Viracept 250 mg, comprimé pelliculé, flacon de 300
- À propos
- Indications: pourquoi le prendre?
- Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
- Posologie et mode d'administration
- Mises en garde et précautions d'emploi
- Grossesse et allaitement
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Effets indésirables
- Surdosage
- Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Propriétés pharmacologiques
- Durée et précautions particulières de conservation
Viracept est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (300) à base de Nelfinavir (250 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 05/03/2001 par ROCHE et retiré du marché le 11/02/2013. Ce médicament n’est pas remboursé par la sécurité sociale.
À propos
- Nelfinavir
Principes actifs
- Comprimé nu :
- Calcium silicate (E552)
- Crospovidone (E1202)
- Magnésium stéarate (E572)
- Indigotine (E132)
- Enrobage :
- Hypromellose (E464)
- Glycérol triacétate
Excipients
anti-infectieux generaux à usage systémique
antiviraux à usage systémique
antiviraux a action directe
inhibiteurs de protéase
nelfinavir
Classification ATC
Statut
Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 05/03/2001 et le 11/02/2013.
Indications : pourquoi le prendre?
Indications d’utilisation- Infection par le VIH
Indications thérapeutiques
VIRACEPT est indiqué, en association avec d'autres antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 ans et plus.
Chez les patients pré-traités par inhibiteurs de la protéase (IP), le choix d'un traitement par nelfinavir devra prendre en compte les résultats individuels des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs.
Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques
Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Co-administration avec des médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont substrats du CYP3A4 [par exemple : terfénadine, astémizole, cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide, triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), dérivés de l'ergot de seigle ; voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions].
Co-administration avec la rifampicine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être associées à un traitement par nelfinavir en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques de nelfinavir et de réduction des effets cliniques du nelfinavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
VIRACEPT ne doit pas être co-administré avec l'oméprazole en raison de la diminution de l'exposition au nelfinavir et à son métabolite actif M8. Ceci peut conduire à une perte de la réponse virologique et à une possible résistance à VIRACEPT (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Posologie et mode d'administration
Le traitement par VIRACEPT doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
VIRACEPT est administré par voie orale et doit toujours être ingéré avec des aliments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Patients âgés de plus de 13 ans : la posologie recommandée pour VIRACEPT comprimés pelliculés est de 1250 mg (cinq comprimés de 250 mg) deux fois par jour ou de 750 mg (trois comprimés de 250 mg) trois fois par jour par voie orale.
L'efficacité de la posologie en deux prises par jour a été évaluée par rapport à celle de la posologie en trois prises par jour, essentiellement chez des patients naïfs d'IP. (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Patients âgés de 3 à 13 ans : la posologie initiale recommandée pour les enfants est de 50 à 55 mg/kg deux fois par jour ou, en cas d'administration trois fois par jour, de 25 à 30 mg/kg de poids corporel. Pour les enfants incapables de prendre des comprimés, VIRACEPT peut être administré sous forme de poudre orale (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de VIRACEPT poudre orale).
La posologie recommandée de VIRACEPT comprimés pelliculés à administrer deux fois par jour, chez les enfants âgés de 3 à 13 ans est la suivante :
| Poids corporel Kg | Nombre de comprimés pelliculés de VIRACEPT 250 mg par prise* |
| 18 à < 22 | 4 |
| >22 | 5 |
La dose recommandée de VIRACEPT comprimés pelliculés à administrer trois fois par jour, chez les enfants âgés de 3 à 13 ans est la suivante :
| Poids corporel kg | Nombre de comprimés pelliculés de VIRACEPT 250 mg par prise* |
| 18 à < 23 | 2 |
| >23 | 3 |
* voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de VIRACEPT poudre orale pour les patients ayant un poids corporel inférieur à 18 kg.
Insuffisance rénale et hépatique : il n'existe pas de donnée spécifique chez les patients insuffisants rénaux, par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée. Le nelfinavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Il n'existe pas de donnée suffisante chez les patients insuffisants hépatiques, par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des précautions sont nécessaires lorsque VIRACEPT est administré à des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Comprimés pelliculés biconvexes oblongs, bleus.
Mises en garde et précautions d'emploi
Les patients doivent être informés que VIRACEPT n'est pas un traitement curatif de l'infection par le VIH, qu'ils peuvent continuer à présenter des infections et d'autres maladies associées à la maladie liée au VIH, et qu'il n'a pas été montré que VIRACEPT réduit les risques de transmission de la maladie à VIH par contact sexuel ou contamination par le sang.
Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Maladie hépatique : La tolérance et l'efficacité du nelfinavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé. L'utilisation du nelfinavir chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée n'a pas été étudiée. En l'absence de données, la prudence est recommandée car une augmentation des concentrations en nelfinavir et/ou une augmentation des enzymes hépatiques peut survenir.
Ostéonécrose : Bien que la cause soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant une longue période d'exposition à un traitement par association d'antirétroviraux. Il doit être recommandé aux patients de rechercher un avis médical s'ils éprouvent des algies et des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés pour exécuter certains mouvements.
Insuffisance rénale : Puisque le nelfinavir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu problable qu'il soit significativement éliminé par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ou adaptation de posologie ne sont requises chez ces patients.
Association avec d'autres médicaments : Des précautions sont recommandées chaque fois que VIRACEPT est co-administré avec des médicaments inducteurs ou inhibiteurs et/ou substrats du CYP3A4. De telles associations peuvent nécessiter une adaptation posologique (voir également les rubriques Contre-indications, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).
Comme les métabolismes de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de l'HMG (hydroxy-3-méthyl-glutaryl)-Coa réductase, sont fortement dépendants de l'isoforme CYP3A4, l'administration concomitante de VIRACEPT et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie voire de rhabdomyolyse. La prudence doit également être recommandée lorsque VIRACEPT est administré de façon concomitante à l'atorvastatine, qui est métabolisée à un degré moindre par l'isoforme CYP3A4. Dans ce cas, une réduction posologique de l'atorvastatine doit être envisagée. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Une attention particulière doit être portée lors de la prescription de sildénafil chez des patients recevant des IP, dont le nelfinavir. On peut prévoir lors de l'administration conjointe d'un IP et de sildénafil une augmentation substantielle des concentrations de sildénafil, pouvant conduire à une augmentation des effets indésirables associés au sildénafil, incluant hypotension, troubles visuels et priapisme.
Des inducteurs puissants du CYP3A (comme le phénobarbital et la carbamazépine) peuvent réduire les concentrations plasmatiques du nelfinavir. Les prescripteurs doivent alors envisager d'autres alternatives thérapeutiques lorsqu'un patient prend VIRACEPT (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'absorption du nelfinavir peut être diminuée dans des situations où le pH gastrique est augmenté indépendamment de la cause. Lorsque le nelfinavir est co-administré avec l'oméprazole, ceci peut conduire à une perte de la réponse virologique et par conséquent, l'utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La prudence est recommandée lorsque le nelfinavir est co-administré avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
VIRACEPT entraîne une diminution de l'AUC de la phénytoïne; en conséquence, les concentrations de phénytoïne doivent être surveillées lors d'une utilisation concomitante avec VIRACEPT (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Lorsque la méthadone est co-administrée avec VIRACEPT, son AUC peut être diminuée; en conséquence, lors d'une utilisation concomitante avec VIRACEPT, il peut être nécessaire d'ajuster la dose de méthadone (augmentation de la posologie) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Contraceptifs oraux : La co-administration de VIRACEPT et d'une association contraceptive orale contenant de la norethindrone et du 17 α-ethinylestradiol a entraîné une décroissance de l'AUC du médicament contraceptif. L'utilisation de moyens contraceptifs de remplacement doit par conséquent également être envisagée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Diabète et hyperglycémie : De nouveaux cas de diabète, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète existant ont été rapportés chez des patients traités par IP. Chez certains d'entre eux, l'hyperglycémie était sévère et parfois accompagnée d'une acido-cétose. De nombreux patients avaient des pathologies associées, dont certaines ont nécessité un traitement pouvant entraîner la survenue d'un diabète ou d'une hyperglycémie.
Patients hémophiles : Des cas d'augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les IP. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les IP ou de le reprendre, s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'une augmentation des saignements.
Lipodystrophie : Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables).
Grossesse et allaitement
Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez le rat n'ont évélé aucune réaction indésirable liée au traitement et ce, à des doses d'exposition systémique comparables à celles observées à doses thérapeutiques chez l'homme. L'expérience clinique chez la femme enceinte est limitée. VIRACEPT ne doit être administré au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.
Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission du VIH. Des études effectuées sur des rates allaitantes ont montré que le nelfinavir est excrété dans le lait maternel. Il n'y a pas de données disponibles concernant l'excrétion du nelfinavir dans le lait humain. Les mères doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement par VIRACEPT.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Veuillez vous référer aux Tableaux 1 et 2 pour les interactions du nelfinavir avec d'autres médicaments, au Tableau 1 pour l'impact sur la pharmacocinétique du médicament co-administré, au Tableau 2 pour l'impact d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du nelfinavir.
Le nelfinavir est principalement métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 CYP3A et CYP2C19 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
L'administration conjointe avec les médicaments suivants qui sont substrats du CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications et ci-dessous) : terfénadine, astémizole, cisapride, amiodarone, quinidine, dérivés de l'ergot, pimozide, midazolam oral et triazolam.
Des précautions doivent être prises lorsque sont administrés conjointement des médicaments inducteurs du CYP3A ou des médicaments potentiellement toxiques qui sont eux-mêmes métabolisés par le CYP3A (voir rubrique Contre-indications et ci-dessous). Sur la base de données obtenues in vitro, il est peu probable que le nelfinavir inhibe les autres isoenzymes du cytochrome P-450 aux concentrations thérapeutiques.
Autres antirétroviraux:
Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INTIs) :
Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre le nelfinavir et les analogues nucléosidiques (en particulier, la zidovudine associée à la lamivudine, la stavudine, et l'association stavudine-didanosine). Une faible réduction du taux plasmatique de la zidovudine a été observée lorsqu'elle est associée au nelfinavir. A ce jour, il n'a pas été démontré de retentissement de cette faible réduction des taux de zidovudine sur son effet sur le SNC. Etant donné qu'il est recommandé d'administrer la didanosine sur un estomac vide, VIRACEPT doit être administré (avec des aliments) une heure après ou plus de 2 heures avant la didanosine.
Autres Inhibiteurs de la Protéase (IPs) :
Ritonavir : il n'y a eu aucune différence significative entre les faibles doses de ritonavir (que ce soit 100 ou 200 mg deux fois par jour) au niveau des AUC du nelfinavir et de M8. Les conséquences cliniques de cette association n'ont pas été établies. Voir les Tableaux 1 et 2 pour plus d'informations.
Indinavir : la tolérance de cette association n'a pas été établie. Voir les Tableaux 1 et 2 pour plus d'informations.
Saquinavir (capsules molles) : voir les Tableaux 1 et 2 pour plus d'informations.
Amprénavir : lors de l'administration conjointe de nelfinavir et d'amprénavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces deux médicaments. Voir les Tableaux 1 et 2 pour plus d'informations.
Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTIs) :
Efavirenz : une adaptation posologique n'est pas nécessaire quand l'éfavirenz est administré avec VIRACEPT. Voir les Tableaux 1 et 2 pour plus d'informations.
Delavirdine : la sécurité de cette association médicamenteuse n'a pas été établie et cette association n'est pas recommandée. Voir les Tableaux 1 et 2 pour plus d'informations.
Névirapine : une adaptation posologique n'est pas nécessaire quand la névirapine est administrée avec VIRACEPT. Voir les Tableaux 1 et 2 pour plus d'informations.
Inducteurs des enzymes métaboliques : la rifampicine réduit de 82 % l'aire sous la courbe du nelfinavir et son utilisation concomitante avec le nelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). D'autres puissants inducteurs du CYP3A (tels que le phénobarbital et la carbamazépine) peuvent également réduire les concentrations plasmatiques de nelfinavir. Si un traitement par ces médicaments est nécessaire, les médecins doivent envisager des alternatives thérapeutiques lorsque le patient est traité par VIRACEPT.
Rifabutine : il est nécessaire de réduire à 150 mg une fois par jour la posologie de rifabutine lorsqu'elle est administrée conjointement à 750 mg trois fois par jour ou à 1250 mg deux fois par jour de nelfinavir. Voir les Tableaux 1 et 2 pour plus d'informations.
Phénytoïne : l'administration conjointe de 1250 mg deux fois par jour de nelfinavir avec 300 mg une fois par jour de phénytoïne n'a pas modifié la concentration du nelfinavir. Cependant, les valeurs de l'AUC et de la fraction libre de la phénytoïne étaient réduites respectivement de 29 % et 28 % par l'administration conjointe de nelfinavir. Aucun ajustement de posologie n'est recommandé pour le nelfinavir. Les concentrations de phénytoïne doivent être surveillées durant l'administration conjointe avec le nelfinavir.
Millepertuis (Hypericum perforatum) : les concentrations plasmatiques de nelfinavir peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction par le millepertuis d'enzymes métabolisant le médicament et/ou de protéines de transport. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées en même temps que VIRACEPT. Si un patient prend déjà du millepertuis, arrêtez la prise de millepertuis, contrôlez la charge virale et si possible les concentrations de nelfinavir. Les concentrations de nelfinavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose de VIRACEPT peut nécessiter une adaptation. L'effet inducteur du millepertuis peut persister pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique Contre-indications).
Inhibiteurs des enzymes métaboliques : l'administration conjointe de nelfinavir et d'un puissant inhibiteur du CYP3A, le kétoconazole, a entraîné une augmentation de 35 % de l'aire sous la courbe du nelfinavir. Cette modification n'est pas considérée comme cliniquement significative et aucune adaptation posologique n'est nécessaire quand le kétoconazole et VIRACEPT sont administrés conjointement. Selon les profils métaboliques, il est peu probable de rencontrer une interaction médicamenteuse cliniquement significative avec les autres inhibiteurs spécifiques du CYP3A (tels que le fluconazole, l'itraconazole, la clarithromycine, l'érythromycine). Cependant, cette éventualité ne peut être exclue.
L'administration concomitante de nelfinavir avec des inhibiteurs du CYP2C19 (par exemple le fluconazole, la fluoxétine, la paroxétine, le lansoprazole, l'imipramine, l'amitriptyline et le diazépam) pourrait entraîner une réduction de la conversion du nelfinavir en son métabolite actif principal le M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir) avec une augmentation parallèle des concentrations plasmatiques de nelfinavir (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des données cliniques limitées chez des patients recevant un ou plusieurs de ces médicaments avec du nelfinavir ont indiqué qu'un effet clinique significatif sur la sécurité et l'efficacité n'était pas attendu. Néanmoins, un tel effet ne peut être écarté.
Oméprazole : l'administration conjointe d'oméprazole (20 mg deux fois par jour) et de Viracept (1250 mg deux fois par jour) à 19 volontaires sains pendant 4 jours a entraîné une diminution de l'AUC moyenne du nelfinavir de 36 %, de la Cmax moyenne de 37 % et de la Cmin moyenne de 39 %. Des diminutions de l'AUC moyenne du M8 de 92 %, de laCmax moyenne de 89 % et de la Cmin moyenne de 75 % ont été observées. En conséquence, l'oméprazole ne doit pas être co-administré avec VIRACEPT (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
L'absorption du nelfinavir peut être diminuée dans des situations où le pH gastrique est augmenté. Par conséquent, l'utilisation concomitante de VIRACEPT et d'inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), excepté pour l'oméprazole où elle est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductasedont le métabolisme est fortement dépendant de l'isoforme CYP3A4, comme la lovastatine et la simvastatine, sont susceptibles d'avoir des concentrations plasmatiques fortement augmentées lorsqu'ils sont administrés avec VIRACEPT. Voir les Tableaux 1 et 2 pour plus d'informations.
L'augmentation des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l'HMG-Coa réductase pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l'association de ces médicaments avec VIRACEPT n'est pas recommandée. L'atorvastatine est métabolisée à un degré moindre par l'isoforme CYP3A4. En cas d'administration avec VIRACEPT, la plus faible posologie possible d'atorvastatine doit être administrée. Les métabolismes de la pravastatine et de la fluvastatine ne sont pas dépendants de l'isoforme CYP3A4, et des interactions avec les IP ne sont pas attendues. Si un traitement avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées.
Méthadone : l'administration conjointe de 1250 mg deux fois par jour de nelfinavir et de 80 +/- 21 mg une fois par jour de méthadone chez des patients VIH séronégatifs suivant un traitement par méthadone a entraîné une réduction de 47 % de l'AUC de la méthadone. Aucun des sujets dans cette étude n'a ressenti des symptômes de manque; cependant du fait des modifications pharmacocinétiques, il pourrait arriver que certains patients recevant cette association médicamenteuse ressentent des symptômes de sevrage, nécessitant une augmentation de la posologie de méthadone.
Autres interactions potentielles (voir également la rubrique Contre-indications) : le nelfinavir augmente les concentrations plasmatiques de terfénadine; en conséquence, VIRACEPT ne doit pas être administré en même temps que la terfénadine, en raison du risque d'arythmies cardiaques graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital. Des interactions semblables existant probablement avec l'astémizole et le cisapride, VIRACEPT ne doit pas être administré en même temps que ces médicaments. Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration avec VIRACEPT peut entraîner une augmentation importante de la concentration de cette benzodiazepine. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée sur la co-administration de VIRACEPT avec les benzodiazepines. D'après les données obtenues avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En conséquence, VIRACEPT ne doit pas être co-administré avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique Contre-indications), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration de VIRACEPT avec le midazolam par voie parentérale. Les données sur l'utilisation concomitante du midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation des taux plasmatiques de midazolam, de 3 à 4 fois leur valeur. Si VIRACEPT est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.
De même, l'administration concomitante de nelfinavir avec l'amiodarone, la quinidine, le pimozide et les dérivés de l'ergot de seigle est contre-indiquée. Pour les autres molécules qui sont substrats du CYP3A (par exemple les antagonistes calciques dont le bépridil, les immunosuppresseurs dont le tacrolimus et la ciclosporine et le sildénafil) les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en cas de co-administration avec VIRACEPT; il faut donc vérifier que les patients ne présentent pas de toxicités liées à ces médicaments.
Contraceptifs oraux : l'administration de 750 mg de nelfinavir trois fois par jour et d'une association de contraceptifs oraux incluant 0,4 mg de noréthindrone et 35 µg de 17 α-éthinylestradiol pendant 7 jours a entraîné une diminution de l'aire sous la courbe de 47 % pour l'éthinylestradiol et de 18 % pour la noréthindrone. Il faut envisager des moyens contraceptifs de remplacement.
Tableau 1: Interactions médicamenteuses : Variations des Paramètres Pharmacocinétiques du Médicament Co-administré en presence de Nelfinavir
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Médicament Co-administré, Posologie |
Posologie du Nelfinavir |
Variations (%) des Paramètres Pharmacocinétiques du Médicament Co-administré | |||
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AUC |
Cmax |
Cmin |
Autre/ Commentaire |
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Autres Inhibiteurs de la Protéase (IPs) | |||||
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Ritonavir 500 mg dose unique |
750 mg trois fois par jour X 6 doses |
↔ |
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Indinavir 800 mg dose unique |
750 mg trois fois par jour X 7 jours |
↑ 51 % |
↔ |
C minimale à 8 heures ↑ 500 % |
La tolérance de l'association indinavir + nelfinavir n'a pas été établie. |
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Médicament Co-administré, Posologie |
Posologie du Nelfinavir |
Variations (%) des Paramètres Pharmacocinétiques du Médicament Co-administré | |||
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Saquinavir capsules molles 1200 mg dose unique |
750 mg trois fois par jour X 4 jours |
↑ 392 % |
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Amprénavir 800 mg trois fois par jour |
750 mg trois fois par jour |
↔ |
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↑ 189 % |
Aucun ajustement posologique nécessaire pour chacun de ces médicaments. |
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Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTIs) | |||||
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Efavirenz 600 mg une fois par jour |
750 mg trois fois par jour |
↔ |
Aucun ajustement posologique nécessaire. | ||
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Delavirdine 400 mg trois fois par jour |
750 mg trois fois par jour |
↓ 31 % |
La tolerance de l'association n'a pas été établie. L'association n'est pas recommandée. | ||
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Névirapine |
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Voir texte | |||
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Inducteurs des enz |
ymes métaboliques |
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Rifabutine 300 mg une fois par jour |
750 mg trois fois par jour |
↑ 207 % |
Il est nécessaire de réduire à 150 mg une fois par jour la posologie de rifabutine lorsqu'elle est administrée conjointement à | ||
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Rifabutine 150 mg une fois par jour |
750 mg trois fois par jour |
↑ 83 % |
750 mg trois fois par jour ou 1250 mg deux fois par jour de nelfinavir. | ||
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Inhibiteurs de l'HMG-CoA reductase | |||||
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Simvastatine 20 mg une fois par jour |
1250 mg deux fois par jour |
↑ 506 % |
Voir le texte sur les inhibiteurs de l'HMG-CoA reductase. L'association de simvastatine et de nelfinavir n'est pas recommandée. En cas d'utilisation avec le | ||
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Atorvastatine 10 mg une fois par jour |
1250 mg deux fois par jour |
↑ 74 % |
nelfinavir, la plus faible posologie possible d'atorvastatine doit être administrée. Si un traitement avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué en association avec le nelfinavir, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées. | ||
↑indique une augmentation, ↓, indique une diminution, ↔indique un changement minimal (< 10 %).
Tableau 2 : Interactions médicamenteuses : Variations des Paramètres Pharmacocinétiques du Nelfinavir en presence du Médicament Co-administré
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Médicament Co-administré, Posologie |
Posologie du Nelfinavir |
Variations (%) des Paramètres Pharmacocinétiques du Nelfinavir |
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AUC |
Autre/ Commentaire |
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Autres Inhibiteurs de la Protéase (IPs) |
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Ritonavir 500 mg deux fois par jour X 3 doses |
Dose unique 750 mg |
↑ 152 % |
Demi-vie d'élimination ↑ 156 % |
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Médicament Co-administré, Posologie |
Posologie du Nelfinavir |
Variations (%) des Paramètres Pharmacocinétiques du Nelfinavir |
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Ritonavir 100 mg ou 200 mg deux fois par jour |
1250 mg deux fois par jour (administration le matin) |
↑ 20 % |
AUC du metabolite M8* ↑ 74 % Voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques concernant la formation de M8 et son métabolisme ultérieur. Les conséquences cliniques de ces observations n'ont pas été établies. |
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Ritonavir 100 ou 200 mg deux fois par jour |
1250 mg deux fois par jour (administration le soir) |
↑ 39 % |
AUC du metabolite M8* ↑ 86 % Voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques concernant la formation de M8 et son métabolisme ultérieur. Les conséquences cliniques de ces observations n'ont pas été établies. |
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Indinavir 800 mg toutes les 8 heures X 7 jours |
750 mg dose unique |
↑ 83 % |
Demi-vie d'élimination ↑ 22 % La tolerance de l'association n'a pas été établie. |
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Saquinavir 1200 mg trois fois par jour |
750 mg dose unique |
↑ 30 % |
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Amprenavir 800 mg trois fois par jour |
750 mg trois fois par jour |
↔ |
Aucun ajustement posologique nécessaire pour chacun de ces médicaments. |
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Inhibiteurs Non N |
ucléosidiques de l |
a Transcriptase I |
nverse (INNTIs) |
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Efavirenz 600 mg une fois par jour |
750 mg trois fois par jour |
↓20 % |
Aucun ajustement posologique nécessaire. |
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Delavirdine 400 mg trois fois par jour |
750 mg trois fois par jour |
↑ 107 % |
La tolerance de l'association n'a pas été établie. L'association n'est pas recommandée. |
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Nevirapine |
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Voir texte |
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Inducteurs des enz |
ymes métaboliqu |
es |
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Rifabutine 300 mg une fois par jour |
750 mg trois fois par jour |
↓32 % |
Il est nécessaire de réduire à 150 mg une fois par jour la posologie de la rifabutine lorsqu'elle est administrée conjointement à 750 mg trois fois par jour ou 1250 mg deux fois par jour de nelfinavir. |
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Rifabutine 150 mg une fois par jour |
750 mg trois fois par jour |
↓ 23 % |
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Rifabutine 150 mg une fois par jour |
1250 mg deux fois par jour |
↔ |
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↑indique une augmentation, ↓, indique une diminution, ↔indique un changement minimal (< 10 %).
Effets indésirables
La tolérance de VIRACEPT 250 mg comprimés a été évaluée chez plus de 1300 patients lors d'essais cliniques contrôlés. Dans ces études, la majorité des patients a reçu 750 mg trois fois par jour en monothérapie ou en association avec des analogues nucléosidiques ou 1250 mg deux fois par jour en association avec des analogues nucléosidiques. Les événements indésirables suivants pouvant être imputés au nelfinavir (càd réactions indésirables) ont été rapportés le plus fréquemment : diarrhées, nausées et rash. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Réactions indésirables lors des essais cliniques avec le nelfinavir
Les réactions indésirables survenues lors des essais cliniques sont présentées dans le Tableau 3. La liste mentionne également les anomalies biologiques importantes observées avec le nelfinavir (à 48 semaines).
Tableau 3 : Incidences des réactions indésirables et des anomalies biologiques importantes lors des études de phase II et de phase III. (Très fréquentes : ≥ 10% ; fréquentes : ≥ 1 % et < 10 %)
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Appareil/Organe Fréquence des réactions Grades 3 et 4 |
Réactions indésirables Tous grades |
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Affections gastro-intestinales |
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Très fréquent |
Diarrhées |
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Fréquent |
Nausées, flatulences |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Fréquent |
Rash |
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Investigations |
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Fréquent |
Augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, neutropénie, augmentation de la créatine phosphokinase sérique, diminution de la numération des neutrophiles |
Enfants et nouveaux nés
Un total d'environ 400 patients a reçu du nelfinavir dans des essais thérapeutiques pédiatriques (études 524, 556, PACTG 377/725, et PENTA-7) jusqu'à la semaine 96. Le profil des effets indésirables observé pendant les essais cliniques pédiatriques a été similaire à celui observé chez les adultes. La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez l'enfant. La neutropénie/leucopénie a été l'anomalie biologique la plus fréquemment observée. Durant ces études moins de 13 % des patients au total ont interrompu le traitement à cause d'effets indésirables.
Expérience post-commercialisation avec le nelfinavir
Les réactions indésirables graves et non graves provenant des notifications spontanées postcommercialisation (chez des patients traités par le nelfinavir en tant que seule antiprotéase ou en association à un autre traitement antirétroviral), non mentionnées précédemment à la rubrique Effets indésirables et pour lesquelles une relation de causalité avec le nelfinavir n'a pu être exclue, sont présentées ci-dessous. Ces données provenant d'un système de notifications spontanées, la fréquence des réactions indésirables n'est pas confirmée.
Affections du système immunitaire :
Peu fréquent (≥ 0,1 % - ≤ 1%) : réactions d'hypersensibilité incluant bronchospasme, fièvre, prurit, oedème facial et rash (maculopapuleux ou bulleux).
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): nouveaux cas de diabète ou aggravation d'un diabète existant.
Peu fréquent - rare (≥ 0,01 % - ≤ 1 %) : les associations antirétrovirales ont été associées à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) chez les patients atteints par le VIH, incluant une diminution de la graisse périphérique et faciale sous-cutanée, une augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de graisse rétrocervicale (bosse de bison).
Affections vasculaires :
Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %) : augmentation des saignements spontanés chez les patients hémophiles.
Affections gastro-intestinales :
Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %) : ballonnement abdominal,
Peu fréquent (≥ 0,1 % - ≤ 1 %): vomissements, pancréatite/élévation de l'amylase.
Affections hépatobiliaires :
Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %) : hépatite, anomalies des enzymes hépatiques et ictère quand le nelfinavir est utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare (≤0,01 %), y compris des cas isolés : érythème multiforme.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Rare (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %) : une augmentation de la créatine phosphokinase sérique, des myalgies, myosites et rhabdomyolyses ont été rapportés avec des antiprotéases, particulièrement en association avec des analogues nucléosidiques.
Population pédiatrique :
Des effets indésirables supplémentaires ont été rapportés après la mise sur le marché et sont listés ci-dessous. Ces données étant issues d'un système de notification spontanée, la fréquence de ces effets indésirables est inconnue : hypertriglycéridémie, anémie, augmentation de l'acide lactique dans le sang, et pneumonie.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque reconnus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Les associations antirétrovirales ont été associées à des anomalies du métabolisme comme l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Sa fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Surdosage
L'expérience de surdosage aigu avec VIRACEPT chez l'homme est limitée. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Lorsqu'elle est nécessaire, l'élimination du nelfinavir non absorbé peut être obtenue par
vomissement ou lavage gastrique. L'administration de charbon actif peut également contribuer à l'élimination du nelfinavir non absorbé. Le nelfinavir se liant fortement aux protéines, il est peu probable qu'une dialyse puisse significativement l'éliminer du sang.
Les surdosages de nelfinavir pourraient théoriquement être associés à une prolongation de l'intervalle QT de l'ECG (voir également la rubrique Données de sécurité préclinique). La surveillance des patients en situation de surdosage est recommandée.
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
VIRACEPT n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmaco-thérapeutique : antiviraux d'action directe, Code ATC J05A E04
Mécanisme d'action : la protéase du VIH est une enzyme requise pour le clivage protéolytique des polypeptides viraux, précurseurs des protéines associées au VIH infectieux. Le clivage de ces polypeptides viraux est essentiel à la maturation du virus infectieux. Le nelfinavir se lie réversiblement aux sites actifs de la protéase du VIH et empêche le clivage de ces polypeptides, entraînant la formation de particules virales immatures et non infectieuses.
Activité antivirale in vitro : l'activité antivirale in vitro du nelfinavir a été démontrée pour les infections par le VIH, aussi bien aiguës que chroniques, dans les lignées cellulaires lymphoblastiques, des lymphocytes circulants et des monocytes/macrophages. Le nelfinavir est actif sur de nombreuses souches de laboratoires et d'isolats cliniques du VIH-1, et la souche du VIH-2 ROD. La concentration de nelfinavir efficace à 95 % se situe entre 7 et 111 nM (moyenne de 58 nM). Le nelfinavir a un effet antiviral additif, ou synergique, en association avec les inhibiteurs de transcriptase inverse, zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) et stavudine (d4T), sans augmentation de cytotoxicité.
Résistance : des isolats de VIH présentant une sensibilité réduite au nelfinavir ont été sélectionnés in vitro. Dans des essais cliniques, au cours d'une période allant de 2 à 82 semaines, des isolats de VIH provenant d'une sélection de patients, traités par nelfinavir seul ou en association avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse ont été analysés pour leurs modifications phénotypiques (n = 19) ou génotypiques (n = 195 dont 157 analysables). Parmi les isolats analysables, plus de 10 % comportaient une ou plusieurs mutations de la protéase virale aux positions correspondant aux acides aminés 30, 35, 36, 46, 71, 77 et 88. Chez 19 patients pour lesquels les analyses à la fois phénotypique et génotypique ont été réalisées sur des isolats cliniques, 9 isolats de patients ont montré une réduction (de 5 à 93 fois) de leur sensibilité in vitro au nelfinavir. Les isolats de l'ensemble de ces 9 patients contenaient une ou plusieurs mutations du gène de la protéase virale. L'acide aminé en position 30 apparaît comme étant le site de mutation le plus fréquent.
Chez des patients recevant du nelfinavir en monothérapie ou du nelfinavir en association avec la zidovudine et la lamivudine ou la stavudine, l'incidence globale de la mutation D30N de la protéase virale dans les isolats analysables (n = 157) était de 54,8 %. L'incidence globale des autres mutations associées à une résistance primaire à l'IP était de 9,6 % pour la substitution L90M alors que les substitutions en 48, 82 et 84 n'ont pas été observées.
Résistance croisée : des isolats de VIH issus de 5 patients traités par nelfinavir ont montré une réduction de leur sensibilité in vitro au nelfinavir de 5 à 93 fois par rapport à la valeur à l'inclusion, mais n'ont pas montré une diminution concordante de leur sensibilité in vitro à l'indinavir, au ritonavir, au saquinavir ou à l'amprénavir. A l'inverse, après un traitement par ritonavir, sur 7 isolats cliniques de sensibilité in vitro au ritonavir réduite (8 à 113 fois) par rapport à la valeur à l'inclusion, 6 ont montré également une diminution de leur sensibilité au nelfinavir (5 à 40 fois). Un isolat de VIH issu d'un patients traité par saquinavir a montré une diminution de sa sensibilité au saquinavir (7 fois) mais n'a pas montré une diminution concordante de sa sensibilité au nelfinavir. La résistance croisée entre nelfinavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse est peu probable car des cibles enzymatiques
différentes sont impliquées. Des isolats cliniques (n = 5) de sensibilité réduite à la zidovudine, à la lamivudine, ou à la névirapine restent pleinement sensibles in vitro au nelfinavir.
Données de pharmacodynamie clinique : il a été montré que le traitement par le nelfinavir, seul ou en association avec d'autres antirétroviraux, réduit la charge virale et augmente le taux de cellules CD4 chez les patients séropositifs pour le VIH-1. Les diminutions de l'ARN du VIH observées avec le nelfinavir en monothérapie étaient moins prononcées et d'une durée plus courte. Les effets du nelfinavir (seul ou en association avec d'autres antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l'activité de la maladie, le taux de cellules CD4 et le taux d'ARN viral, ont été évalués dans plusieurs études portant sur des patients infectés par le VIH-1.
L'efficacité de la posologie en deux fois par jour par rapport à la posologie en trois fois par jour a été évaluée avec VIRACEPT 250 mg comprimé tout d'abord chez des patients naïfs d'inhibiteurs de la protéase. Une étude ouverte, randomisée a comparé la diminution du taux d'ARN viral obtenue avec 1250 mg de nelfinavir administrés en deux prises par jour par rapport à celle obtenue avec 750 mg de nelfinavir administrés en trois prises par jour chez des patients naïfs d'IP, recevant également de la stavudine (30-40 mg deux fois par jour) et de la lamivudine (150 mg trois fois par jour).
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Proportion de patients avec un taux d'ARN viral en dessous de la limite de quantification (dosages sensible et ultrasensible) à la 48ème semaine | ||||
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Dosage |
Analyse |
Viracept en 2 prises par jour (%) |
Viracept en trois prises par jour (%) |
CI95 % |
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Sensible |
Données observées |
135/164 (82 %) |
146/169 (86 %) |
(-12, +4) |
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LOCF |
145/200 (73 %) |
161/206 (78 %) |
(-14, +3) | |
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ITT (NC = F) |
135/200 (68 %) |
146/206 (71 %) |
(-12, +6) | |
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Ultrasensible |
Données observées |
114/164 (70 %) |
125/169 (74 %) |
(-14, +5) |
|
LOCF |
121/200 (61 %) |
136/206 (66 %) |
(-15, +4) | |
|
ITT (NC = F) |
114/200 (57 %) |
125/206 (61 %) |
(-13, +6) | |
LOCF = report de la dernière valeur disponible
ITT = intention de traiter
NC = F : données manquantes = échec
La posologie en deux prises par jour a entraîné des concentrations plasmatiques maximales significativement plus élevées que celles obtenues avec la posologie en trois prises par jour. De petites différences, statistiquement non significatives ont été observées pour les autres paramètres pharmacocinétiques, sans tendance en faveur d'une des deux posologies. Bien que l'étude 542 ne montrait aucune différence statistiquement significative entre les deux posologies en terme d'efficacité dans une population de patients essentiellement naïfs d'antirétroviraux, la pertinence de ces résultats chez les patients pré-traités par des antirétroviraux n'est pas connue.
Dans une étude, 297 patients séropositifs pour le VIH-1 ont reçu la zidovudine et la lamivudine plus le nelfinavir (2 doses différentes) ou seulement la zidovudine et la lamivudine, le nombre moyen initial de cellules CD4 était de 288 cellules/mm3 et le taux moyen initial de l'ARN plasmatique du VIH était de 5,21 log10 copies/ml (160 394 copies/ml). La diminution moyenne du taux d'ARN viral mesurée à la 24ème semaine par PCR (< 400 copies/ml) était de 2,33 log10 chez les patients recevant l'association thérapeutique avec 750 mg de nelfinavir trois fois par jour, comparé à 1,34 log10 chez les patients recevant seulement la zidovudine et la lamivudine. A la 24ème semaine, le pourcentage des patients dont le taux d'ARN viral a diminué au-dessous de la limite de détection du dosage (< 400 copies/ml) a été de 81 % et 8 % pour les groupes traités respectivement par 750 mg de nelfinavir trois fois par jour associé à la zidovudine et à la lamivudine ou à la zidovudine et la lamivudine. A la 24ème semaine, le taux moyen de lymphocytes CD4 a été augmenté de 150 et 95 cellules/mm3 pour les groupes traités respectivement par 750 mg de nelfinavir trois fois par jour associé à la zidovudine et à la lamivudine ou par zidovudine et lamivudine. A la 48ème semaine, approximativement 75 % des patients traités par 750 mg de nelfinavir trois fois par jour associé à la zidovudine et à la lamivudine sont restés au-dessous du seuil de détection du dosage (< 400 copies/ml); l'augmentation moyenne du taux de lymphocytes CD4 a été de 198 cellules/mm3 dans ce groupe.
Aucune différence importante dans l'innocuité ou la tolérance n'a été observée entre les groupes de traitement en deux prises par jour et en trois prises par jour; la même proportion de patients présentait les effets indésirables, de quelque intensité que se soit, dans chacun des deux bras, indépendamment de leur lien avec le traitement.
Les concentrations plasmatiques des certains inhibiteurs de la protéase du VIH-1, qui sont métabolisés principalement par le CYP3A4, peuvent être augmentées par la co-administration de faibles doses de ritonavir qui est un inhibiteur de ce métabolisme. Le principe du traitement pour plusieurs de ces inhibiteurs de protéase, qui sont impliqués dans ce type d'interaction, consiste en la co-administration de faibles doses de ritonavir (« boosting ») afin d'accroître les concentrations plasmatiques et d'optimiser l'efficacité antivirale. Pour le nelfinavir, qui est métabolisé de façon prédominante par le CYP2C19 et seulement partiellement par le CYP3A4, les concentrations plasmatiques ne sont pas fortement augmentées par la co-administration de ritonavir et par conséquent la co-administration de nelfinavir avec de faibles doses de ritonavir n'apparaît pas bénéfique. Deux études ont comparé la tolérance et l'efficacité du nelfinavir (non boosté) et d'inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir, chacun en association avec d'autres molécules antirétrovirales.
L'étude M98-863 est une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral comparant lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour, n=326) au nelfinavir (750 mg 3 fois par jour, n=327), chacun en association avec de la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et de la stavudine (40 mg deux fois par jour). La médiane de la charge virale à l'inclusion était respectivement de 4,98 log10 copies/ml et 5,01 log10 copies/ml dans les bras de traitement nelfinavir et lopinavir/ritonavir. La médiane du taux de CD4+ à l'inclusion était de 232 cellules/mm3 dans les deux bras. A la semaine 48, 63 % des patients sous nelfinavir et 75 % des patients sous lopinavir/ritonavir avaient une charge virale inférieure à 400 copies/ml alors que 52 % des patients sous nelfinavir et 67 % des patients sous lopinavir/ritonavir avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml (analyse en intention de traiter où les perdus de vus ont été considérés comme étant en échec thérapeutique). L'augmentation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de 195 cellules/mm3 et de 207 cellules/mm3 dans les bras nelfinavir et lopinavir/ritonavir respectivement. A 48 semaines de traitement, une proportion significativement plus importante de patients dans le bras lopinavir/ritonavir avait une charge virale <50 copies/ml par rapport au bras nelfinavir.
L'étude APV3002 est une étude randomisée en ouvert menée chez 649 patients à un stade avancé de la maladie à VIH et naïfs de traitement antirétroviral, comparant fosamprénavir/ritonavir (1400 mg/200 mg une fois par jour, n = 322) au nelfinavir (1250 mg deux fois par jour, n = 327), chacun administré avec de la lamivudine (150 mg deux fois par jour) ou de l'abacavir (300 mg deux fois par jour). La médiane de la charge virale à l'inclusion était de 4,8 log10 copies/ml dans les deux bras de traitement. Les médianes des taux de CD4+ à l'inclusion étaient respectivement de 177 et 166 cellules/mm3 dans les bras de traitement nelfinavir et fosamprénavir/ritonavir. A la semaine 48, les résultats étaient comparables (non infériorité) entre les bras nelfinavir et fosamprenavir/ritonavir avec 68 % des patients sous nelfinavir et 69 % des patients sous fosamprénavir/ritonavir ayant une charge virale plasmatique < 400 copies/ml alors que 53 % des patients sous nelfinavir et 55 % des patients sous fosamprénavir/ritonavir avaient une charge virale plasmatique < 50 copies/ml (analyse en intention de traiter où les cas de rebond et arrêt de traitement ont été considérés comme des échecs thérapeutiques). L'augmentation moyenne du taux de CD4+ à la 48ème semaine par rapport à l'inclusion était de 207 cellules/mm3 et 203 cellules/mm3 dans les groupes nelfinavir et fosamprénavir/ritonavir respectivement. Le taux d'échec virologique était plus important dans le groupe nelfinavir (17 %) que dans le groupe fosamprénavir/ritonavir (7 %). Il y a eu significativement moins d'émergence de résistance daux INTI avec le fosamprénavir/ritonavir qu'avec le nelfinavir (13 % versus 57 % ; p<0,001).
Les propriétés pharmacocinétiques du nelfinavir ont été évaluées chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH. Aucune différence importante n'a été observée entre les volontaires sains et les patients infectés par le VIH.
Absorption : après administration orale d'une dose unique ou de plusieurs doses de 500 mg à 750 mg (deux à trois comprimés à 250 mg), avec de la nourriture, les concentrations plasmatiques maximales de nelfinavir ont été généralement obtenues au bout de 2 à 4 heures. Après administration répétée de 750 mg de nelfinavir toutes les 8 heures pendant 28 jours (état d'équilibre), les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) se situaient en moyenne entre 3 et 4 µg/ml, et les concentrations plasmatiques précédant immédiatement la dose suivante (minimum) se situaient entre 1 et 3 µg/ml. Une plus grande augmentation de la concentration plasmatique de nelfinavir que proportionnelle à la dose a été observée après administration de doses uniques, cependant, ceci n'a pas été observé après administration réitérée.
Une étude de pharmacocinétique chez des patients séropositifs pour le VIH, a comparé l'administration réitérée de doses de 1250 mg deux fois par jour à l'administration réitérée de doses de 750 mg trois fois par jour pendant 28 jours. Les patients recevant VIRACEPT deux fois par jour (n = 10), présentaient des concentrations plasmatiques maximales de nelfinavir (Cmax) de 4,0 ± 0,8 µg/ml et des concentrations minimales le matin et le soir respectivement de 2,2 ± 1,3 µg/ml et de 0,7 ± 0,4 µg/ml. Les patients recevant VIRACEPT trois fois par jour (n = 11) présentaient des concentrations plasmatiques maximales de nelfinavir (Cmax) de 3,0 ± 1,6 µg/ml et des concentrations minimales le matin et le soir respectivement de 1,4 ± 0,6 µg/ml et de 1,0 ± 0,5 µg/ml. La différence entre les concentrations minimales du matin et de l'après-midi ou du soir pour les posologies à trois et deux prises par jour a également été observée chez des volontaires sains pour lesquels les dosages avaient été réalisés à des intervalles précis de 8 et 12 heures.
La pharmacocinétique du nelfinavir est similaire lors de l'administration en deux prises par jour et en trois prises par jour. Chez des patients, l'AUC0-24 du nelfinavir après administration de 1250 mg deux fois par jour était de 52,8 ± 15,7 µg.h/ml (n=10), et était de 43,6 ± 17,8 µg.h/ml (n=11) après administration de 750 mg trois fois par jour. L'exposition minimale au produit reste au moins 20 fois supérieure à la CI95 moyenne dans l'intervalle entre 2 doses, pour les 2 schémas posologiques. La relation clinique entre les mesures in vitro et l'activité du médicament et ses résultats cliniques n'a pas été établie. Une augmentation des concentrations plasmatiques de nelfinavir, plus que proportionnelle à la dose, a été observée après administration en dose unique ; cet effet n'a pas été retrouvé après administration en doses répétées.
La biodisponibilité absolue de VIRACEPT n'a pas été déterminée.
Effet des aliments sur l'absorption gastro-intestinale : les concentrations plasmatiques maximales et l'aire sous la courbe ont été régulièrement 2 à 3 fois plus élevées avec des aliments qu'à jeun. Les concentrations plasmatiques ont augmenté indépendamment de la teneur en lipides du repas. L'effet de la composition de la nourriture sur l'exposition au nelfinavir a été évalué lors d'une étude utilisant la formulation comprimés pelliculés à 250 mg. Les AUC et les Cmax du nelfinavir à l'état d'équilibre étaient respectivement augmentées de 15 % et 20 % lorsque les doses étaient administrées avec 800 kcal/50 % de lipides par rapport à celles suivant un repas léger (350 kcal/33 % de lipides), suggérant que le contenu de la nourriture à moins d'effet sur l'exposition au nelfinavir au cours d'une administration répétée que cela pouvait être anticipé à partir des résultats obtenus à partir des études en prise unique.
Distribution : chez l'animal comme chez l'homme, les volumes de distribution estimés (2 à 7 l/kg) ont dépassé le volume total d'eau corporelle, indiquant une large pénétration du nelfinavir dans les tissus. Bien qu'aucune étude n'ait été réalisée chez l'homme, des études réalisées chez le rat, à une dose unique de 50 mg/kg de nelfinavir marqué au carbone 14, ont montré que les concentrations étaient plus faibles dans le cerveau que dans les autres tissus, mais qu'elles dépassaient la concentration efficace à 95 % in vitro pour l'activité antivirale. Le nelfinavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (≥ 98 %).
Métabolisme : le nelfinavir inchangé a représenté 82 à 86 % de la radioactivité plasmatique totale après administration orale d'une dose unique de 750 mg de nelfinavir marqué au carbone 14. In vitro, de multiples isoformes du cytochrome P450, dont le CYP3A, le CYP2C19/C9 et le CYP2D6 sont responsables du métabolisme du nelfinavir. Un métabolite principal et plusieurs métabolites d'oxydation mineurs ont été retrouvés dans le plasma.
Le métabolite d'oxydation principal, M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir) présente in vitro, une activité antivirale équivalente à celle de la molécule mère et sa formation est catalysée par le cytochrome polymorphe CYP2C19. La dégradation ultérieure de M8 paraît être catalysée par le CYP3A4. Chez les sujets présentant une activité normale du CYP2C19, les taux plasmatiques de ce métabolite représentent environ 25 % de la concentration plasmatique totale liée au nelfinavir. On peut s'attendre chez les métaboliseurs lents du CYP2C19 ou chez des patients recevant conjointement de puissants inhibiteurs du CYP2C19 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) à une élévation des concentrations plasmatiques du nelfinavir alors que les concentrations de tert-butyl hydroxy nelfinavir devraient être négligeables ou non détectables. Des données cliniques limitées suggèrent que de tels patients présentant des concentrations plasmatiques très faibles ou non mesurables du métabolite et des concentrations élevées en nelfinavir ne présentent pas une réponse virologique diminuée ou un profil de tolérance different par rapport à l'ensemble de la population de l'étude.
Élimination : les estimations de la clairance après administration orale de doses uniques (24-33 l/h) et de doses répétées (26-61 l/h) montrent que le nelfinavir présente une biodisponibilité hépatique moyenne à élevée. La dernière demi-vie d'élimination plasmatique était généralement de 3,5 à 5 heures. La majeure partie (87 %) d'une dose orale de 750 mg de nelfinavir marqué au carbone 14 a été retrouvée dans les fèces. La radioactivité fécale totale provenait du nelfinavir (22 %) et de nombreux métabolites hydroxylés (78 %). Seulement 1 à 2 % de la dose ont été retrouvés dans les urines, le nelfinavir inchangé représentant le principal composant.
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières :
Pharmacocinétique chez les enfants et les sujets âgés : chez les enfants âgés de 2 à 13 ans, la clairance du nelfinavir administré par voie orale est 2 à 3 fois plus élevée que chez l'adulte avec une grande variabilité interindividuelle. Chez l'enfant, l'administration de poudre orale ou de comprimés pelliculés de VIRACEPT, avec de la nourriture, à une dose d'environ 25 à 30 mg/kg trois fois par jour, permet d'atteindre des concentrations plasmatiques à l'équilibre similaires à celles de patients adultes recevant 750 mg trois fois par jour.
Dans une étude prospective ouverte, la pharmacocinétique de VIRACEPT administré en deux prises par jour et en trois prises par jour a été étudiée chez 18 enfants infectés par le VIH, âgés de 2 à 14 ans. Les enfants pesant moins de 25 kg recevaient 30 à 37 mg/kg de nelfinavir trois fois par jour ou 45 à 55 mg/kg de nelfinavir deux fois par jour. Les enfants pesant plus de 25 kg recevaient 750 mg de nelfinavir trois fois par jour ou 1250 mg deux fois par jour.
Les Cmin, Cmax et AUC0-24 étaient toutes significativement plus élevées avec la posologie en deux prises par jour par rapport à celles obtenues avec la posologie en trois prises par jour. De plus, avec la posologie en deux prises par jour, 14 des 18 enfants (78 %) et 11 des 18 enfants (61 %) présentaient des valeurs de Cmin de 1 à 3 µg/ml et des valeurs de Cmax de 3 à 4 µg/ml, alors qu'avec la posologie en trois prises par jour seulement 4 des 18 enfants (22 %) et 7 des 18 enfants (39 %) atteignaient ces valeurs.
Il n'y a pas de données disponibles chez le sujet âgé.
Pharmacocinétique chez l'insuffisant hépatique :
Les paramètres pharmacocinétiques du nelfinavir, après administration d'une dose unique de 750 mg, ont été étudiés chez des patients insuffisants hépatiques et chez des volontaires sains. Dans les groupes d'insuffisants hépatiques (classes A à C selon la classification de Child-Turcotte), une augmentation de 49 à 69 % de l'AUC du nelfinavir a été observée par rapport au groupe de volontaires sains. La dose orale unique de 750 mg a été bien tolérée par les volontaires sains et les sujets insuffisants hépatiques participant à cette étude. Aucune recommandation posologique ne peut être tirée des résultats de cette étude.
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation :
3 ans
Précautions particulières de conservation :A conserver dans l'emballage extérieur d'origine. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Flacon plastique (PEHD) contenant 300 comprimés, muni d'une fermeture de sécurité enfant en PEHD contenant un joint en polyéthylène.
