Sustiva 50 mg, gélule, boîte de 1 flacon de 30

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Sustiva est un médicament sous forme de gélule (30) à base de Efavirenz (50 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 28/05/1999 par BRISTOL MYERS SQUIBB au prix de 20,35€.

À propos

Principes actifs

Efavirenz

Excipients

Corps de la gélule :
Sodium laurylsulfate (E487)
Lactose
Magnésium stéarate (E572)
Carboxyméthylamidon
Enveloppe de la gélule :
Gélatine
Sodium laurylsulfate (E487)
Fer oxyde (E172)
Titane dioxyde (E171)
Silicium dioxyde (E551)
Encres d'impression :
Acide carminique de cochenille (E120)
Carmin d'indigo (E132)
Titane dioxyde (E171)

Classification ATC

anti-infectieux generaux à usage systémique
- antiviraux à usage systémique
  - antiviraux a action directe
    - inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosides
      - efavirenz

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Infection à VIH

Indications thérapeutiques

SUSTIVA est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 mois et plus et pesant au moins 3,5 kg.

SUSTIVA n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm³ ou dont les traitements antérieurs à base d'inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu'aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP n'ait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements incluant SUSTIVA.

Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels [par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

L'éfavirenz doit être pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Afin d'améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir rubrique Effets indésirables).

Adultes

La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans un IP (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.

Ajustement posologique

Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jour. En cas d'arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Enfants et adolescents (3 mois à 17 ans)

Associée à un IP et/ou à des INTI, la posologie d'éfavirenz recommandée pour les patients âgés de 3 mois à 17 ans est décrite dans le Tableau 1. Les gélules intactes d'éfavirenz ne doivent être administrées qu'aux enfants capables de les avaler.

Tableau 1: Posologie pédiatrique à administrer en dose quotidienne unique*

Poids corporel kg	Efavirenz Dose (mg)	Nombre de Gélules ou de Comprimés et Dose à Administrer
3,5 à < 5	100	une gélule de 100 mg
5 à < 7,5	150	une gélule de 100 mg + une gélule de 50 mg
7,5 à < 15	200	une gélule de 200 mg
15 à < 20	250	une gélule de 200 mg + une gélule de 50 mg
20 à < 25	300	trois gélule de 100 mg
25 à < 32,5	350	trois gélules de 100 mg + une gélule de 50 mg
32,5 à < 40	400	deux gélules de 200 mg
≥ 40	600	un comprimé de 600 mg OU trois gélules de 200 mg

* Pour des informations sur la biodisponibilité du contenu des gélules mélangé avec de la nourriture, voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu'un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement recommandée d'éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose- dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun. Une augmentation des concentrations d'éfavirenz observée suite à l'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients ne pouvant pas avaler

Mélange du contenu de la gélule : Chez les patients âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 3,5 kg qui ne peuvent pas avaler les gélules, le contenu de la gélule peut être administré avec une faible quantité de nourriture en utilisant la méthode de mélange du contenu de la gélule (voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les instructions d'utilisation). Aucune nourriture supplémentaire ne doit être consommée pendant au moins 2 heures après l'administration de l'éfavirenz.

Gélule jaune foncé et blanche: la partie supérieure de la gélule est jaune foncé et porte l'inscription "SUSTIVA", la partie inférieure est blanche et porte l'inscription "50 mg".

Mises en garde et précautions d'emploi

L'éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté seul à un traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/ antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

La co-administration d'éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine).

L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec de l'éfavirenz, les médecins doivent consulter les résumés des caractéristiques des produits concernés.

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d'être administré en raison d'une suspicion d'intolérance, il convient d'envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous les autres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris en même temps lorsque les problèmes d'intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent les risques de sélection d'un virus résistant.

Eruptions cutanées

Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou d'ulcérations ont été signalées chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En cas d'interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra d'interrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique Effets indésirables).

L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir rubrique Effets indésirables). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI.

Troubles psychiatriques

Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru d'effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, suicides, délires et comportements de type psychotique ont également été rapportés. Les patients doivent être informés que s'ils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômes puissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques d'une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les bénéfices escomptés (voir rubrique Effets indésirables).

Symptômes affectant le système nerveux

Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s'améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.

Epilepsie

Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes et pédiatriques recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une étude d'interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d'épilepsie.

Evènements hépatiques

Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.

Effet de la nourriture

L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Lipodystrophie et anomalies métaboliques

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et les IP d'une part, et lipoatrophie et les INTI d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables).

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Populations particulières

Maladie hépatique

L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d'une expérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les données de tolérance et d'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas été établies chez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d'un traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique Effets indésirables).

Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir que peu d'influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Comme il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.

Patients âgés

Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

L'éfavirenz n'a fait l'objet d'aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Par conséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 mois.

Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32 %) traités par l'éfavirenz et étaient sévères chez six d'entre eux. Chez les enfants, il conviendra d'administrer un traitement prophylactique à base d'antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l'éfavirenz.

Lactose

Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, une déficience en lactase LAPP ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Voir ci-dessous et la rubrique Données de sécurité précliniques. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.

Contraception des hommes et des femmes

Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.

Grossesse

Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des comprimés de l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fétal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.

En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.

Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur les effets de l'éfavirenz chez les nouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par SUSTIVA.

Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH évitent d'allaiter, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.

Fertilité

L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'homme lors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1.Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4. Théoriquement, l'éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique Contre-indications). L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 ; cependant, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet final de la coadministration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d'être augmentée lorsque ce produit est administré en association à d'autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes, peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.

Usage concomitant contre-indiqué

L'éfavirenz ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) car des événements graves, potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique Contre-indications).

Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d'éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique Contre-indications).

Autres interactions

Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments) sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% ou 95% sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites chez des sujets sains.

Tableau 2 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes

Médicament par classes thérapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de médicament

Pourcentage moyen de variation de

l'ASC, la C_max, la C_min avec

intervalles de confiance si

disponibles^a

(mécanisme)

Recommandations concernant

la co-administration avec l'éfavirenz

ANTI-INFECTIEUX

Antirétroviraux VIH

Inhibiteurs de protéase (IP)

Atazanavir/ ritonavir/Efavirenz

(400 mg une fois par jour/100 mg

une fois par jour/600 mg une fois

par jour, tous administrés avec de

la nourriture)

Atazanavir/ritonavir/ Efavirenz

(400 mg une fois par jour/200 mg

une fois par jour/600 mg une fois

par jour, tous administrés avec de

la nourriture)

Atazanavir (pm) :

ASC : ↔* (↓9 à ↑10)

C_max : ↑17%* (↑8 à ↑27)

C_min : ↓42%* (↓31 à ↓51)

Atazanavir (pm) :

ASC : ↔*/** (↓10 à ↑26)

C_max : ↔*/** (↓5 à ↑26)

C_min : ↑ 12%*/** (↓16 à ↑49)

(induction du CYP3A4).

* comparé à l'atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg une fois par

jour dans la soirée sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin d'atazanavir

pourrait impacter négativement

l'efficacité de l'atazanavir.

** sur la base de comparaisons

historiques

La co-administration de

l'éfavirenz avec

l'atazanavir/ritonavir n'est pas recommandée. Si la co-

administration de l'atazanavir

avec les INNTIs est nécessaire,

une augmentation à la fois de la

dose d'atazanavir et de ritonavir respectivement à 400 mg et à

200 mg, en association avec l'éfavirenz peut être envisagée

sous surveillance médicale

étroite.

Darunavir/ritonavir/ Efavirenz

(300 mg deux fois par

jour*/100 mg deux fois par

jour/600 mg une fois par jour)

* plus faibles que la dose recommandée ; des résultats similaires sont attendus avec les posologies recommandées.

Darunavir :

ASC : ↓ 13%

C_min : ↓ 31%

C_max : ↓ 15%

(induction du CYP3A4)

Efavirenz :

ASC : ↑ 21%

C_min : ↑ 17%

C_max : ↑ 15%

(inhibition du CYP3A4)

L'éfavirenz en association avec

le darunavir/ritonavir à 800

mg/100 mg une fois par jour

peut résulter en une C_min du

darunavir sous optimale. Si

l'éfavirenz doit être utilisé en association avec

darunavir/ritonavir, la posologie

de darunavir/ritonavir doit être

de 600 mg / 100 mg deux fois

par jour. Cette association doit

être utilisée avec précaution. Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.

Fosamprenavir/ritonavir/ Efavirenz (700 mg deux fois par jour/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois

par jour)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire pour ces médicaments. Se référer

également à la rubrique ci-

dessous relative au ritonavir.

Aucun ajustment posologique n'est nécessaire pour ces médicaments.

Non recommandé car on

s'attend à ce que l'exposition

aux deux IPs soit diminuée significativement.

Fosamprenavir/Nelfinavir/

Efavirenz

Interaction non étudiée.

Fosamprenavir/Saquinavir/

Efavirenz

Interaction non étudiée.

Indinavir/ Efavirenz

(800 mg toutes les 8 h/200 mg une

fois par jour)

Indinavir :

ASC : ↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47)

C_min : ↓ 40%

Une baisse similaire de l'exposition à l'indinavir a été observée lorsque

1000 mg d'indinavir ont été

administrés toutes les 8 heures avec

600 mg d'éfavirenz par jour.

(induction du CYP3A4

Efavirenz :

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Bien que les conséquences

cliniques d'une diminution des concentrations en indinavir

n'aient pas été établies,

l'importance de l'interaction pharmacocinétique observée

doit être prise en considération lorsque le traitement associe l'éfavirenz et l'indinavir.

Aucun ajustement posologique

de l'éfavirenz n'est nécessaire

quand il est administré en

association avec l'indinavir ou

avec l'indinavir/ritonavir.

Indinavir/Ritonavir/ Efavirenz

(800 mg deux fois par jour/100 mg deux fois par jour/600 mg une fois

par jour)

Indinavir :

ASC : ↓ 25% (↓ 16 à ↓ 32)^b

C_max : ↓ 17% (↓ 6 à ↓ 26)^b

C_min : ↓ 50% (↓ 40 à ↓ 59)^b

Efavirenz :

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

La moyenne géométrique de la C_min de l'indinavir (0,33 mg/l) lors d'une administration concomitante avec le ritonavir et l'éfavirenz a été plus élevée

que la moyenne historique de la C_min

(0,15 mg/l) de l'indinavir administré

seul à la dose de 800 mg toutes les

8 heures. Chez les patients infectés par

le VIH-1 (n= 6), les paramètres pharmacocinétiques de l'indinavir et de l'éfavirenz ont été dans l'ensemble comparables à ceux obtenus chez les volontaires sains.

Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.

Capsules molles ou solution

buvable de lopinavir/ritonavir/ Efavirenz

Comprimés de Lopinavir/ritonavir/ Efavirenz

(400/100 mg deux fois par

jour/600 mg une fois par jour) (500/125 mg deux fois par

jour/600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de l'exposition au lopinavir.

Concentrations du lopinavir : ↓ 30-40%

Concentrations du lopinavir : similaires

à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz.

Lors d'une association avec

éfavirenz, une augmentation de

la posologie de

lopinavir/ritonavir en capsules

molles ou en solution buvable

de 33% devra être envisagée

(4 gélules ou ~6,5 ml de

solution buvable deux fois par

jour au lieu de 3 gélules ou 5 ml

de solution buvable deux fois

par jour). Une attention est recommandée car cet

ajustement posologique pourrait s'avérer insuffisant chez

certains patients. La posologie

des comprimés

lopinavir/ritonavir doit être

augmentée à 500/125 mg deux

fois par jour lors de la coadministration avec

l'éfavirenz 600 mg une fois par

jour. Se référer également à la rubrique ci-dessous relative au ritonavir.

Nelfinavir/ Efavirenz

(750 mg toutes les 8 h/600 mg une

fois par jour)

Nelfinavir :

ASC : ↑ 20% (↑ 8 à ↑ 34)

C_max: ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 33)

L'association a été généralement bien tolérée.

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire pour ces médicaments.

Ritonavir/ Efavirenz

(500 mg deux fois par jour/600 mg

une fois par jour)

Ritonavir :

Matin ASC : ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33)

Soir ASC : ↔

Matin C_max : ↑ 24% (↑ 12 à ↑ 38)

Soir C_max : ↔

Matin C_min : ↑ 42% (↑ 9 à ↑ 86) ^b

Soir C_min : ↑ 24% (↑ 3 à ↑ 50) ^b

Efavirenz :

ASC : ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 34)

C_max : ↑ 14% (↑ 4 à ↑ 26)

C_min : ↑ 25% (↑ 7 à ↑ 46) ^b

(inhibition du métabolisme oxydatif

médié par les CYP)

L'administration d'éfavirenz et de

ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois

par jour, n'était pas bien tolérée

(survenue par exemple de sensations vertigineuses, nausées, paresthésie et élévation des enzymes hépatiques). Il

n'y a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance de

l'éfavirenz administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour).

Lors de l'utilisation de

l'éfavirenz avec de faibles doses

de ritonavir, la possibilité d'une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à

l'éfavirenz doit être prise en

compte du fait de possibles interactions

pharmacodynamiques.

Saquinavir/ritonavir/ Efavirenz

Interaction non étudiée.

Aucune donnée n'est disponible

pour faire une recommandation posologique. Se référer

également à la rubrique ci-

dessus relative au ritonavir.

L'utilisation de l'éfavirenz

associé au saquinavir comme

seul inhibiteur de protéase n'est

pas recommandée.

Antagoniste du CCR5

Maraviroc/ Efavirenz

(100 mg deux fois par jour/600 mg

une fois par jour)

Maraviroc :

ASC₁₂ : ↓ 45% (↓ 38 à ↓ 51)

C_max : ↓ 51% (↓ 37 à ↓ 62)

Les concentrations d'éfavirenz n'ont pas été mesurée, aucun effet n'est attendu.

Se référer au Résumé des Caractéristiques des Produits contenant du maraviroc.

Inhibiteur d'intégrase

Raltegravir/ Efavirenz

(400 mg dose unique/ -)

Raltegravir :

ASC : ↓ 36%

C₁₂ : ↓ 21%

C_max : ↓ 36%

(induction de l'UGT1A1)

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire pour le

raltegravir.

INTIs et INNTIs

INTIs/ Efavirenz

Aucune étude d'interaction spécifique

n'a été réalisée avec l'éfavirenz et des INTIs autres que la lamivudine, la zidovudine et le fumarate de ténofovir disoproxil. Aucune interaction

cliniquement significative n'est

attendue puisque les INTIs sont métabolisés par une autre voie que l'éfavirenz et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination.

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire pour ces médicaments.

INNTIs/ Efavirenz

Interaction non étudiée.

Etant donné que l'utilisation de

deux INNTIs n'a pas montré de bénéfice en termes d'efficacité

et de sécurité d'emploi, la co-

administration de l'éfavirenz et

d'un autre INNTI n'est pas recommandée.

Antiviraux Hépatite C

Bocéprévir/Efavirenz

(800 mg 3 fois par jour/600 mg

une fois par jour)

Bocéprévir:

ASC : ↔ 19%*

C_max : ↔ 8%

C_min : ↓ 44%

Efavirenz:

ASC : ↔ 20%

C_max ^:↔ 11%

(induction du CYP3A - effet sur

bocéprévir)

*0-8 heures

L'absence d'effet (↔) équivaut à une diminution de l'estimation du rapport moyen ≤20 % ou une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤25%

Les concentrations plasmatiques minimales du bocéprévir sont diminuées lors de

l'administration concomitante d'éfavirenz. Le résultat clinique

de cette diminution n'a pas été

évalué directement.

Télaprévir/Efavirenz

(1.125 mg toutes les 8h/600 mg

une fois par jour)

Télaprévir (par rapport à une posologie

de 750 mg toutes les 8h):

ASC : ↓ 18% (↓ 8 to ↓ 27)

C_max : ↓ 14% (↓ 3 to ↓ 24)

C_min : ↓ 25% (↓ 14 to ↓ 34)

Efavirenz:

ASC : ↓ 18% (↓ 10 to ↓ 26)

C_max : ↓ 24% (↓ 15 to ↓ 32)

C_min : ↓ 10% (↑ 1 to ↓ 19)

(induction du CYP3A par l'éfavirenz)

En cas de coadministration d'éfavirenz et de télaprévir, on

doit utiliser 1.125 mg de

télaprévir toutes les 8 heures.

Siméprévir/Efavirenz

(150 mg une fois par jour /600 mg

une fois par jour)

Siméprévir:

ASC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74)

C_max: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56)

C_min: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92)

Efavirenz:

ASC: ↔

C_max _: ↔

C_min: ↔

L'absence d'effet (↔) équivaut à une diminution de l'estimation du rapport moyen ≤20 % ou une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤25% (induction enzymatique du CYP3A4)

L'administration

concommittante de siméprévir

avec de l'éfavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du siméprévir du fait d'une

induction du CYP3A par

l'éfavirenz, qui peut conduire à

une perte de l'efficacité

thérapeutique du siméprévir. La co-administration du siméprévir

et de l'éfavirenz n'est pas recommandée.

Antibiotiques

Azithromycine/ Efavirenz

(600 mg en dose unique/400 mg

une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire pour ces médicaments.

Clarithromycine/ Efavirenz

(500 mg toutes les 12 h/400 mg

une fois par jour)

Clarithromycine :

ASC : ↓ 39% (↓ 30 à ↓ 46)

C_max : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 35)

métabolite 14-hydroxy de la clarithromycine :

ASC : ↑ 34% (↑ 18 à ↑ 53)

C_max : ↑ 49% (↑ 32 à ↑ 69)

Efavirenz :

ASC : ↔

C_max : ↑ 11% (↑ 3 à ↑ 19)

(induction du CYP3A4)

Un rash s'est développé chez 46% des volontaires non infectés lors d'un traitement associant l'éfavirenz à la clarithromycine.

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine

n'est pas connue. Un traitement alternatif à la clarithromycine

(par exemple l'azithromycine)

peut être envisagé. Aucun

ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz.

Autres antibiotiques macrolides

(i.e. érythromycine)/ Efavirenz

Interaction non étudiée.

Aucune donnée n'est disponible

pour faire une recommandation posologique.

Antimycobactériens

Rifabutine/ Efavirenz

(300 mg une fois par jour/600 mg

une fois par jour)

Rifabutine :

ASC : ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47)

C_max : ↓ 32 (↓ 15 à ↓ 46)

C_min : ↓ 45% (↓ 31 à ↓ 56)

Efavirenz :

ASC : ↔

C_max _: ↔

C_min : ↓ 12% (↓ 24 à ↑ 1)

(induction du CYP3A4)

La dose journalière de

rifabutine doit être augmentée

de 50% si elle est administrée

en association avec l'éfavirenz.

Il faudra envisager de doubler la

dose de rifabutine lorsqu'elle

est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec l'éfavirenz. L'effet clinique de

cet ajustement posologique n'a

pas été suffisamment évalué. La tolérance individuelle et la

réponse virologique doivent être prises en compte lors de

l'ajustement posologique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Rifampicine/ Efavirenz

(600 mg une fois par jour/600 mg

une fois par jour)

Efavirenz :

ASC : ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36)

C_max : ↓ 20% (↓ 11 à ↓ 28)

C_min : ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46)

(induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas d'association avec la rifampicine chez les patients

pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la posologie journalière d'éfavirenz jusqu'à

800 mg peut induire une

exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg

prise sans rifampicine. L'effet

clinique de cet ajustement posologique n'a pas été évalué

de façon adéquate. Pour

l'adaptation posologique il faut prendre en compte la tolérance

et la réponse virologique

individuelles. (voir rubrique

Propriétés pharmacocinétiques). Aucun ajustement

posologique n'est nécessaire.

pour la rifampicine.

Antifongiques

Itraconazole/ Efavirenz

(200 mg toutes les 12 h/600 mg

une fois par jour)

Itraconazole :

ASC : ↓ 39% (↓ 21% à ↓ 53%)

C_max : ↓ 37% (↓ 20% à ↓ 51%)

C_min : ↓ 44% (↓ 27% à ↓ 58%)

(diminution des concentrations d'itraconazole : induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole :

ASC : ↓ 37% (↓ 14% à ↓ 55%)

C_max : ↓ 35% (↓ 12% à ↓ 52%)

C_min : ↓ 43% (↓ 18% à ↓ 60%)

Efavirenz :

Aucune modification

pharmacocinétique cliniquement significative.

Aucune recommandation

posologique d'itraconazole ne pouvant être faite, un autre

traitement antifongique devra

être envisagé.

Posaconazole/ Efavirenz

--/400 mg une fois par jour

Posaconazole :

ASC : ↓ 50%

C_max : ↓ 45%

(induction de l'UDP-G)

L'utilisation concomitante de posaconazole avec l'éfavirenz

doit être évitée, à moins que le bénéfice soit supérieur au

risque.

Voriconazole/ Efavirenz

(200 mg deux fois par jour/400 mg

une fois par jour)

Voriconazole/ Efavirenz

(400 mg deux fois par jour/300 mg

une fois par jour)

Voriconazole :

ASC : ↓ 77%

C_max : ↓ 61%

Efavirenz :

ASC : ↑ 44%

C_max : ↑ 38%

Voriconazole :

ASC : ↓ 7% (↓ 23 à ↑ 13) *

C_max : ↑ 23% (↓ 1 à ↑ 53) *

Efavirenz :

ASC : ↑ 17% (↑ 6 à ↑ 29) **

C_max : ↔**

*comparé à 200 mg deux fois par jour

seul

** comparé à 600 mg une fois par jour

seul

(inhibition compétitive du métabolisme oxydatif)

Lorsque l'éfavirenz est co-

administré avec le voriconazole,

la dose d'entretien du

voriconazole doit être

augmentée à 400 mg deux fois

par jour et celle de l'éfavirenz

doit être réduite de 50%, soit

300 mg une fois par jour. En cas d'arrêt du traitement par le voriconazole, la posologie

initiale d'éfavirenz doit être réintroduite.

Fluconazole/ Efavirenz

(200 mg une fois par jour/400 mg

une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire pour ces médicaments.

Kétoconazole et autres

antifongiques imidazolés

Interaction non étudiée.

Aucune donnée n'est disponible

pour faire une recommandation posologique.

Antipaludéens

Artémether/luméfantrine/

Efavirenz

(4 comprimés d'antipaludéen

20/120 mg deux fois par jour

pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg

une fois par jour)

Artémether :

ASC: ↓ 51%

C_max: ↓ 21%

Dihydroartémisinine :

ASC: ↓ 46%

C_max: ↓ 38%

Luméfantrine :

ASC: ↓ 21%

C_max: ↔

Efavirenz :

ASC: ↓ 17%

C_max: ↔

(induction du CYP3A4)

Une diminution des

concentrations d'artémether, de dihydroartémisinine ou de luméfantrine pouvant entraîner

une diminution de l'efficacité antipaludique, une attention est recommandée quand l'éfavirenz

et les comprimés d'artémether/luméfantrine sont coadministrés.

Atovaquone et hydrochlorure de proguanil /Efavirenz

(250 mg /100 mg en dose

unique/600 mg une fois par jour)

Atovaquone:

ASC: ↓ 75% (↓ 62 to ↓ 84)

C_max: ↓ 44% (↓ 20 to ↓ 61)

Proguanil:

ASC: ↓ 43% (↓ 7 to ↓ 65)

C_max: ↔

L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil

avec l'éfavirenz doit être évitée

quand cela est possible.

ANTI-ACIDES

Anti-acides à base d'hydroxyde d'aluminium, d'hydroxyde de magnésium ou de siméthicone/ Efavirenz

(30 ml en dose unique/400 mg en dose unique)

Famotidine/ Efavirenz

(40 mg en dose unique/400 mg en

dose unique)

L'absorption de l'éfavirenz n'a été

affectée ni par les antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium/de

magnésium, ni par la famotidine.

La co-administration de

l'éfavirenz avec les

médicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter l'absorption de l'éfavirenz.

ANXIOLYTIQUES

Lorazepam/ Efavirenz

(2 mg en dose unique/600 mg une

fois par jour)

Lorazepam :

ASC : ↑ 7% (↑ 1 à ↑14)

C_max : ↑ 16% (↑ 2 à ↑32)

Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire pour ces médicaments.

ANTICOAGULANTS

Warfarine/ Efavirenz Acénocoumarol/Efavirenz

Interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de l'acénocoumarol sont potentiellement augmentés ou diminués par l'éfavirenz.

Un ajustement posologique de

la warfarine ou de

l'acénocoumarol peut être

nécessaire.

ANTICONVULSIVANTS

Carbamazépine/ Efavirenz

(400 mg une fois par jour/600 mg

une fois par jour)

Carbamazépine :

ASC : ↓ 27% (↓ 20 à ↓ 33)

C_max : ↓ 20% (↓ 15 à ↓ 24)

C_min : ↓ 35% (↓ 24 à ↓ 44)

Efavirenz :

ASC : ↓ 36% (↓ 32 à ↓ 40)

C_max : ↓ 21% (↓ 15 à ↓ 26)

C_min : ↓ 47% (↓ 41 à ↓ 53)

(diminution des concentrations de carbamazépine : induction du

CYP3A4 ; diminution des

concentrations d'éfavirenz : induction du CYP3A4 et du CYP2B6).

A l'état d'équilibre, l'aire sous la courbe (ASC), la C_max et la C_min du métabolite époxyde actif de la carbamazépine sont demeurées inchangées. La co-

administration de posologies plus

élevées d'éfavirenz ou de

carbamazépine n'a pas été étudiée.

Aucune recommandation

posologique ne peut être faite.

Un autre traitement

anticonvulsivant devrait être envisagé. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine devront être surveillées régulièrement.

Phénytoïne, Phénobarbital, et

autres anticonvulsivants qui sont

des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non étudiée. Il peut y avoir

une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital ou

d'autres médicaments

anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec l'éfavirenz.

Lorsque l'éfavirenz est co-

administré avec un

anticonvulsivant qui est un

substrat des isoenzymes du

CYP450, des contrôles réguliers

des concentrations d'anticonvulsivants devront être effectués.

Acide valproïque/ Efavirenz

(250 mg deux fois par jour/600 mg

une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif

sur la pharmacocinétique d'éfavirenz.

Des données limitées suggèrent qu'il

n'y a pas d'effet cliniquement

significatif sur la pharmacocinétique de l'acide valproïque.

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire pour

l'éfavirenz. Les patients doivent

être suivis pour le contrôle des

crises d'épilepsie.

Vigabatrine/ Efavirenz

Gabapentine/ Efavirenz

Interaction non étudiée. Aucune

interaction cliniquement significative

n'est attendue puisque la vigabatrine et

la gabapentine sont éliminées exclusivement sous forme inchangée

par voie urinaire et ne devraient pas

entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination que l'éfavirenz.

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire pour ces médicaments.

ANTIDEPRESSEURS

Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)

Sertraline/ Efavirenz

(50 mg une fois par jour/600 mg

une fois par jour)

Sertraline :

ASC : ↓ 39% (↓ 27 à ↓ 50)

C_max : ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40)

C_min : ↓ 46% (↓ 31 à ↓ 58)

Efavirenz :

ASC : ↔

C_max : ↑ 11% (↑ 6 à ↑ 16)

Cmin : ↔

(induction du CYP3A4)

L'augmentation de la dose de sertraline doit être guidée par la réponse clinique. Aucun

ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz.

Paroxétine/ Efavirenz

(20 mg une fois par jour/600 mg

une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire pour ces médicaments.

Fluoxétine/ Efavirenz

Interaction non étudiée. Puisque la fluoxétine présente un profil

métabolique similaire à la paroxétine,

c'est à dire un effet inhibiteur puissant

sur le CYP2D6, une absence

d'interaction est également attendue

pour la fluoxétine.

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire pour ces médicaments.

NOREPINEPHRINE ET INHIBITEUR DE RECAPTURE DE LA DOPAMINE

Bupropion/Efavirenz

[150 mg en dose unique (libération prolongée)/600 mg une fois par

jour ]

Bupropion:

ASC: ↓ 55% (↓ 48 to ↓ 62)

C_max: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 47) Hydroxybupropion:

ASC: ↔

C_max: ↑ 50% (↑ 20 to ↑ 80)

(induction du CYP2B6)

Les augmentations

posologiques de bupropion

doivent être guidées par la

réponse clinique, mais la

posologie maximale

recommandée de bupropion ne

doit pas être dépassée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz.

ANTI-HISTAMINIQUES

Cétirizine/ Efavirenz

(10 mg en dose unique/600 mg une

fois par jour)

Cétirizine :

ASC : ↔

C_max : ↓ 24% (↓ 18 à ↓ 30)

Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Efavirenz :

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire pour ces médicaments.

AGENTS CARDIO VASCULAIRES

Inhibiteurs calciques

Diltiazem/ Efavirenz

(240 mg une fois par jour/600 mg

une fois par jour)

Diltiazem :

ASC : ↓ 69% (↓ 55 à ↓ 79)

C_max : ↓ 60% (↓ 50 à ↓ 68)

C_min : ↓ 63% (↓ 44 à ↓ 75)

Désacetyl diltiazem :

ASC : ↓ 75% (↓ 59 à ↓ 84)

C_max : ↓ 64% (↓ 57 à ↓ 69)

C_min : ↓ 62% (↓ 44 à ↓ 75)
N-monodesméthyl diltiazem :

ASC : ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52)

C_max : ↓ 28% (↓ 7 à ↓ 44)

C_min : ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52)

Efavirenz :

ASC : ↑ 11% (↑ 5 à ↑ 18)

C_max : ↑ 16% (↑ 6 à ↑ 26)

C_min : ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26)

(induction du CYP3A4)

L'augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz

n'est pas considérée comme

cliniquement significative.

Un ajustement posologique du diltiazem doit être guidé par la réponse clinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du diltiazem). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz.

Vérapamil, Félodipine, Nifédipine

et Nicardipine

Interaction non étudiée. Quand

l'éfavirenz est co-administré avec un inhibiteur calcique qui est un substrat

de l'enzyme CYP3A4, il existe un

risque potentiel de réduction de la concentration plasmatique de

l'inhibiteur calcique.

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit être guidé par la réponse clinique (se

référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'inhibiteur calcique).

HYPOLIPEMIANTS

Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase

Atorvastatine/ Efavirenz

(10 mg une fois par jour/600 mg

une fois par jour)

Atorvastatine :

ASC : ↓ 43% (↓ 34 à ↓ 50)

C_max : ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26)

2-hydroxy atorvastatine :

ASC : ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40)

C_max : ↓ 13% (↓ 0 à ↓ 23)

4-hydroxy atorvastatine :

ASC : ↓ 4% (↓ 0 à ↓ 31)

C_max : ↓ 47% (↓ 9 à ↓ 51)

Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- réductase sous forme active :

ASC : ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41)

C_max : ↓ 20% (↓ 2 à ↓ 26)

Les taux de cholestérol devront

être surveillés régulièrement.

Un ajustement posologique de l'atorvastatine peut être

nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de

l'atorvastatine). Aucun

ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz.

Pravastatine/ Efavirenz

(40 mg une fois par jour/600 mg

une fois par jour)

Pravastatine :

ASC : ↓ 40% (↓ 26 à ↓ 57)

C_max : ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12)

Les taux de cholestérol devront

être surveillés régulièrement.

Un ajustement posologique de

la pravastatine peut être

nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de la

pravastatine). Aucun

ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz.

Simvastatine/ Efavirenz

(40 mg une fois par jour/600 mg

une fois par jour)

Simvastatine :

ASC : ↓ 69% (↓ 62 à ↓ 73)

C_max : ↓ 76% (↓ 63 à ↓ 79)

Simvastatine sous forme acide :

ASC : ↓ 58% (↓ 39 à ↓ 68)

C_max : ↓ 51% (↓ 32 à ↓ 58)

Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA- réductase sous forme active :

ASC : ↓ 60% (↓ 52 à ↓ 68)

C_max : ↓ 62% (↓ 55 à ↓ 78)

(induction du CYP3A4)

La co-administration de l'éfavirenz

avec l'atorvastatine, la pravastatine ou

la simvastatine n'a pas modifié l'ASC

ou la C_max de l'éfavirenz.

Les taux de cholestérol devront

être surveillés régulièrement

Un ajustement posologique de

la simvastatine peut être

nécessaire (voir le Résumé des Caractéristiques de la

simvastatine). Aucun

ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz.

Rosuvastatine/ Efavirenz

Interaction non étudiée. La

rosuvastatine est largement excrétée

par les féces; par conséquent, aucune interaction avec l'éfavirenz n'est

attendue.

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire pour ces médicaments.

CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Oral :

Ethinyloestradiol + Norgestimate/ Efavirenz

(0,035 mg + 0,25 mg une fois par jour/600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↓ 8% (↑ 14 to ↓ 25)

Norelgestromine (métabolite actif) :

ASC : ↓ 64% (↓ 62 to ↓ 67)

C_max : ↓ 46% (↓ 39 to ↓ 52)

C_min : ↓ 82% (↓ 79 to ↓ 85)

Lévonorgestrel (métabolite actif) :

ASC : ↓ 83% (↓ 79 to ↓ 87)

C_max : ↓ 80% (↓ 77 to ↓ 83)

C_min : ↓ 86% (↓ 80 to ↓ 90)

(induction du métabolisme)

Efavirenz : aucune interaction cliniquement significative.

La signification clinique de ces effets

n'est pas connue.

Une méthode de contraception mécanique fiable doit être

utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Injection : Acétate de médroxyprogestérone / Efavirenz (Dose unique de 150 mg d'ADMP

par voie IM)

Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse sur 3 mois, aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques de l'acétate de médroxyprogestérone n'a été observée entre les sujets recevant un traitement antirétroviral contenant de l'éfavirenz et

les sujets ne recevant pas de traitement antirétroviral. Des résultats

comparables ont été observés par

d'autres investigateurs, bien que les

taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone étaient plus variables dans la deuxième étude. Dans les deux études, les taux plasmatiques

de progestérone sont restés bas chez les sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate

de médroxyprogestérone ce qui est compatible avec la suppression de l'ovulation.

Etant donné que les données disponibles sont limitées, une méthode de contraception

mécanique fiable doit être

utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Implant : Etonogestrel/ Efavirenz

L'interaction n'a pas été étudiée. Une diminution de l'exposition à

l'étonogestrel est attendue (induction de CYP3A4). Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles d'échecs à la contraception chez les patientes traitées par l'etonogestrel et exposées à l'éfavirenz.

Une méthode de contraception mécanique fiable doit être

utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Grossesse et allaitement).

IMMUNOSUPPRESSEURS

Immunosuppresseurs métabolisés

par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine, tacrolimus,

sirolimus)/ Efavirenz

Interaction non étudiée. La diminution

de l'exposition à l'immunosuppresseur

est possible (induction du CYP34). On

ne s'attend pas à ce que les immunosuppresseurs aient un impact

sur l'exposition à l'éfavirenz.

Un ajustement posologique de l'immunosuppresseur peut être nécessaire. Il est recommandé

de surveiller étroitement les concentrations de l'immunosuppresseur pendant

au moins deux semaines,

(jusqu'à ce que des

concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration

ou de l'arrêt du traitement avec l'éfavirenz.

OPIACES

Méthadone/ Efavirenz

(Dose d'entretien, 35-100 mg une

fois par jour/600 mg une fois par

jour)

Méthadone :

ASC : ↓ 52% (↓ 33% à ↓ 66%)

C_max: ↓ 45% (↓ 25% à ↓ 59%)

(induction du CYP3A4)

Dans une étude chez des toxicomanes infectés par le VIH, la co-

administration d'éfavirenz et de méthadone a montré une diminution

des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de

sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22% en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage.

Les patients doivent être

surveillés pour l'apparition de symptômes de sevrage et leur

dose de méthadone doit être augmentée de façon adaptée

afin d'atténuer ces symptômes.

Buprénorphine/naloxone/

Efavirenz

Buprénorphine :

ASC : ↓ 50%

Norbuprénorphine :

ASC : ↓ 71%

Efavirenz :

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement siginificative

En dépit de la diminution des concentrations de

buprénorhpine, aucun patient

n'a présenté de syndrome de sevrage. Un ajustement

posologique de la

buprénorphine ou de l'éfavirenz

peut ne pas être nécessaire

quand ils sont co-administrés

^a Intervalles de confiance à 90% sauf indication contraire.

^b Intervalles de confiance à 95%.

Autres interactions : L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux- positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez les sujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

L'éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d'études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5% des patients : éruptions cutanées (11,6%), sensations vertigineuses (8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients traités par éfavirenz, L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des données portant sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n'a pas révélé de nouveaux problèmes de tolérance.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association antirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci- dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sont également listés en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent ( ≥ 1/10); fréquent ( ≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare ( ≥ 1/10 000 à < 1/1 000); ou très rare (< 1/10 000).

Affections du système immunitaire
peu fréquent	hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent	hypertriglyceridémie*
peu fréquent	hypercholesterolémie*
Affections psychiatriques
fréquent	rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie*
peu fréquent	labilité émotionnelle, comportement agressif, confusion, euphorie, hallucination, réactions maniaques, réactions paranoïdes, psychose^†, tentative de suicide, idée suicidaire*
rare	délire^‡, névrose^‡, suicide^‡,*
Affections du système nerveux
fréquent	troubles de la coordination et de l'équilibre d'origine cérébelleuse^†^, troubles de la concentration (3,6 %), sensation vertigineuse (8,5 %), céphalée (5,7 %), somnolence (2,0 %)*
peu fréquent	agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale, convulsions, troubles de la pensée, tremblement^†*
Affections oculaires
peu fréquent	vision floue
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent	acouphènes^†, vertige
Affections vasculaires
fréquent	bouffées congestives^†
Affections gastro-intestinales
fréquent	douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements
peu fréquent	pancréatite
Affections hépatobiliaires
fréquent	Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de l'alanine aminotransferase (ALAT), augmentation de la gamma- glutamyltransférase (GGT)*
peu fréquent	hépatite aiguë
rare	insuffisance hépatique^†,*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
très fréquent	éruptions cutanées (11,6 %)*
fréquent	prurit
peu fréquent	érythème multiforme, syndrome de Stevens- Johnson*
rare	dermatites photo allergiques^†
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent	gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent	fatigue

*, ^†, ^‡ voir rubrique Description de certains effets indésirables pour plus de détails.

Description de certains effets indésirables

Informations relatives à la surveillance après commercialisation

^† Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament ; toutefois, les fréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées à partir des données de 16 essais cliniques (n=3 969).

^‡ Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du médicament mais ils n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités par éfavirenz et inclus dans l'un des 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence "rare" a été définie selon les recommandations européennes sur le Résumé des Caracteristiques du Produit “Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) " sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969).

Eruptions cutanées

Au cours des études cliniques, 26% des patients traités par 600 mg d'éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées contre 17% des patients des groupes témoins. Chez 18% des patients traités par éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1% des patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7% des patients ont interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ.

Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au bout d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d'éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.

Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un changement de traitement de la nevirapine par l'éfavirenz variaient de 13% à 18%, et sont comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Troubles psychiatriques

Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont détaillés ci-après :

Traitement par éfavirenz Traitement contrôle

(n=1 008) (n=635)

- dépression sévère 1,6% 0,6%

- idée suicidaire 0,6% 0,3%

- tentative de suicide non fatale 0,4% 0%

- comportement agressif 0,4% 0,3%

- réactions paranoïdes 0,4% 0,3%

- réactions maniaques 0,1% 0%

Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3% pour les réactions maniaques à 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès par suicides, de délires et de comportements de type psychotique.

Symptômes affectant le système nerveux

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (dont 2% sévères) des patients recevant de l'efavirenz contre 9% (dont 1% sévère) des patients recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.

Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenue d'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il n'a pas été démontré que la réduction ou le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.

L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.

Insuffisance hépatique

Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers une greffe ou un décès.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lipodystrophie et anomalies métaboliques

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Anomalies dans les tests biologiques

Enzymes hépatiques : des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3% des 1 008 patients traités par 600 mg d'éfavirenz (5 à 8% après traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont été observées chez les patients dans le bras contrôle (5% après traitement à long terme). Des augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 4% de l'ensemble des patients traités par 600 mg d'éfavirenz et chez 1,5 à 2% des patients dans le bras contrôle (7% des patients traités par éfavirenz et 3% des patients traités dans le bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction enzymatique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1% des patients dans chaque bras de l'étude ont interrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.

Amylase : lors d'études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations asymptomatiques des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux d'amylase sérique est inconnue.

Lipides : Des augmentations du cholestérol total de 10 - 20% ont été observées chez certains volontaires non infectés recevant de l'éfavirenz. Au cours des études cliniques chez des patients naïfs utilisant des traitements antirétroviraux comprenant de l'éfavirenz, le cholestérol total, le HDL- cholestérol et les triglycérides ont augmenté après 48 semaines de traitement (respectivement de 21- 31%, 23-34% et 23-49%). La proportion de patients ayant un rapport cholestérol total / HDL- cholestérol supérieur à 5 était inchangée. L'amplitude des changements des valeurs lipidiques peut être influencée par des facteurs tels que la durée de traitement et d'autres composants du traitement antirétroviral.

Population pédiatrique

Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des patients adultes. Des éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (59 % des 182 (32 %) traités par l'éfavirenz) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3 %) des enfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par l'éfavirenz.

Autres populations particulières

Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C : d'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif) et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 13% des patients traités par éfavirenz et chez 7% des patients dans le bras contrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 20% et 7% des patients. Parmi les patients co-infectés, 3% de ceux traités par éfavirenz et 2% de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies hépatiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Surdosage

Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg de SUSTIVA, deux fois par jour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

Le traitement d'un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d'assistance générale avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d'éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n'a pas d'antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Il est conseillé aux patients d'éviter d'entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent ces symptômes.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse. Code ATC : J05AG03

Mécanisme d'action

L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases (α, β, γ ou δ).

Activité antivirale

La concentration d'éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée macrophages/monocytes.

Résistance

Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d'acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d'autres substitutions d'acides aminées dans la transcriptase inverse.

Au cours d'essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90% des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu'en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions d'acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.

Résistance croisée

Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n'a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.

Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d'échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s'étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.

La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d'action.

Efficacité clinique

L'éfavirenz n'a pas été étudié dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm³, ni chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d'essais contrôlés.

Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d'un an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d'indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d'un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.

L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm³ et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60 250 copies/ml. Les résultats d'efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 3. Dans l'analyse des taux de réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou suivie d'une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d'ARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.

Tableau 3 : Résultats d'efficacité de l'étude 006

Taux de réponse (NC = F^a)

ARN-VIH plasmatique

Médiane des variations

par rapport à la valeur

de base des CD4

cellules/mm³

(E.S.M.^c)

< 400 copies/ml

(95% I.C.^b)

< 50 copies/ml

(95% I.C.^b)

Traitements^d

48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

202

67%

(60%, 73%)

62%

(55%, 69%)

187

(11,8)

EFV + IDV

206

54%

(47%, 61%)

48%

(41%, 55%)

177

(11,3)

IDV + ZDV + 3TC

206

45%

(38%, 52%)

40%

(34%, 47%)

153

(12,3)

^a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.

^b I.C., intervalle de confiance

^c E.S.M., erreur standard de la médiane.

^d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir

Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.

Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le Tableau 4. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été modifiés.

Tableau 4 : Résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020

		Taux de réponse (NC = F^a) ARN-VIH plasmatique				Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4
Numéro de l'étude/ Traitements^b	n	%	(95% I.C.^c)	%	(95% I.C.^c)	cellules/ mm³	(E.S.M.^d)
Etude ACTG 364		< 500 copies/ml		< 50 copies/ml
48 semaines
EFV + NFV + INTIs	65	70	(59, 82)	---	---	107	(17,9)
EFV + INTIs	65	58	(46, 70)	---	---	114	(21,0)
NFV + INTIs	66	30	(19, 42)	---	---	94	(13,6)
Etude 020		< 400 copies/ml		< 50 copies/ml
24 semaines
EFV + IDV + INTIs	157	60	(52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + INTIs	170	51	(43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

^a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.

^b EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; NFV, nelfinavir.

^c I.C., Intervalle de Confiance.

^d E.S.M., Erreur standard de la médiane.

---, non effectué

Population pédiatrique

L'étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l'emtricitabine chez des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec SUSTIVA. A l'initiation du traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log₁₀ copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm³ et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée médiane de traitement de l'étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 % (17/37). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 215 cellules/mm³ et l'augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4 a été de 6 %.

L'étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l'emtricitabine chez des patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans) étaient traités avec SUSTIVA. A l'initiation du traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log₁₀ copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm³ et le pourcentage médian de CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement de l'étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 238 cellules/mm³ et l'augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %.

L'étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par un INTI. Cent-deux patients pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) on été traités avec SUSTIVA. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral antérieur. A l'initiation du traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log₁₀ copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm³ et le pourcentage médian de CD4 était de 30%. La durée médiane de traitement de l'étude était de 118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57% (58/102) et de 43% (44/102). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm³ et l'augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 5%.

Absorption

Cinq heures après l'ingestion d'une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d'éfavirenz, les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la C_max et de l'aire sous la courbe pour les doses allant jusqu'à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n'est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d'équilibre au bout de 6 à 7 jours.

Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de la C_max, de la C_min et de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg d'éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la C_max à l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la C_min à l'état d'équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57%). Quant à l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73 µM.h (40%).

Effet de la nourriture

La biodisponibilité d'une dose unique de 600 mg d'éfavirenz en gélules chez les volontaires non infectés a augmenté de 22% et 17%, respectivement, après un repas riche en graisses ou un repas normal, par rapport à la biodisponibilité d'une dose de 600 mg administrée à jeun (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Biodisponibilité du contenu des gélules mélangé aux aliments

Chez l'adulte sain, l'ASC de l'éfavirenz lorsqu'il est administré sous la forme du contenu de 3 gélules dosées à 200 mg mélangé avec 2 cuillères à café de certains aliments (compote de pomme, gelée de raisin, yaourt ou lait maternisé) a rempli le critère de bioéquivalence pour l'ASC de la forme gélule intacte administrée à jeun.

Distribution

L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d'éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.

Biotransformation

Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH- 1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.

La concentration plasmatique d'éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d'une telle association ne sont pas connues ; cependant, la probabilité d'une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.

Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu'il induit son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42% inférieure) et des demi-vies d'élimination plus courtes comparées à l'administration d'une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltegravir (un substrat de l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, table 2). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coadministration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de la co-administration n'est pas clair.

Elimination

Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination relativement longue, d'au moins 52 heures, tandis que la demi-vie d'élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34% d'une dose d'éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Insuffisance hépatique

Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d'une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.

Sexe, population et âge

Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d'origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d'avoir des taux d'éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n'ont pas fait l'objet d'études pharmacocinétiques.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques ont été estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandées.

Tableau 5 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d'éfavirenz à l'état d'équilibre

(gélule entière ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH

Poids corporel	Dose	ASC_(0-24) µM.h moyenne	C_max µg/mL moyenne	C_min µg/mL moyenne
3,5-5 kg	100 mg	220,52	5,81	2,43
5-7,5 kg	150 mg	262,62	7,07	2,71
7,5-10 kg	200 mg	284,28	7,75	2,87
10-15 kg	200 mg	238,14	6,54	2,32
15-20 kg	250 mg	233,98	6,47	2,3
20-25 kg	300 mg	257,56	7,04	2,55
25-32,5 kg	350 mg	262,37	7,12	2,68
32,5-40 kg	400 mg	259,79	6,96	2,69
>40 kg	600 mg	254,78	6,57	2,82

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Utilisation dans la population pédiatrique

Chez les patients âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 3,5 kg qui ne peuvent pas avaler les gélules, le contenu de la gélule peut être administré avec une faible quantité de nourriture (1-2 cuillères à café) en utilisant la méthode de mélange du contenu de la gélule. Les patients et les personnes administrant le médicament doivent ouvrir soigneusement les gélules afin d'éviter que le contenu de la gélule ne se renverse ou ne se disperse dans l'air. Il est recommandé de tenir la gélule avec la coiffe vers le haut, d'enlever la coiffe du corps de la gélule et de mélanger le contenu de la gélule avec de la nourriture dans un petit récipient. Le mélange doit être administré dès que possible, mais pas plus de 30 minutes après avoir effectué le mélange. Après administration du mélange éfavirenz-nourriture, une petite quantité supplémentaire de nourriture (environ 2 cuillères à café) doit être ajoutée dans le récipient vide utilisé pour le mélange, et mélangée afin de récupérer tout résidu de médicament, puis administrée au patient. Aucune nourriture supplémentaire ne doit être consommée pendant au moins 2 heures après l'administration de l'éfavirenz.

Flacon en polyéthylène haute densité muni de bouchon en plastique avec fermeture de sécurité enfant. Chaque emballage contient 1 flacon de 30 gélules.

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