu de l'importance de
lopinavir/ ritonavir,	l'inhibition entraînée par lopinavir
saquinavir/ ritonavir ou atazanavir/	/ritonavir, saquinavir/ ritonavir ou
ritonavir	atazanavir/ ritonavir en l'absence
	d'étravirine, une augmentation de
	l'exposition est attendue.

ANTIBIOTIQUES
Sulfaméthoxazole/ Triméthoprime	Maraviroc ASC12: ↔ 1,11	CELSENTRI 300 mg deux fois
800 mg/160 mg deux fois par jour	Maraviroc Cmax: ↔ 1,19	par jour et sulfaméthoxazole/
(maraviroc 300 mg deux fois par	Concentrations de sulfaméthoxazole/	triméthoprime peuvent être co-
jour)	triméthoprime non mesurées, aucun effet	administrés sans adaptation
	n'est attendu.	posologique.
Rifampicine 600 mg une fois par	Maraviroc ASC: ↓ 0,37	La dose de CELSENTRI doit être
jour	Maraviroc Cmax: ↓ 0,34	augmentée à 600 mg deux fois
(maraviroc 100 mg deux fois par	Concentrations de rifampicine non	par jour en cas de co-
jour)	mesurées, aucun effet n'est attendu.	administration avec la rifampicine
		en l'absence d'inhibiteur puissant
		du CYP3A4. Cet ajustement de
		dose n'a pas été étudié chez des
		patients VIH. Voir aussi la
		rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Rifampicine + éfavirenz	L'association avec deux inducteurs n'a pas été étudiée. Il pourrait y avoir un risque de concentrations sous-optimales qui conduiraient à une perte de la réponse virologique et au développement d'une résistance.	L'utilisation concomitante de CELSENTRI et rifampicine + éfavirenz n'est pas recommandée.
Rifabutine + IP	Non étudié. La rifabutine est considérée	La dose de CELSENTRI doit être
	comme étant un inducteur plus faible que	diminuée à 150 mg deux fois par
	la rifampicine. Un effet inhibiteur net sur	jour en cas de co-administration
	le maraviroc est attendu, en cas	avec la rifabutine et un IP (à
	d'association de la rifabutine avec des	l'exception de l'association
	inhibiteurs de la protéase qui sont de	tipranavir/ritonavir où la dose doit
	puissants inhibiteurs du CYP3A4.	être de 300 mg deux fois par
		jour). Voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
		L'utilisation concomitante de
		CELSENTRI et de
		fosamprénavir/ritonavir n'est pas
		recommandée.
Clarithromycine, Télithromycine	Non étudié, mais ce sont deux inhibiteurs	La dose de CELSENTRI doit être
	puissants du CYP3A4 et une augmentation	diminuée à 150 mg deux fois par
	des concentrations de maraviroc est	jour en cas de co-administration
	attendue.	avec la clarithromycine et la
		télithromycine.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole 400 mg une fois par	Maraviroc ASCtau: ↑ 5,00	La dose de CELSENTRI doit être
jour (maraviroc 100 mg deux fois	Maraviroc Cmax: ↑ 3,38	diminuée à 150 mg deux fois par
par jour)	Concentrations de kétoconazole non	jour en cas de co-administration
	mesurées, aucun effet n'est attendu.	avec le kétoconazole.
Itraconazole	Non étudié. L'itraconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et il est attendu une augmentation de l'exposition au maraviroc.	La dose de CELSENTRI doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec l'itraconazole.
Fluconazole	Le fluconazole est consideré comme un	CELSENTRI 300 mg deux fois
	inhibiteur modéré du CYP3A4. Les études	par jour doit être administré avec
	de pharmacocinétique de population	prudence en cas de co-
	suggèrent qu'un ajustement des doses de	administration avec le
	maraviroc n'est pas nécessaire.	fluconazole.
ANTIVIRAUX
Agents VHC	L'interféron pégylé et la ribavirine n'ont	CELSENTRI 300 mg deux fois
	pas été étudiés, aucune interaction n'est	par jour et l'interféron pégylé ou
	attendue.	la ribavirine peuvent être co-
		administrés sans adaptation
		posologique.

ABUS MEDICAMENTEUX
Méthadone	Non étudié, aucune interaction n'est attendue.	CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et la méthadone peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
Buprénorphine	Non étudié, aucune interaction n'est attendue.	CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et la buprénorphine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
AGENTS HYPOLIPEMIANTS
Statines	Non étudié, aucune interaction n'est attendue.	CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et les statines peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine 0,25 mg	Digoxine. ASCt: ↔ 1,00	CELSENTRI 300 mg deux fois
Dose unique (maraviroc 300 mg deux fois par jour)	Digoxine. Cmax: ↔ 1,04 Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n'est	par jour et la digoxine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
	attendue.	L'effet du maraviroc à la dose de
		600 mg deux fois par jour, sur la
		digoxine n'a pas été étudié.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Ethinylestradiol 30 µg une fois par	Ethinylestradiol. ASCt: ↔ 1,00	CELSENTRI 300 mg deux fois
jour	Ethinylestradiol. Cmax: ↔ 0,99	par jour et l'éthinylestradiol
(maraviroc 100 mg deux fois par	Concentrations de maraviroc non	peuvent être co-administrés sans
jour)	mesurées, aucune interaction n'est	adaptation posologique.
	attendue.
Lévonorgestrel 150 µg une fois par	Lévonorgestrel. ASC12: ↔ 0,98	CELSENTRI 300 mg deux fois
jour	Lévonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01	par jour et le lévonorgestrel
(maraviroc 100 mg deux fois par	Concentrations de maraviroc non	peuvent être co-administrés sans
jour)	mesurées, aucune interaction n'est	adaptation posologique.
	attendue.
SEDATIFS
Benzodiazépines
Midazolam 7,5 mg Dose unique	Midazolam. ASC: ↔ 1,18	CELSENTRI 300 mg deux fois
(maraviroc 300 mg deux fois par	Midazolam. Cmax: ↔ 1,21	par jour et le midazolam peuvent
jour)	Concentrations de maraviroc non	être co-administrés sans
	mesurées, aucune interaction n'est	adaptation posologique.
	attendue.
MEDICAMENTS A BASE DE PLANTE
Millepertuis	Une diminution substantielle des	L'utilisation concomitante de
(Hypericum Perforatum)	concentrations de maraviroc est attendue en cas de co-administration avec le	CELSENTRI et de millepertuis ou de produits contenant du
	millepertuis avec risque de concentrations	millepertuis n'est pas
	sous-optimales pouvant conduire à une	recommandée.
	perte de la réponse virologique et à une
	résistance possible au maraviroc.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le profil de sécurité d'emploi du maraviroc est basé sur le suivi de 1 374 patients infectés par le VIH-1 ayant reçu au moins une dose de maraviroc au cours des phases 2b/3 d'études cliniques. Parmi ces patients, 426 patients prétraités par des anti-rétroviraux et 360 patients naïfs de traitement ont reçu la dose recommandée de 300 mg deux fois par jour et 588 patients prétraités par des anti-rétroviraux ou naïfs de traitement ont reçu 300 mg une fois par jour. L'évaluation des événements indésirables liés au traitement est basée sur les données combinées provenant des deux études de phase 2b/3 chez des patients adultes prétraités par des anti-rétroviraux (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) et une étude chez des patients adultes naïfs de traitement (MERIT) infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études de phase 2b/3, ont été nausées, diarrhées, fatigue et céphalées. Ces effets indésirables étaient fréquents (≥ 1/100 à < 1/10). Les fréquences rapportées pour ces évènements ainsi que les taux de sortie d'essai pour tout effet indésirable ont été similaires chez les patients recevant du maraviroc dans les études de phase 2b/3 par rapport aux patients recevant un comparateur.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies conformément aux catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables et les anomalies de laboratoire présentés ci-dessous n'ont pas été ajustés selon l'exposition.

Le tableau suivant présente les effets indésirables cliniquement importants d'intensité modérée ou sévère et survenant à des taux supérieurs chez les patients recevant du maraviroc par rapport au comparateur au cours des études de phase 2b/3. Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et listés dans le tableau 2 ont été évalués par les investigateurs comme étant possiblement reliés au médicament à l'étude.

 

Tableau 2. Effets indésirables cliniquement importants d'intensité modérée ou sévère et survenant à des taux supérieurs chez les patients recevant du maraviroc par rapport au comparateur

Classes de systèmes organes	Effet indésirable	Fréquence
Infections et infestations	Pneumonie, candidose de l'œsophage	peu fréquent
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)	Cancer des voies biliaires, lymphome diffus à grandes cellules B, maladie d'Hodgkin, métastases osseuses, métastases hépatiques, métastases du péritoine, cancer du nasopharynx, cancer de l'œsophage.	rare
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie	fréquent
	Pancytopénie, granulocytopénie	rare
Troubles du métabolisme et la nutrition	Anorexie	fréquent
Affections psychiatriques	Dépression, insomnie	fréquent
Affections du système nerveux	Crises épileptiques et convulsions	peu fréquent
Affections cardiaques	Angine de poitrine	rare
Affections gastro-intestinales	Douleur abdominale, flatulence, nausée	fréquent
Affections hépatobiliaires*	Elévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase	fréquent
	Hyperbilirubinémie, élévation de la gamma glutamyltransférase	peu fréquent
	Hépatite toxique, insuffisance hépatique, cirrhose hépatique, élévation des phosphatases alcalines sanguines.	rare
	Insuffisance hépatique avec symptômes d'allergie*	très rare
Affections de la peau et du tissus sous-cutané*	Rash	fréquent
	Syndrome de Steven Johnson / nécrolyse épidermique toxique	rare / fréquence indéterminée
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Myosite, élévation de la créatine phosphokinase sanguine	peu fréquent
	Atrophie musculaire	rare
Affections du rein et des voies urinaires	Insuffisance rénale, protéinurie	peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	asthénie	fréquent

* Les réactions cutanées et hépatiques peuvent survenir de manière isolée ou en association. Des réactions d'hypersensibilité retardées, se produisant habituellement dans les 2-6 semaines après l'initiation du traitement et incluant rash, fièvre, éosinophilie et réactions hépatiques ont été rapportées, voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Description de certains effets indésirables

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas de syncope provoquée par une hypotension orthostatique ont été rapportés.

Anomalies biologiques

Le tableau 3 décrit l'incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales.

Tableau 3: Incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales

études MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2 (analyse combinée, jusqu'à 48 semaines)

		Maraviroc 300 mg	Placebo + TFO
Paramètre biologique	Limite	deux fois par jour
		+ TFO
		N = 421*	N = 207*
		(%)	(%)
Affections hépatobiliaires
Aspartate-aminotransférase	> 5,0 x LSN	4,8	2,9
Alanine-aminotransférase	> 5,0 x LSN	2,6	3,4
Bilirubine totale	> 5,0 x LSN	5,5	5,3
Affections gastro-intestinales
Amylase	> 2,0 x LSN	5,7	5,8
Lipase	> 2,0 x LSN	4,9	6,3
Affections hématologiques et du système lymphatique
Nombre absolu de neutrophiles	< 750/mm3	4,3	1,9

LSN : Limite supérieure de la normale TFO : Traitement de fond optimisé

* Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre biologique

Les études MOTIVATE ont été prolongées au-delà de 96 semaines, avec une phase observationnelle étendue à 5 ans, afin d'évaluer la tolérance à long terme du maraviroc. Les données de sécurité à long terme incluaient les décès, les évènements classant SIDA, les insuffisances hépatiques, les infarctus du myocarde/ischémies cardiaques, les affections malignes, les rhabdomyolyses et autres évènements infectieux graves rapportés avec le traitement par maraviroc. L'incidence de ces événements chez les sujets traités par maraviroc dans cette phase observationnelle était cohérente avec celle observée lors des précédentes étapes des études.

Chez les patients naïfs de traitement, l'incidence des anomalies biologiques de grade 3 et 4 selon les critères ACTG a été similaire entre les groupes de traitement maraviroc et efavirenz.

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

La dose la plus élevée administrée au cours des études cliniques était 1 200 mg, à cette dose l'effet indésirable dose-limitant était une hypotension orthostatique.

Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des chiens et des singes à des concentrations plasmatiques respectivement 6 et 12 fois plus élevées que celles attendues chez l'homme à la dose maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour. Cependant aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé dans les études de phase 3 à la dose recommandée de maraviroc par rapport au placebo + TFO ou lors d'une étude pharmacocinétique spécifique destinée à évaluer le potentiel du maraviroc à allonger l'intervalle QT.

Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de maraviroc. Le traitement d'un surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, notamment le maintien du patient en position couchée sur le dos, une surveillance des signes vitaux, la mesure de la tension artérielle et un ECG.

Si elle est indiquée, l'élimination du maraviroc actif non absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance active non absorbée. Dans la mesure où le maraviroc n'est que modérément lié aux protéines, une dialyse pourrait se révéler bénéfique pour l'élimination de ce médicament. Une prise en charge complémentaire telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée, quand elle est possible.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le maraviroc peut être à l'origine de vertiges. Il convient d'informer les patients qu'ils devront éviter les situations potentiellement dangereuses telles que conduire ou faire fonctionner des machines s'ils sont sujets à des vertiges.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux Code ATC : JO5AX09

Mécanisme d'action

Le maraviroc appartient à la classe thérapeutique des antagonistes du récepteur CCR5. Le maraviroc se lie de façon sélective au récepteur aux chimiokines humain CCR5, empêchant ainsi le VIH-1 à tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.

Activité antivirale in vitro

Le maraviroc ne possède pas d'activité antivirale in vitro contre les virus qui peuvent utiliser le co- récepteur d'entrée CXCR4 (virus à tropisme double ou à tropisme CXCR4, regroupés ci-dessous sous le nom de virus « utilisant le récepteur CXCR4 »). La valeur sérique ajustée de la CE90 dans 43 isolats cliniques primaires du VIH-1 était de 0,57 (0,06 -10,7) ng/mL sans modification significative entre les différents sous-types testés. L'activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n'a pas été évaluée.

Pour plus de détails, veuillez consulter la rubrique pharmacologie du rapport européen public d'évaluation (EPAR) de CELSENTRI sur le site internet de l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) .

Lors de l'utilisation avec d'autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, l'association du maraviroc avec différents INTIs, INNTIs, IPs ou l'inhibiteur de fusion enfuvirtide n'a pas montré d'antagonisme.

Résistance

L'échappement viral au maraviroc peut se produire par 2 modes : la sélection de virus qui peut utiliser le CXCR4 comme co-récepteur d'entrée (virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double) ou la sélection de virus qui continue d'utiliser exclusivement le CCR5 (virus à tropisme CCR5).

In vitro :

Des variants VIH-1 avec une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnés in vitro, par passage successif de deux souches virales à tropisme CCR5 (0 souche de laboratoire, 2 isolats cliniques). Les virus résistants au maraviroc ont conservé un tropisme CCR5 et aucune conversion d'un virus à tropisme CCR5 vers un virus utilisant le récepteur CXCR4 n'a été observée.

Résistance phénotypique : les courbes concentration-réponse pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées phénotypiquement par des courbes n'atteignant pas 100 % d'inhibition au cours de tests utilisant des dilutions successives de maraviroc. Le changement dans la valeur du ratio IC50/IC90, classiquement utilisé, n'était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient parfois inchangées malgré une diminution significative de la sensibilité.

Résistance génotypique : des mutations s'accumulant dans la glycoprotéine gp120 de l'enveloppe (la protéine virale qui se lie au co-récepteur CCR5) ont été trouvées. La position de ces mutations n'était pas constante entre les différents isolats. De ce fait, la conséquence de ces mutations pour la sensibilité au maraviroc des autres virus n'est pas connue.

Résistance croisée in vitro :

Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), aux inhibiteurs de la protéase (IP) et à l'enfuvirtide étaient tous sensibles au maraviroc en culture cellulaire. Les virus résistants au maraviroc ayant émergé in vitro sont restés sensibles à l'inhibiteur de fusion enfuvirtide et à l'inhibiteur de la protéase saquinavir.

In vivo :

Patients pré-traités

Au cours des études pivots (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2), 7,6% des patients ont eu un changement de tropisme d'un tropisme CCR5 vers un tropisme CXCR4 ou vers un tropisme double/mixte entre le screening et l'inclusion (période de 4-6 semaines).

Echec en présence d'un virus utilisant le co-récepteur CXCR4 :

Un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec chez environ 60% des sujets en échec au traitement par maraviroc, et chez 6% des sujets en échec au traitement dans le bras placebo + TFO. Afin de rechercher l'origine probable des virus utilisant le CXCR4 émergeant en cours de traitement, une analyse clonale détaillée a été conduite à partir du virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets du bras maraviroc et 4 sujets du bras placebo + TFO) chez lesquels un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l'échec. Cette analyse indiquait que les virus CXCR4 émergeaient d'un réservoir préexistant CXCR4 non détecté à l'inclusion, plutôt que d'une mutation des virus à tropisme CCR5 présents à l'inclusion. Une analyse du tropisme suite à un échec du traitement par maraviroc avec des virus utilisant le CXCR4 chez des patients avec un virus CCR5 à l'inclusion, a démontré que la population virale revenait à un tropisme CCR5 chez 33 des 36 patients ayant plus de 35 jours de suivi.

Au moment de l'échec avec un virus utilisant le CXCR4, les profils de résistance aux autres antirétroviraux apparaissent similaires à ceux de la population à tropisme CCR5 à l'inclusion, sur la base des données disponibles. De ce fait, au moment du choix d'un traitement, il doit être supposé que les virus appartenant à la population utilisant le CXCR4 précédemment non détectée (c'est-à-dire population virale mineure) présentent les mêmes profils de résistance que la population à tropisme CCR5.

Echec en présence d'un virus à tropisme CCR5 :

Résistance phénotypique : chez les patients avec un virus à tropisme CCR5 au moment de l'échec au traitement par maraviroc, 22 des 58 patients avaient un virus à sensibilité réduite au maraviroc. Chez les 36 patients restant, il n'y a pas eu de preuve de présence de virus à sensibilité réduite tel qu'identifié par analyses virologiques exploratoires sur un groupe représentatif. Le dernier groupe avait des marqueurs de faible compliance (niveaux faibles et irréguliers des concentrations de médicament et souvent un score de sensibilité résiduelle du TFO élevé). Chez les patients en échec au traitement avec un virus R5 uniquement, le maraviroc pourrait être considéré encore actif si la valeur du pourcentage d'inhibition maximale (MPI ou « maximal percentage inhibition ») est 95% (test

« Phenosense Entry »). L'activité résiduelle in vivo pour les virus avec des valeurs de MPI <95% n'a pas été définie.

Résistance génotypique : aucune mutation clé (boucle V3) ne peut actuellement être proposée en raison de la grande variabilité de la séquence V3 et du faible nombre d'échantillons analysés.

Résultats cliniques

Études chez des patients pré-traités par antirétroviraux et infectés par un VIH-1 à tropisme CCR5 : L'efficacité du maraviroc (en association avec d'autres antirétroviraux) sur la charge virale (ARN VIH) plasmatique et sur le nombre de cellules CD4+ a été étudiée dans deux essais pivots en cours, randomisés, en double aveugle, multicentriques (MOTIVATE-1 et MOTIVATE -2, n=1076) chez des patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 tel que déterminé par le test Trofile de Monogram.

Les patients éligibles à ces essais avaient précédemment été traités par au moins 3 classes de médicaments antirétroviraux [≥ 1 inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI),

≥ 1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), ≥ 2 inhibiteurs de la protéase (IP), et/ou de l'enfuvirtide] ou avaient une résistance documentée à au moins un médicament de chaque classe. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:2:1 pour recevoir 300 mg de maraviroc (dose équivalente) une fois par jour, deux fois par jour ou du placebo en combinaison avec un traitement de fond optimisé (TFO) constitué de 3 à 6 médicaments antirétroviraux (à l'exception du ritonavir à faible dose). Le TFO était choisi sur la base des précédents traitements reçus et des mesures de la résistance virale phénotypique et génotypique.

Tableau 4: Caractéristiques démographiques à l'inclusion des patients (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Caractéristiques démographiques à l'inclusion	Maraviroc 300 mg deux fois par jour + TFO N = 426	Placebo + TFO N = 209
Âge (années) (intervalle, années)	46,3 21-73	45,7 29-72
Sexe masculin	89,7 %	88,5 %
Race (Blanche/Noire/Autre)	85,2 % / 12 % / 2,8 %	85,2 % / 12,4 % / 2,4 %
Valeur moyenne de l'ARN VIH-1 à l'inclusion (log10 copies/mL)	4,85	4,86
Nombre médian de cellules CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3) (intervalle, cellules/mm3)	166,8 (2,0-820,0)	171,3 (1,0-675,0)
Charge virale > 100 000 copies/mL à l'inclusion	179 (42,0 %)	84 (40,2 %)
Nombre de patients avec CD4+ ≤ 200 cellules/mm3 à l'inclusion	250 (58,7 %)	118 (56,5 %)
Nombre (pourcentage) de patients avec un score GSS de: 0 1 2 ≥ 3	102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%)	51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%)

Test de résistance GeneSeq

Un nombre limité de patients d'origine ethnique autre que caucasienne a été inclus dans les essais cliniques pivots, par conséquent les données disponibles sont limitées chez ces populations de patients.

L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à l'inclusion chez les patients en échec avec une modification du tropisme vers un tropisme double/mixte ou CXCR4, était plus importante dans le groupe recevant 300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO (+56 cellules/mm3) que celle observée chez les patients en échec sous placebo + TFO (+13,8 cellules/mm3) indépendamment du tropisme.

 

Tableau 5. Résultats d'efficacité à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Résultats	300 mg de	Placebo +	Différence1
	maraviroc deux fois par jour	TFO	(Intervalle de confiance 2)
	+ TFO
	N = 426	N = 209
Variation moyenne de
l'ARN VIH-1 plasmatique	-1,837	-0,785	-1,055
par rapport à l'inclusion			(-1,327 ; -0,783)
(log copies/mL)
Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1 < 400 copies/Ml	56,1%	22,5 %	Odds ratio : 4,76 (3,24 ; 7,00)
Pourcentage de patients avec un ARN VIH-1 < 50 copies/mL	45,5 %	16,7 %	Odds ratio : 4,49 (2,96 ; 6,83)
Variation moyenne du
nombre de CD4+ par rapport à l'inclusion	122,78	59,17	63,13 (44,28 ; 81,99)2
(cellules/µL)

1 p < 0,0001

2 Pour tous les critères de jugement relatifs à l'efficacité, les intervalles de confiance ont été à 95 %, à l'exception de celui concernant la variation du taux d'ARN VIH-1 par rapport à l'inclusion, qui était de 97,5 %

Une analyse rétrospective des études MOTIVATE incluant un test de dépistage du tropisme plus sensible (Trofile ES) a montré que les taux de réponse (< 50 copies/mL à la semaine 48) chez les patients infectés par un virus à tropisme détecté uniquement CCR5 à l'inclusion étaient de 48,2 % chez les patients traités par maraviroc + TFO (n = 328), et de 16,3 % chez ceux traités par TFO seul

(n = 178).

300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO était supérieur au placebo + TFO dans tous les sous- groupes de patients analysés (voir Tableau 6). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l'inclusion (c'est-à-dire <50 cellules/µL) avaient un résultat moins favorable. Ce sous groupe avait un haut degré de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire résistance importante et forte charge virale à l'inclusion. Cependant, un bénéfice significatif du traitement par maraviroc en comparaison au placebo + TFO a toujours été démontré (voir tableau 6).

 

Tableau 6 : Pourcentage de patients atteignant un ARN VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 par sous-groupe (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Sous-groupes	ARN VIH-1 < 50 copies/mL
	Maraviroc 300 mg deux fois par jour + TFO N = 426	Placebo + TFO N = 209
ARN VIH-1 à la sélection (copies/mL) < 100 000 ≥ 100 000	58,4 % 34,7 %	26,0 % 9,5 %
Nombre de CD4+ (cellules/µL) à
l'inclusion :
< 50	16,5 %	2,6 %
50-100	36,4 %	12,0 %
101-200	56,7 %	21,8 %
201-350	57,8 %	21,0 %
≥ 350	72,9 %	38,5 %
Nombre d'ARV actif dans le
traitement de fond 1 :
0	32,7 %	2,0 %
1	44,5 %	7,4 %
2	58,2 %	31,7 %
≥ 3	62 %	38,6 %

1D'après le score GSS.

Études chez des patients pré-traités par antirétroviraux et infectés par un VIH-1 à tropisme non- CCR5 :

L'étude A4001029 était un essai exploratoire, avec un design similaire à celui des essais MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4.

Au cours de cet essai, la supériorité ou la non-infériorité sur le placebo + TFO n'ont pas été démontrées et il n'y a pas eu de résultat défavorable sur la charge virale ou sur le taux de CD4+.

Etude chez des patients naïfs de traitement

Une étude en cours (MERIT), randomisée, en double aveugle, évalue maraviroc versus éfavirenz, chacun en association avec zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc n'a pas atteint la non-infériorité par rapport à l'éfavirenz concernant le critère d'ARN HIV- 1 < 50 copies/mL (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l'intervalle de confiance - 11,9%). Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d'un manque d'efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d'efficacité, la proportion acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d'évènements indésirables (15 vs 49).

Etudes chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C

La tolérance hépatique du maraviroc administré en association à d'autres agents anti-rétroviraux chez les patients infectés par le VIH-1 ayant un taux d'ARN VIH < 50 copies/mL et co-infectés par le virus de l'hépatite C et/ou B a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. 70 patients (score de Child-Pugh A, n=64 ; score de Child-Pugh B, n=6) ont été randomisés dans le groupe maraviroc et 67 patients (score de Child-Pugh A, n=59 ; score de Child- Pugh B, n=8) ont été randomisés dans le groupe placebo.

L'objectif principal était d'évaluer l'incidence des anomalies de grade 3 et 4 des Alanine Amino Transférases (ALAT) à la semaine 48 (taux d'ALAT > à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) lorsque la valeur initiale des ALAT était ≤ à la LSN ; ou taux d'ALAT > à 3,5 fois la valeur initiale lorsque celle- ci était > à la LSN). Un patient de chaque bras de traitement a répondu à ce critère à la semaine 48 (à la semaine 8 dans le bras placebo et à la semaine 36 dans le bras maraviroc).

Absorption : l'absorption du maraviroc est variable avec des pics multiples. La concentration plasmatique maximale médiane de maraviroc est atteinte 2 heures (intervalle 0,5-4 heures) après des doses orales uniques de comprimés à 300 mg administrées chez des volontaires sains. La pharmacocinétique du maraviroc oral n'est pas proportionnelle à la dose administrée dans cet intervalle de dose. La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg est de 23 % et elle est estimée à 33 % à la dose de 300 mg. Le maraviroc est un substrat de la pompe d'efflux P-glycoprotéine.

L'administration d'un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la Cmax et l'ASC du maraviroc de 33 % chez des volontaires sains. Les études ayant démontré l'efficacité et la sécurité du maraviroc n'ont comporté aucune restriction alimentaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Par conséquent, le maraviroc peut être pris avec ou sans la nourriture aux doses recommandées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution : le maraviroc est lié approximativement à 76 % aux protéines plasmatiques humaines et possède une affinité modérée pour l'albumine et l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution du maraviroc est d'environ 194 L.

Biotransformation : des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et les enzymes exprimés ont démontré que le maraviroc est principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro indiquent que l'iso-enzyme CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du maraviroc. Les études in vitro indiquent également que les enzymes polymorphes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 ne contribuent pas de manière significative au métabolisme du maraviroc.

Le maraviroc est le principal composant circulant (environ 42 % de la radioactivité) après une dose orale unique de 300 mg. Le métabolite circulant le plus significatif chez l'homme est une amine secondaire (approximativement 22 % de la radioactivité) formée par N-désalkylation. Ce métabolite polaire ne possède pas d'activité pharmacologique significative. Les autres métabolites sont les produits de la mono-oxydation et ne représentent que des composants mineurs de la radioactivité plasmatique.

Élimination : après une dose unique de 300 mg de maraviroc marqué au 14C, environ 20 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 76 % dans les selles après 168 heures. Le maraviroc a été le principal composant retrouvé dans les urines et dans les selles avec respectivement 8% et 25% de la dose administrée. Le reste a été excrété sous forme de métabolites. Après perfusion intraveineuse (30 mg), la demi-vie du maraviroc était de 13,2 h, 22% de la dose était éliminée de façon inchangée dans les urines et les valeurs de la clairance totale et de la clairance rénale étaient de 44,0 L/h et de 10,17 L/h respectivement.

Population pédiatrique : le profil pharmacocinétique du maraviroc chez l'enfant n'a pas été étudié (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients âgés : l'analyse de la population (allant de 16-65 ans) incluse dans les essais de phase 1/2a et de phase 3 n'a pas montré d'effet de l'âge (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale : une étude a comparé le profil pharmacocinétique d'une dose unique de 300 mg de maraviroc chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 mL/min, n=6) et celui de patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT), à celui de volontaires sains (n=6). La moyenne géométrique de l'ASCinf (CV %) pour le maraviroc était comme suit : volontaires sains (fonction rénale normale) 1348,4 ng.h/mL (61%); insuffisance rénale sévère 4367,7 ng.h/mL (52%) ; IRT (après la dialyse) 2677,4 ng.h/mL (40%); et IRT (avant la dialyse) 2805,5 ng.h/mL (45%). La Cmax (CV %) était de : 335,6 ng/mL (87%) chez les volontaires sains (fonction rénale normale); 801,2 ng.mL (56%) pour l'insuffisance rénale sévère; 576,7 ng.mL (51%) pour l'IRT (après dialyse) et 478,5 ng/mL (38%) pour l'IRT (avant dialyse). La dialyse avait un effet minime sur l'exposition au maraviroc des patients ayant une IRT. Les expositions observées chez ces patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une IRT sont comparable à celles observées au cours des études menées chez les volontaires sains avec une fonction rénale normale, recevant une dose unique de 300 mg de maraviroc. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et recevant du maraviroc sans un inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

De plus, l'étude a comparé le profil pharmacocinétique de multiples doses de maraviroc en association avec saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) pendant 7 jours chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr  50 et ≤ 80 mL/min, n=6) et une insuffisance rénale modérée (CLcr ≥ 30 et ≤ 50 mL/min, n=6), à celui des volontaires sains (n=6). Les patients recevaient 150 mg de maraviroc à différentes fréquences (volontaires sains - toutes les 12 heures; insuffisants rénaux légers - toutes les 24 heures ; insuffisants rénaux modérés - toutes les 48 heures). La concentration moyenne (Cm) de maraviroc sur 24 heures était de 445,1 ng/ml, 338,3 ng/mL et 223,7 ng/mL pour les patients ayant une fonction rénale normale, les insuffisants rénaux légers et les insuffisants rénaux modérés respectivement. La (Cm) du maraviroc de 24 à 48 heures chez les patients ayant une insuffisance modérée était basse (Cm: 32,8 ng/mL). Par conséquent, une administration espacée de plus de 24 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut entraîner des expositions inadéquates dans les 24 à 48 heures.

Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux recevant du maraviroc avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisance hépatique : le maraviroc est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Un essai a comparé la pharmacocinétique d'une dose unique de 300 mg de maraviroc chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A, n=8) à modérée (score de Child-Pugh B, n=8) à celle chez des patients sains (n=8). La moyenne géométrique des ratios pour la Cmax et l'ASC étaient respectivement plus élevées de 11% et 25% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et de 32% et 46% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux sujets avec une fonction hépatique normale. Les effets d'une insuffisance hépatique modérée peuvent être sous estimés à cause des données limitées chez les patients avec une capacité métabolique diminuée et à cause d'une augmentation de la clairance rénale chez ces patients. Les résultats doivent donc être interprétés avec prudence. La pharmacocinétique du maraviroc n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Race : il n'a pas été observé de différence significative entre les sujets caucasiens, asiatiques et noirs. La pharmacocinétique n'a pas été évaluée pour les autres races.

Sexe : il n'a pas été observé de différence significative de pharmacocinétique.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

 

4 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquettes thermoformées en chlorure de polyvinyle (PVC) renforcé par un film d'aluminium dans une boite contenant 60 comprimés pelliculés.