Avandia 4 mg, comprimé pelliculé, boîte de 56

Avandia est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (56) à base de Rosiglitazone (4 mg).
Mis en vente le 11/07/2000 par GLAXOSMITHKLINE et retiré du marché le 02/03/2009. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Rosiglitazone

Excipients

• Carboxyméthylamidon
• Hypromellose (E464)
• Cellulose microcristalline (E460)
• Lactose
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Opadry orange OY-L-23028 :
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol
• Talc (E553b)
• Lactose
• Glycérol triacétate
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• voies digestives et métabolisme

  • médicaments du diabète

    • antidiabétiques systémiques, insulines exclues

      • thiazolidinediones

        • rosiglitazone

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 11/07/2000 et le 02/03/2009.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Diabète de type 2

Indications thérapeutiques

La rosiglitazone est indiquée dans le traitement du diabète de type 2 :
- en monothérapie :
chez les patients (en particulier ceux en surcharge pondérale) qui sont insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique et pour lesquels la metformine n'est pas adaptée en raison de contre-indications ou d'intolérance.
- en bithérapie orale en association avec :
. la metformine, chez les patients (en particulier ceux en surcharge pondérale) insuffisamment équilibrés par la metformine en monothérapie à dose maximale tolérée.
. un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée et qui sont insuffisamment contrôlés par un sulfamide hypoglycémiant.
- en trithérapie orale en association avec :
la metformine et un sulfamide hypoglycémiant chez les patients (en particulier ceux en surcharge pondérale) qui sont insuffisamment contrôlés par une bithérapie orale (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

CONTRE-INDIQUE :
- L'administration de rosiglitazone est contre-indiquée chez les patients présentant :
. une hypersensibilité connue à la rosiglitazone ou à l'un des excipients ;
. une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (classe I à IV) ;
. un syndrome coronarien aigu (angor instable, infarctus du myocarde avec ou sans sus-décalage du segment ST (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi) ;
. une insuffisance hépatique ;
. une acidocétose diabétique ou précoma diabétique.
- Les comprimés d'AVANDIA contiennent du lactose. Par conséquent, ils ne doivent pas être administrés chez les patients souffrant de galactosémie congénitale, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
- Grossesse : il a été observé que la rosiglitazone traversait la barrière placentaire chez la femme et était détectée dans les tissus foetaux. Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'administration de la rosiglitazone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. La rosiglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
- Allaitement : chez l'animal, la rosiglitazone a été détectée dans le lait. On ne sait pas si l'allaitement expose l'enfant au produit. La rosiglitazone ne doit donc pas être utilisée chez la femme qui allaite.
- Les patientes devront être informées du risque de grossesse et lorsqu'une patiente souhaite devenir enceinte ou devient enceinte le traitement devra être arrêté (voir rubrique grossesse et allaitement).
DECONSEILLE :
Enfant et adolescents : il n'y a pas de donnée sur l'utilisation de la rosiglitazone chez les patients âgés de moins de 10 ans. Les données concernant la rosiglitazone en monothérapie chez les enfants âgés de 10 à 17 ans sont limitées. Les données disponibles ne permettent pas de démontrer une efficacité dans la population pédiatrique ; par conséquent, l'utilisation de la rosiglitazone en pédiatrie n'est pas recommandée.

 

Posologie et mode d'administration

- L'expérience issue des études cliniques avec la rosiglitazone est actuellement limitée à trois ans. Les bénéfices à long terme du traitement par la rosiglitazone n'ont pas été démontrés (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Le traitement par la rosiglitazone pourra être instauré à la dose de 4 mg par jour. Cette dose pourra être augmentée à 8 mg par jour après 8 semaines, si un meilleur contrôle glycémique est nécessaire. Une augmentation de posologie de la rosiglitazone à 8 mg/jour devra être décidée avec prudence après une évaluation clinique soigneuse du risque pour le patient de développer un effet indésirable à type de rétention hydrique (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et effets indésirables).
- La rosiglitazone peut être administrée en une ou deux prises par jour.
- La rosiglitazone peut être prise à l'occasion ou en dehors des repas.
- Sujet âgé (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi Rétention hydrique et insuffisance cardiaque) :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.
- Insuffisant rénal (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi Rétention hydrique et insuffisance cardiaque) :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale moyenne à modérée. Les données chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sont limitées. Par conséquent la rosiglitazone doit être administrée avec précaution chez ces patients.
- Insuffisant hépatique :
La rosiglitazone ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
- Enfant et adolescents :
Il n'y a pas de donnée sur l'utilisation de la rosiglitazone chez les patients âgés de moins de 10 ans. Les données concernant la rosiglitazone en monothérapie chez les enfants âgés de 10 à 17 ans sont limitées (voir rubriques propriétés pharmacodynamiques et propriétés pharmacocinétiques). Les données disponibles ne permettent pas de démontrer une efficacité dans la population pédiatrique ; par conséquent, l'utilisation de la rosiglitazone en pédiatrie n'est pas recommandée.

Comprimés pelliculés oranges gravés "GSK" d'un côté et "4" de l'autre côté.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

- Rétention hydrique et insuffisance cardiaque :
. Les thiazolidinediones peuvent provoquer une rétention hydrique qui aggrave ou accélère parfois des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. La rosiglitazone peut provoquer une rétention hydrique dose-dépendante. La contribution possible de la rétention hydrique à la survenue d'une prise de poids devra être évaluée au cas par cas car une prise de poids rapide et importante, liée à la rétention hydrique, a été très rarement rapportée. Chez tous les patients, en particulier chez ceux prenant également de l'insuline ou un sulfamide hypoglycémiant, et ceux à risque d'insuffisance cardiaque, il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'effets indésirables liés à une rétention hydrique, dont la prise de poids et l'insuffisance cardiaque. Une surveillance accrue du patient est recommandée si la rosiglitazone est utilisée en association avec à la fois la metformine et l'insuline. La rosiglitazone doit être arrêtée si une dégradation clinique de l'état cardiaque survient.
. Une insuffisance cardiaque a été également plus fréquemment rapportée chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque ; des oedèmes et une insuffisance cardiaque ont également été plus fréquemment rapportés chez les patients âgés et chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence s'impose chez les patients de plus de 75 ans compte tenu de l'expérience limitée dans cette population. Les AINS et la rosiglitazone pouvant entraîner une rétention hydrique, leur administration concomitante peut accroître le risque d'oedème.
- Association avec l'insuline :
Une augmentation de l'incidence de l'insuffisance cardiaque a été observée dans les essais cliniques quand la rosiglitazone est utilisée en association à l'insuline. L'insuline et la rosiglitazone étant toutes les deux associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'oedème et pourrait accroître le risque de cardiopathie ischémique. L'insuline ne doit être ajoutée à un traitement par rosiglitazone que dans des cas exceptionnels et sous surveillance étroite.
- Ischémie myocardique :
Les données disponibles indiquent que le traitement avec la rosiglitazone pourrait être associé à une augmentation du risque d'ischémie myocardique (voir rubrique effets indésirables). Les données cliniques chez les patients présentant une cardiopathie ischémique et/ou une artériopathie périphérique sont limitées. Par conséquent, par mesure de précaution l'utilisation de la rosiglitazone est déconseillée chez ces patients, particulièrement ceux présentant des symptômes d'ischémie myocardique.
- Syndrome coronarien aigu (SCA) :
Les patients présentant un SCA n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques contrôlés avec la rosiglitazone. En raison de la possibilité de développement d'une insuffisance cardiaque chez ces patients, la rosiglitazone ne doit pas être initiée chez les patients présentant un événement coronarien aigu et doit être arrêtée pendant la phase aiguë (voir rubrique contre-indications).
- Surveillance de la fonction hépatique :
De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés pendant la période de commercialisation (voir rubrique effets indésirables). L'expérience clinique de l'administration de rosiglitazone chez des patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale) est limitée. C'est pourquoi un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par rosiglitazone chez tous les patients, puis périodiquement après instauration du traitement en fonction de l'état clinique du patient. Un traitement par rosiglitazone ne devra pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une affection hépatique. Si le taux d'ALAT est augmenté (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sous traitement, un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d'ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement devra être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes d'origine inexpliquée, suggérant un trouble hépatique (nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, perte d'appétit et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous traitement par rosiglitazone reposera sur l'évaluation clinique. En cas d'ictère, le traitement devra être arrêté.
- Troubles oculaires :
Des cas de survenue ou d'aggravation d'oedème maculaire avec baisse de l'acuité visuelle ont été rapportés avec les thiazolidinediones, y compris la rosiglitazone, après leur commercialisation. Parmi ces patients, plusieurs avaient des oedèmes périphériques associés. Une association directe entre la prise de rosiglitazone et la survenue d'un oedème maculaire n'est pas certaine, mais les prescripteurs doivent être alertés de la survenue possible d'un oedème maculaire si les patients signalent des troubles de l'acuité visuelle et une consultation ophtalmologique appropriée doit être envisagée.
- Prise de poids :
Une prise de poids dose-dépendante a été rapportée lors des essais cliniques avec la rosiglitazone. Cette prise de poids était plus importante lorsque la rosiglitazone était associée à l'insuline. Le poids doit donc être surveillé attentivement, puisqu'il peut être dû à une rétention hydrique, laquelle peut être associée à une insuffisance cardiaque.
- Anémie :
Le traitement par rosiglitazone est associé à une baisse du taux d'hémoglobine dose-dépendante. Le risque d'anémie est augmenté durant le traitement par rosiglitazone chez les patients dont le taux d'hémoglobine avant instauration du traitement est bas.
- Hypoglycémie :
Les patients traités par rosiglitazone en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline, peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante. Une surveillance accrue du patient et une diminution de la dose du médicament associé peut être nécessaire.
- Trithérapie orale :
L'administration de rosiglitazone en trithérapie orale, en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant peut être associée à une augmentation du risque de rétention hydrique et d'insuffisance cardiaque, ainsi que d'hypoglycémie (voir rubrique effets indésirables). Une surveillance renforcée du patient est recommandée et une adaptation de la dose de sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire. Avant d'initier une trithérapie orale, la possibilité d'un traitement alternatif par l'insuline doit être envisagée.
- Troubles osseux :
Au cours d'une étude à long terme, une augmentation de l'incidence des fractures osseuses (au niveau du pied, de la main et du bras) a été observée chez les patients de sexe féminin traités par rosiglitazone en monothérapie (voir rubrique effets indésirables). Cette augmentation de l'incidence a été constatée après la première année de traitement et a été retrouvée pendant toute la durée de l'étude. Le risque de fracture devra être pris en compte dans la prise en charge des patients, plus particulièrement des femmes, traités par rosiglitazone.
- Autres :
. Dans les études cliniques, des femmes préménopausées ont reçu de la rosiglitazone. Même si un déséquilibre hormonal a été noté lors des études précliniques (voir données de sécurité précliniques), aucun effet indésirable significatif en relation avec des troubles menstruels n'a été observé. Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes ayant des cycles anovulatoires dus à l'insulinorésistance. Les patientes devront être informées du risque de grossesse et lorsqu'une patiente souhaite devenir enceinte ou devient enceinte le traitement devra être arrêté (voir rubrique grossesse et allaitement).
. La rosiglitazone doit être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
. L'administration concomitante de rosiglitazone et d'inhibiteurs du CYP2C8 (tels que le gemfibrozil) ou d'inducteurs du CYP2C8 (tels que la rifampicine) doit être réalisée avec prudence. Un contrôle étroit de la glycémie doit être instauré. Une adaptation de la dose de rosiglitazone aux posologies recommandées ou une modification du traitement du diabète doivent être envisagées (voir rubrique interactions).
. Les comprimés d'AVANDIA contiennent du lactose. Par conséquent, ils ne doivent pas être administrés chez les patients souffrant de galactosémie congénitale, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse :
Il a été observé que la rosiglitazone traversait la barrière placentaire chez la femme et était détectée dans les tissus foetaux.
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'administration de la rosiglitazone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. La rosiglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
Allaitement :
Chez l'animal, la rosiglitazone a été détectée dans le lait. On ne sait pas si l'allaitement expose l'enfant au produit. La rosiglitazone ne doit donc pas être utilisée chez la femme qui allaite.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

- Une augmentation de l'incidence de l'insuffisance cardiaque a été observée dans les essais cliniques quand la rosiglitazone est utilisée en association à l'insuline.
- Les études in vitro ont montré que la rosiglitazone était principalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9 constituant une voie mineure.
- Lors de l'administration concomitante de rosiglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8), les concentrations plasmatiques de rosiglitazone ont été multipliées par deux. En raison d'un risque potentiel d'augmentation des effets indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de rosiglitazone peut être nécessaire. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Lors de l'administration concomitante de rosiglitazone et de rifampicine (un inducteur du CYP2C8), les concentrations plasmatiques de rosiglitazone ont été diminuées de 66%. Il n'est pas exclu que d'autres inducteurs (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) puissent modifier l'exposition à la rosiglitazone. Une augmentation de la dose de rosiglitazone peut être nécessaire. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Il n'est pas anticipé d'interactions cliniquement significatives avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C9.
- L'administration concomitante d'autres antidiabétiques oraux comme la metformine, le glibenclamide et l'acarbose n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques significatives avec la rosiglitazone.
- L'ingestion modérée d'alcool ne modifie pas le contrôle glycémique obtenu avec la rosiglitazone.
- Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration de rosiglitazone avec la digoxine, la warfarine (substrat du CYP2C9), la nifédipine, l'éthinylestradiol et la noréthindrone (substrats de CYP3A4).

 

Effets indésirables

DONNEES D'ETUDES CLINIQUES :
- Les effets indésirables pour chaque traitement sont présentés ci-dessous, par système-organe et par fréquence absolue. Pour les effets indésirables dose-dépendants, la catégorie de fréquence indiquée correspond à celle de la plus forte dose de rosiglitazone. Les différentes catégories de fréquences ne tiennent pas compte des autres facteurs tels que les diverses durées d'études, les antécédents des patients et leurs caractéristiques à l'entrée dans les études cliniques. Les catégories de fréquences sont celles observées au cours des études cliniques, elles peuvent ne pas refléter la fréquence des effets indésirables survenant dans l'exercice clinique quotidien. Les fréquences sont définies comme suit :
très fréquent > = 1/10 ; fréquent > = 1/100, < 1/10 ; et peu fréquent > = 1/1000, < 1/100.
- Le tableau 1 présente les effets indésirables identifiés dans la population des essais cliniques qui regroupe plus de 5000 patients traités par rosiglitazone. Pour chaque système-organe, les effets indésirables sont présentés dans le tableau par ordre de fréquence décroissante pour la rosiglitazone en monothérapie. Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
TABLEAU 1. Fréquence des effets indésirables identifiés au cours des études cliniques.
ROSIGLITAZONE EN MONOTHERAPIE :
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : anémie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : hypercholestérolémie(1), hypertriglycéridémie, hyperlipémie, prise de poids, augmentation de l'appétit.
- Affections cardiaques :
Fréquent : ischémie cardiaque(3)*.
- Affections gastro-intestinales :
Fréquent : constipation.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent : fractures osseuses(4).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : oedèmes.
ROSIGLITAZONE ASSOCIEE A LA METFORMINE :
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : anémie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : hypercholestérolémie(1), hyperlipémie, prise de poids, hypoglycémie.
- Affections du système nerveux :
Fréquent : sensations vertigineuses*.
- Affections cardiaques :
Fréquent : ischémie cardiaque(3)*.
- Affections gastro-intestinales :
Fréquent : constipation.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : oedèmes.
ROSIGLITAZONE ASSOCIEE A UN SULFAMIDE HYPOGLYCEMIANT :
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : anémie, leucopénie, thrombocytopénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Fréquent : hypercholestérolémie(1), hypertriglycéridémie, hyperlipémie, prise de poids.
. Peu fréquent : augmentation de l'appétit.
. Très fréquent : hypoglycémie.
- Affections du système nerveux :
Fréquent : sensations vertigineuses*.
- Affections cardiaques :
Fréquent : insuffisance cardiaque(2), ischémie cardiaque(3)*.
- Affections gastro-intestinales :
Fréquent : constipation.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : oedèmes.
ROSIGLITAZONE ASSOCIEE A LA METFORMINE ET A UN SULFAMIDE HYPOGLYCEMIANT :
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : anémie, granulocytopénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Fréquent : hypercholestérolémie(1), hyperlipémie, prise de poids.
. Très fréquent : hypoglycémie.
- Affections du système nerveux :
Fréquent : céphalées*.
- Affections cardiaques :
Fréquent : insuffisance cardiaque(2), ischémie cardiaque(3)*.
- Affections gastro-intestinales :
Fréquent : constipation.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent : myalgie*.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : oedèmes.
*Ces effets indésirables étaient notés "Fréquents" dans le groupe placebo des études cliniques.
(1)Une hypercholestérolémie a été rapportée jusqu'à chez 5,3% des patients traités par rosiglitazone (en monothérapie, bithérapie ou trithérapie orale). L'augmentation du cholestérol total a comporté une augmentation des fractions LDLc et HDLc, mais le rapport cholestérol total/HDLc est resté stable ou s'est amélioré dans les études à long terme. Au total, ces effets ont été généralement légers à modérés et n'ont habituellement pas nécessité l'arrêt du traitement.
(2)Une augmentation de l'incidence de l'insuffisance cardiaque a été observée quand la rosiglitazone était associée à un traitement par un sulfamide hypoglycémiant (qu'il s'agisse d'une bithérapie ou d'une trithérapie) ; cette augmentation étant plus élevée avec une posologie de 8 mg de rosiglitazone qu'avec une posologie de 4 mg de rosiglitazone (dose totale journalière). L'incidence de l'insuffisance cardiaque en trithérapie orale était de 1,4% dans la principale étude en double aveugle comparé à 0,4% pour l'association metformine et sulfamide hypoglycémiant. L'incidence de l'insuffisance cardiaque en association avec l'insuline (la rosiglitazone étant ajoutée à un traitement par insuline déjà en cours) a été de 2,4%, comparée à l'insuline seule, 1,1%.
De plus, chez des patients avec une insuffisance cardiaque congestive de classe I-II une étude contrôlée contre placebo d'une durée de 1 an a montré une aggravation ou une possible aggravation de l'insuffisance cardiaque chez 6,4% des patients traités avec la rosiglitazone, contre 3,5% sous placebo.
(3)Une analyse rétrospective de données issues de 42 études cliniques à court terme poolées a montré que l'incidence globale des événements spécifiquement associés à une ischémie cardiaque était plus élevée dans les stratégies thérapeutiques incluant la rosiglitazone, soit 1,99% contre 1,51% [Hazard ratio 1,31 (intervalle de confiance à 95% 1,01-1,70)] avec les traitements comparateurs actifs et placebo. Ce risque était accru lorsque la rosiglitazone était associée à un traitement par l'insuline et chez les patients recevant des dérivés nitrés pour une cardiopathie ischémique connue.
- Une étude observationnelle large où la population de patients était bien distribuée à l'entrée dans l'étude a montré que l'incidence du critère composite infarctus du myocarde et revascularisation coronaire était de 17,46 événements pour 1000 personnes-année pour les traitements médicamenteux incluant la rosiglitazone et de 17,57 événements pour 1000 personnes-année pour les autres antidiabétiques [Hazard ratio 0,93 (intervalle de confiance à 95% 0,8 -1,10)]. Trois grandes études cliniques à long terme (durée moyenne de 41 mois ; 14067 patients), prospectives, contrôlées randomisées, comparant la rosiglitazone à d'autres antidiabétiques oraux ou au placebo, n'ont pas confirmé ou exclu ce risque. Dans leur ensemble, les données disponibles sur le risque d'ischémie myocardique ne sont pas concluantes.
(4)Lors d'une étude à long terme (4 à 6 ans) en monothérapie randomisée chez des patients ayant un diabète de type 2 récemment diagnostiqué, une augmentation de l'incidence des fractures osseuses a été observée après la première année de traitement chez les patients de sexe féminin recevant rosiglitazone (9,3%, 2,7 patients pour 100 patients-année) vs metformine (5,1%, 1,5 patient pour 100 patients-année) ou glyburide/glibenclamide (3,5%, 1,3 patient pour 100 patients-année). Cette augmentation du risque de fracture a été retrouvée pendant toute la durée de l'étude. La majorité des fractures survenues chez les femmes traitées par rosiglitazone ont été observées au niveau du pied, de la main et du bras.
- Dans les essais cliniques en double aveugle avec la rosiglitazone, l'incidence d'une élévation des ALAT 3 fois supérieure à la valeur haute de la normale était similaire au placebo (0,2%) et inférieure à celle observée avec les comparateurs (0,5% metformine/sulfonylurée). L'incidence de tous les effets indésirables en relation avec les systèmes hépatique ou biliaire était inférieure à 1,5% dans les groupes sous traitement et comparable au placebo.
DONNEES POST-COMMERCIALISATION :
En complément des effets indésirables identifiés au cours des études cliniques, les effets indésirables présentés dans le tableau 2 ont été identifiés après mise sur le marché de la rosiglitazone. Les fréquences sont définies comme suit : rare > = 1/10000, < 1/1000 ; et très rare < 1/10000 incluant des notifications isolées.
TABLEAU 2 : Fréquences des effets indésirables identifiés après commercialisation de la rosiglitazone.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très rare : prise de poids rapide et excessive.
- Troubles du système immunitaire (voir affections de la peau et du tissu sous-cutané) :
Très rare : réaction anaphylactique.
- Affections oculaires :
Rare : Oedème maculaire.
- Affections cardiaques :
Rare : insuffisance cardiaque congestive/oedème pulmonaire.
- Affections hépatobiliaires :
Rare : altération de la fonction hépatique, mise en évidence essentiellement par une élévation des enzymes hépatiques(5).
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané (voir troubles du système immunitaire) :
Très rare : angio-oedème, réactions cutanées (ex. urticaire, prurit, éruption cutanée).
(5)De rares cas d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés. Dans de très rares cas, une évolution fatale a été rapportée.

 

Surdosage

- Peu de données sont disponibles concernant le surdosage chez l'homme. Lors des études cliniques chez le volontaire sain, la rosiglitazone administrée en dose unique jusqu'à 20 mg a été bien tolérée.
- En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique du patient doit être instauré. La rosiglitazone est fortement liée aux protéines et n'est pas éliminée par hémodialyse.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

AVANDIA n'a pas ou peu d'effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIDIABETIQUES ORAUX ; THIAZOLIDINEDIONES ; code ATC : A10BG02.
La rosiglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPARgamma (peroxisomal proliferator activated gamma) et est un agent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones. Elle réduit la glycémie en réduisant l'insulinorésistance, au niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie.
- Données précliniques :
L'activité antihyperglycémique de la rosiglitazone a été démontrée dans plusieurs modèles animaux de diabète de type 2. De plus, la rosiglitazone préserve la fonction de la cellule bêta comme cela a été montré, dans les modèles animaux, par l'augmentation de la masse des îlots pancréatiques et de leur teneur en insuline et prévient l'apparition d'une hyperglycémie franche. La rosiglitazone ne stimule pas la sécrétion d'insuline par le pancréas et n'induit pas d'hypoglycémie chez le rat et la souris. Le principal métabolite (parahydroxysulfate) ayant une haute affinité pour le récepteur PPARgamma soluble chez l'homme, a montré une puissance relativement élevée dans une étude de tolérance au glucose chez la souris obèse. La pertinence clinique de cette observation n'a pas été complètement élucidée.
- Données cliniques :
. L'abaissement de la glycémie débute progressivement ; une diminution maximale de la glycémie à jeun est obtenue après environ 8 semaines de traitement. L'amélioration du contrôle glycémique s'accompagne d'une diminution à la fois de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale.
. Le traitement par la rosiglitazone s'est accompagné d'une prise de poids. Des études mécanistiques ont montré que la prise de poids était due essentiellement à une augmentation de la graisse sous-cutanée avec une diminution des graisses viscérale et intra-hépatique.
. En relation avec son mécanisme d'action, la rosiglitazone réduit l'insulinorésistance et améliore la fonction cellulaire bêta pancréatique. De plus, l'amélioration du contrôle glycémique était associée à une réduction significative des acides gras libres. La bithérapie orale de la rosiglitazone avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec la metformine a un effet synergique sur le contrôle glycémique des patients atteints de diabète de type 2, en raison de mécanismes d'action différents mais complémentaires.
. Dans les études d'une durée maximale de 3 ans, la rosiglitazone administrée en une ou deux prises par jour a entraîné une amélioration prolongée du contrôle glycémique (glycémie à jeun et HbA1c). Une réduction plus marquée de la glycémie a été observée chez les patients obèses. Les résultats d'étude de morbimortalité ("outcome study") avec la rosiglitazone ne sont pas disponibles, de ce fait les bénéfices à long terme associés à l'amélioration du contrôle glycémique n'ont pas été démontrés.
. Dans une étude long terme comparative toujours en cours, la rosiglitazone en bithérapie orale avec la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant a été non inférieure à l'association de metformine + sulfamide sur la diminution de l'HbA1c à 18 mois.
. Une étude clinique contrôlée (rosiglitazone jusqu'à 8 mg par jour versus metformine jusqu'à 2000 mg par jour), de 24 semaines réalisée chez 197 enfants (âgés de 10 à 17 ans) atteints d'un diabète de type 2, a mis en évidence une diminution statistiquement significative du taux de l'hémoglobine A1c par rapport aux valeurs initiales, uniquement dans le groupe metformine. L'étude n'a pas permis de démontrer la non-infériorité de la rosiglitazone par rapport à la metformine. Aucun nouveau signal n'a été mis en évidence chez l'enfant diabétique de type 2 par rapport à l'adulte. Il n'existe pas de donnée d'efficacité et de tolérance à long terme dans la population pédiatrique.
. Les résultats d'étude évaluant le devenir cardiovasculaire à long terme des patients traités par rosiglitazone ne sont pas disponibles.

ABSORPTION :
- La biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est environ de 99% après l'administration d'une dose orale de 4 mg ou de 8 mg. Le pic maximal de concentration plasmatique de rosiglitazone se produit environ 1 heure après la prise. Les concentrations plasmatiques sont sensiblement proportionnelles à la dose, dans l'intervalle des doses thérapeutiques.
- L'administration de la rosiglitazone avec les aliments n'entraîne pas de modification de l'exposition totale (aire sous la courbe) bien qu'une faible diminution de la Cmax (environ 20% à 28%) et un retard du tmax (ca 1,75 h) aient été observés en comparaison avec une administration à jeun. Ces faibles variations ne sont pas cliniquement significatives et la rosiglitazone peut donc être administrée indifféremment à l'occasion ou en dehors des repas. L'absorption de la rosiglitazone n'est pas modifiée par une augmentation du pH gastrique.
DISTRIBUTION :
Chez le volontaire sain, le volume de distribution de la rosiglitazone est d'environ 14 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est importante (environ 99,8%) et n'est pas influencée par la concentration plasmatique ou par l'âge du patient. La liaison aux protéines du principal métabolite (parahydroxysulfate) est très importante (> 99,99%).
METABOLISME :
- La rosiglitazone est totalement métabolisée et excrétée sous forme de métabolites. Les voies majeures du métabolisme sont une N-déméthylation et une hydroxylation, suivies par une sulfo ou une glucuroconjugaison. La contribution du principal métabolite (parahydroxysulfate) à l'activité globale de la rosiglitazone n'a pas été pleinement élucidée chez l'homme et il n'a pas été possible de statuer sur le rôle de ce métabolite. Cependant, ceci ne soulève pas de préoccupation particulière à prendre puisque le produit est contre-indiqué chez l'insuffisant hépatique et que les études cliniques de phase III ont inclus un nombre important de patients âgés et de patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.
- Des études in vitro ont montré que la rosiglitazone était principalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9 constituant une voie mineure.
- Comme la rosiglitazone n'inhibe pas in vitro les CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ou 4A de façon significative, il existe une faible probabilité d'interaction avec des substances métabolisées par les enzymes du cytochrome P450. La rosiglitazone entraîne in vitro une inhibition modérée du CYP2C8 (IC50 18 µM) et une faible inhibition du CYP2C9 (IC50 50 µM). Une étude in vivo avec la warfarine a montré qu'il n'y a pas d'interaction de la rosiglitazone avec les substrats du CYP2C9.
ELIMINATION :
La clairance totale plasmatique de la rosiglitazone est environ de 3 L/h et la demi-vie terminale d'élimination de la rosiglitazone est environ de 3 à 4 heures. Aucune accumulation inattendue de la rosiglitazone n'a été constatée, qu'elle ait été administrée en une ou 2 fois par jour. La voie principale d'excrétion est rénale avec environ les 2/3 de la dose éliminée par voie urinaire, alors que l'élimination fécale représente environ 25% de la dose. Aucune forme inchangée du produit n'est éliminée dans les urines ou les fèces. La demi-vie terminale évaluée par radioactivité est environ de 130 h, indiquant que l'élimination des métabolites est très lente. L'accumulation de métabolites dans le plasma est attendue lors d'administrations répétées, notamment le métabolite principal (parahydroxysulfate) peut s'accumuler jusqu'à 8 fois.
POPULATIONS PARTICULIERES :
- Sexe : l'analyse des paramètres pharmacocinétiques sur l'ensemble de la population ne montre pas de différence notable entre les hommes et les femmes.
- Personnes âgées : lors de l'analyse des paramètres pharmacocinétiques sur l'ensemble de la population, l'âge n'influence pas de façon notable la pharmacocinétique de la rosiglitazone.
- Enfants et adolescents : les résultats d'une étude de pharmacocinétique de population réalisée chez 96 patients âgés de 10 à 18 ans et pesant entre 35 et 178 kg semblent indiquer que la clairance relative (CL/F) moyenne dans la population pédiatrique était comparable à celle de la population adulte. Les clairances relatives individuelles (CL/F) dans la population pédiatrique étaient regroupées dans le même intervalle de valeurs que celles de la population adulte. Dans la population pédiatrique, la clairance relative (CL/F) semblait être indépendante de l'âge, mais augmentait avec le poids.
- Insuffisance hépatique : chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) la Cmax et l'aire sous la courbe de la fraction libre sont 2 à 3 fois plus élevées que chez les sujets normaux. La variabilité inter-sujet est importante avec des différences de facteur 7 en ce qui concerne l'aire sous la courbe de la fraction libre.
- Insuffisance rénale : il n'existe pas de différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la rosiglitazone chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse chronique.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
Pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé doit être éliminé selon les exigences locales.

Plaquette thermoformée opaque (PVC/Aluminium). 56 comprimés pelliculés, blisters prédécoupés en doses unitaires.